Способ получения амидов -кето-карбоновых кислот

Способ получения амидов -кето-карбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

О П И С А Н И Е 799651

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 02.06.77(23) 2489902/23-04

{23) Приоритет — (32) 25.02.77 (3)) Р 27 08184.1 (33) ФРГ

Опубликовано 2301.81.Бюллетень N9 3

Дата опубликования описания (51)М. Кл.

С 07 С 103/127

С 07 С 102/08

Государствеикый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 542.951. .1.07 (088.8) Иностранцы

Аксель Клееманн, Херберт Кленк и Вернер Шварце (ФРГ)

9; (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 0(.-КЕТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения алифатических и циклоалифатический амидов сс -кетокарбоновых кислот общей формулы Т

5 1-(н -С вЂ” С â€” NH

К О где R R являются одинаковыми или различными и означают алкильный остаток C — С, который может быть замещен алкйльной группой C — С или атомом галогена, и, кроме того, R u R могут быть связаны в 3-6-член2 ное кольцо, которое может быть замещено атомами галогенов или алкильными группами С1- С> или R> означает атом водорода; которые могут быть. использованы в качестве промежуточ- . ных продуктов для синтеза фармакологически важных оксихиноксалинов.

Известен способ получения амидов (X -кетокарбоновых кислот путем кислотного гидролиза нитрилов соответствующих ос -кетокарбоновых кислот, 25 т.е. нитрнлы осторожно обрабатывают дымящей соляной кислотой (1J

Недостаток этого способа — очень незначительные выходы целевых продуктов. Так, при оживлении бутирил-, 30 цианида выход 12, а при омалении изобутирилцианида, около 3%.

Цель изобретения — повьяаение выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения амидов оС-кетокарбоновых кислот общей формулы Т кислотный гидролиэ нитрилов соответствующих ос -кетокарбоновых кислот осуществляют в инертном органическом растворителе при (-)70 — (+)70 С, причем реакционную смесь сначала обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем водой, и на моль нитрила кетокислоты используют 1),610,0 молей газообразного хлористого водорода и 1,05-6,0 молей воды.

Предпочтительно обработку водой проводят при (-)40 †(+)20 С и на моль нитрила кетокислоты используют 26 молей газообразного хлористого водорода и 1,05-2,0 моля воды.

Предпочтительно получают такие соединения, в которых R< и R связаны между собой в циклопропильный остаток.

Особенно предпочтительны в этой группе такие соединения, циклопропильный остаток которых со своей стороны эамещен одним или, в особенности двумя

3 799651 4 атомами галогенов, в особенности атомами хлора.

Используемые s качестве исходных веществ нитрилы кетокислот получают путем взаимодействия соответствующих галоидангидридов карбоновых кислот с CuCN, в смеси из 1-10 вес.ч. инертного нитрила карбоновой кислоты и

0,5-20,0 вес.ч. инертного органического растворителя при 50-180 С. Это ф взаимодействие также возможно в присутствии смеси из 0,1-5,0 вес.ч. циа- © нида щелочного металла и 0,05-2,Овес.ч соли меди (1) вместо СvСИ.

В качестве инертных органических растворителей могут применяться углеводороды (толуол ), хлорированные угле- 15 водороды (дихлорметан) и кетоны (ацетон). Особенно пригодны простые эфиры (диэтиловый и диизопропиловый эфиры, этиленгликольдиэфир) и циклические простые эфиры(диоксан). Также прини- щ мают во внимание смеси этих растворителей.

Хотя для превращения могут применяться большие количества избыточного газообразного хлористого водорода, целесообразно использовать не более, чем 10 молей хлористого водорода на моль нитрила кетокислоты, например можно использовать 1 моль или меньше. Существенно только то, что хлористый водород присутствует. ЗО

Благоприятные. результаты получают при использовании примерно 2-6 молей хлористого водорода. ,Пля полного превращения 1 моля нитрила кетокислоты в амид о(-кетокарбоновой кислоты необходим, по меньшей мере, 1 моль воды. При соответствующем проведении реакции может присутствовать также большее, избыточное количество воды. Однако целесообразно использовать только незначительный избыток по отношению к стехиометрическим количествам воды.

Например, можно соблюдать избыток

0,05-5,0 молей, в особенности 0,05- 45

1,0 моль воды на моль нитрила кетокислоты.

Амиды 0С -кетокарбоновых кислот можно получать концентрированием растворителя и выкристаллизовыванием или 5О нейтрализацией избыточного количества соляной кислоты и экстракцией растворителем. Их можно очищать перегонкой или предпочтительно, перекристаллизацией.

Пример 1. В защищенный от влаги и снабженный трубкой для ввода газа аппарат с перемешиванием помещают 97,1 г(1,0 моль)изопропилглиоксилонитрила(нитрила оС -оксоизовалериановой кислоты) и 250 мл этиленгли — бО кольдиметилового эфира и охлаждают о до — 30 С Затем пропускают сильный ток газообразной НС E(146 г, 4,0 моль)

Затем в течение 10 мин прикапывают

21 6 r(1,2 моль воды при — 30 С, и 65 температура при перемешивании в течение 2 ч повышается.до 0 С. Потом о пропускают сильный ток азота и удаляют избыточный хлористый водород. о

Раствор выпаривают при 40 С в вакууме водоструйного насоса, причем остается желтоватая совокупность кристаллов и маточного раствора. Ее нерекристаллизуют из смеси лигроина с бензолом, и полученные кристаллы высушивают при 40 С в вакууме. Получают 92,5 г амида a(-оксоизовалериановой кислоты, что соответствует выходу 80% по отношению к использованному нитрилу кетокислоты. Амид имеет т.пл. 107-108 С.

Пример 2. Следуют методике примера 1, однако в качестве растворителя используют 300 мл ацетона и. прикапывают только 19,6 r(1,1 моль) воды. Выделяют 86,5 г амида о(-оксоизовалериановой кислоты, что соответствует выходу 75% по отношению к использованному нитрилу кетокислоты. Амид имеет T. „„ 106,5-107,5 С.

Пример 3. Следуют методике примера 1, однако вместо изопропилглиоксилонитрила используют 111,1 r (1,0 моль) изобутилглиоксилонитрила (нитрила о(. -оксоизокапроновой кислоты) и вместо этиленгликольдиметило аого эфира применяют диэтиловый эфир в качестве растворителя. После пере". кристаллизации из воды выделяют

117,5 r амида оС -оксоизокапроновой кислоты, что соответствует выходу 91оо по отношению к использованному нитрилу кетоксилоты. Амид имеет Т.ПЛ.7979,5 С.

Пример 4. Следуют методике примера 1,однако вместо изопропилглиоксилонитрила используют 111,1 r (1,0 моль) нитрила D,L-1-оксо-2-метилвалериановой кислоты и вместо зтиленгликольдиметилового эфира используют смесь 100 мл толуола с

200 мл диизопропилового эфира. После перекристаллизации из воды получают 110 г амида D,L-З-метил-2-оксовалериановой кислоты, что соответствует выходу 85,5% по отношению к использованному нитрилу кетокислоты.

Амид имеет Т.аа 67 69 С.

Пример 5. Следуют методике примера 1, однако вместо изопропилглиоксилонитрила используют 131,5 r (1,0 моль) нитрила 1-оксо-4-хлорвалериановой кислоты. После перекристаллизации из воды получают 130 r (87% от теории) амида 5-хлор-2-оксоо валериановой кис "=ы с T.ïë87 С.

Элементный анализ C51) C1 N 0> 1моле— .".р 11 кулярный.вес 149,5):

Вычислено,Ъ: С 40,1; Н 5,4;

N 9,4 С1 23,7

Найдено,Ъ: C 40,01, H 5,49; и 9 22 C1 23,74

Пример 6. Следуют методике примера 1, однако вместо изопропил799651

Вычислено,%: С 36,72; Н 3,6:

N 7,15,С1 36,2

Найдено,%: С 36,92, Н 3,7, N 7,2, С1 35,9.

Пример 8. Следуют методике примера б, однако вместо циклопропилглиоксилонитрила используют 192 г (1,0 моль) нитрила 2,2-дихлор-1,3-ди— метилциклопропил-глиоксиловой кислоты, что соответствует выходу 94,8% по отнои:ению к использованному нитрилу кетокислоты. Алкд имеет T.ал. 8789 С.

Пример 9. Действуют как в примере б, однако вместо циклопропанового карбонокислотного цианида ис—

35 пользуют 137 г(1,0 моль) циклогексанового карбонокислотного цианида. Отделяют 138 r белых кристаллов с

Т.ПЛ116 С. Выход 89%(s расчете на кисо .лотный цианид ).

2О

Элементный анализ С Н М02(молекулярный вес 155).

Вычислено,%: С 61,93 H 8,38;

Н 9,03

Найдено,%: С 61,65; H 8,07; и 9,13

Пример 10. Согласно примеру

9 получены также амиды кетокислоты

R-C0-CONH2 значения радикалов в которых выход точки плавления или кит 1

ЗО пения указаны в таблице.

3 Р )1(135-139

5 7

3 2 3

СЮ-СН

2 2 2 2

116-118

75

CH

CH

104-106

Пример 11. В выдерживаемую при перемешивании при 30-35 С смесь о

89 г (О, 5 моль ) 2, 2-дихлор -1-метил-циклопропил) -глиоксилоиитрила и 300 мл диизопропилэфира направляют сильный поток газообразной НСЮ. После того как раствор насыщен HC К,при той же температуре при легкой йодаче HC 8 по бО каплям добавляют 20 мп воды и затем в течение 2 ч перемешивают. Затем раствор выпаривают досуха в вакууме в ротационном выпарном аппарате и перекристаллизовывают твердый остаток 3 б5 глиоксилонитрила используют 95 г (1,0 моль) циклопропилглиоксилонитрила. После того, как температура . цри подогревании достигает О С, к раствору при 0-10 С прикапывают разо бавленный раствор NaOH до тех пор, пока рН водной фазы не достигает 8.

Затем органическую фазу отделяют и выпаривают в вакууме. Остаток белого цнета перекристаллизуют из воды и высушивают при 40 С в вакууме. Вы.о деляют 97,5 г амида циклопропилглиоксиловой кислоты в виде кристаллов белого цвета, с Т

Вычислено,%: С 53,1, Н 6,24, N 12,39

Найдено,%: С 52,7; Н 6,4 N 12,25.

Пример 7. Следуют методике примера 6, однако вместо циклопропилглиоксилонитрила используют 178 г (1, 0 моль) нитрила 2, 2-дихлор -1-метилциклопропил-глиоксиловой кислоты.

После перекристаллизации иэ уксусного эфира получают 168 г(85,7% от теории}амида 2,2-дихлор-1-метилциклопропил-глиоксиловой кислоты с Т Лд9293 С.

Элементный анализ С Н C12 Н02 (молекулярный вес 196): чка плав- Точка кипения, ния, С С из уксусного эфира. Получают 66 r (67% теоретической величины) амида (2, 2-дихлор-1-метилци кло пропил )-гли— оксиловой кислоты с Т пи 9 2 — 9 3 С.

Пример 12. До — 20 С охлаждао ют раствор 111, 1 г (1, О моль) цианида иэовалерьяновой кислоты в 350 мп метиленхлорида и затем при этой температуре в раствор вводят 22 r(0,6 моль) газообразного хлористого водорода.

После окончания введения при осторожном перемешивании каплями добавляют

799651

Формула изобретения

R„-сН-С-С- ИН

k,oo

Составитель В. Жидкова

Редактор Г. Кацалап Техре М.Голинка Ко ектор Н.Швыдкая

Заказ 10106 87 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб.

4 5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

20 мп (1,1 моль) воды. Вода при этом отделяется в виде льда на органической фазе. Затем при перемешивании производят нагрев до -5 С, причем начинается спонтанная реакция и лед исчезает. Затем раствор выпаривают.

Остается 121 r сырого о -оксоизокапронокислотного амида, что соответствует выходу 94% от теории. Температуgapa плавления амида 76-78 С.

Пример 13. Действуют как в примере 10, однако вместо 20 мл воды используют лишь 10 мл воды(0,55 моль}, После выпаривания остается 67,1 r кислотного амида, что соответствует выходу 52В в расчете на кислотный циаНИД . 15

П р и м е g 14. При перемешивании от -15 до -20 С в 11,1 г(0,1 моль) цианида изовалерьяновой кислоты в 25 мл этиленгликольдиметилэфира вводят

10,5 r газообразного хлористого во- щ дорода. После окончания введения при этой температуре по каплям добавляют

20 мл(1,1 моль)воды, причем имеет место частичная кристаллизация. Затем смесь Выливают на 100 г иэмель— ченного льда, и после короткой выдержки отсасывают образовавшиеся кристаллы. Кристаллы просушиваются.

Остается 10,3 r g -оксоизокапронокислотного амида, что соответствует выходу 80 5 в расчете на кислотный цианид.

Пример 15. Поступают так же как описано в примере 11, однако поддерживают 70 С. Получают о(-кетоамид с выходом 32% от теоретического. 35

П р и М е р 16. Поступают так же, как описано в примере 2 с тем отличием, что поддерживают температуру

-70оС. Выделяют о -кетоамид с выходом

75% от теоретического. 40

1. Способ получения амидов 0 -кетокарбоновых кислот формулы «! где К и ВР яВляются одинакоВыми или различными и означают алкильный остаток С вЂ” С, который может быть замешен алкильной грУппой С вЂ” С4 или атомом галогена, и, кроме того, R u R могут быть связаны в 3-6-член2 ное кольцо, которое, может быть замещено атомами галогена или алкильными группами С вЂ” С3, или В2 означает атом водорода, кислотным гидролиэом нитрилов соответствующих о -кетокарбоновых кислот, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, гидролиз ведут в инертном органическом растворителе при температуре от

-70 до + 70 С, причем реакционную смесь сначала обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем водой, и на моль нитрила кетокислоты используют 0,6 -10,0 молей газообразного хлористого водорода и 1,05

6,0 молей воды.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что обработку водой провздят при температуре от -40 до

+ 20 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что на моль нитрила кетокислоты используют 2-6 молей газообразного хлористого водорода и 1,05-2 моля воды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ciàisen L Moritz Е., Bet dtsch

Chem. Ges, 13,2121/1880 (прототип).