Способ получения солей пири-диниламиноалкиловых эфиров

Способ получения солей пири-диниламиноалкиловых эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалист ическив республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ р1>799658 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15. 03 78 (21) 2589450/23-04 (23) Приоритет — (32) 17.03 77 (31) Р 2711655. 8 (33) ФРГ

Опубликовано 23Я1ф1.Бюллетень М 3

Дата опубликования описания 2 0181 (53)М. Кл.

С 07 D 213/65

С 07 3 401/12

С 07 2 213/127

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 82. 07 (088. 8) Иностранцы

Герда фон Филипсборн, Вальтер Боэлль и Дитер Ленке (ФРГ) .:1

1ж . р,рет,Е (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"БАСФ Ar (ФРГ 2 (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ IIHPHgytHHJIAMHH0AJIKHJIOBuX

ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых солей пиридиниламнноалкиловых эфиров, которые могут использоваться в качестве физиологичес- ки активных соединений в фармакологии.

Известен способ получения осноВных эфиров фенолов алкилированием последних в присутствии основного агента в среде инертного органического растворителя. Процесс ведут как при комнатной температуре, так и при нагр вании до 200с С(1) .

Цель изобретения - расширение ассортимента солей пнридиниламиноалкиловых эфиров, проявляющих фармакологическую активность.

Поставленная цель достигается способом получения солей пиридиниламиноалкиловых эфиров общей Формз лы Х

"J Ru

R " О-,4Е е

R5

é где R — водород, алкил С вЂ” C5, феналкил с 7 атомами углерода, К и Rg одинаковые или различные и представляют водород алкил С вЂ” C>, замещенный окси-, алкокси-, алкиламико-, диалкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода в алкильной группе, алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атомами углерода в алкиле, R и R> вместе с СН -В"СН- представляют 5-6-члено ное кольцо со связывающими их атомами углерода, причем В-алкилен с 13 атомами С, атом кислорода илн алкнлдиокси О-Г-О в или т

Я1 Я8 иминогруппа — Иl

R где R u R д — водород, алкил С вЂ” Ск, и — водород, феналкил с 7 атомами углерода или фенилрадикал, причем фенильные кольца могут быть замещены однократно метил- или галоидгруппой, и — насыщенная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, R5 и R — алкил С вЂ” Сб, вместе с атомом азота означают 5-6-членное кольцо

) содержащее атом азота или кислорода, 799658 в котором пиридинол общей формулы и где Я,,В, R и R4 имеют приведенные значения, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с соединением форму-, Jlbl Й R

X— - А — <

Re где Х вЂ” галоген, А, R5H Re имеют указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства, с последующей обработкой реакционной смеси неорганической галоидводородной или низшей алифатической дикарбоновой кислотой.

Процесс получения солей формулы T ведут при 0-150 С. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран диоксан,диметилформамид, диметилсульфоксид и низшие спирты.

Для получения предлагаемых солей используют известную обработку оснований неорганической или алифатичес- 30 кой дикарбоновой кислотой. Исходные соединения формулы L можно получить из оксазола формулы и 87 вч где R H R4 имеют укаэанные значения, R — водород, алкокси — с 1 -5 атомами С или циангруппу, который подвергают взаимодействию с олефином формулы v б 2

R-Сн = С..

3 Ra где R R3 имеют указанные значения, Й8 вОдОрод алкилсульфонил

1-5 атомами С или фенилсуль- go фОНИЛ, при 20 -2000С с тем условием, что один из остатков й7 и й8 означает водород. Если Оба остатка В и Вв означают водород, реакцию проводят в присутствии дегидрирующего средства, и в этом случае полученное соединение обычным образом переводят в кислотноаддитивную соль.

Примеры получения исходных соединений формулы 9 46

Пример 1. 4-Бензил-6-метил-1, 3-дигидро-фуро (3, 4-c) пиридин-7-ол.

Смесь, состоящую из 296 r (2 моль)

З-метилсульфонил-2, 5-дигидрофурана и

692 r (4 моль) 2-бензил-4-метилоксазола 65 нагревают в течение 20 ч до 150 С.

После охлаждения реакционную смесь суспендируют в 1 л метиленхлорида и удаляют непрореагировавший оксазол.

Нерастворимую часть — смесь из 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(4,3-c)пиридин-7-ола и 3,4-диметилсульфонил-тетрагидрофурана — разделяют путем экстракции 1,35 л нитрометана. B остатке получают 186 г 4 -бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола с T., 212-214ОС после перек ПА .

l ристаллизации из метанола — 215ОС.

Элементный анализ С Н ИО (моле15 1з кулярный вес 241) .

Найдено,%: С 74,7, Н 6,2 N 5,8

Вычислено,Ъ: С 74,4, Н 6,2,N 6,2

Гидрохлорид перекристаллизованный из воды, плавится при 251 С .

В качестве одного из исходных можно использовать 3-этилсульфонил-2,5-дигидрофуран или 3-фенилсульфонил-2,5-дигидрофуран.

Пример 2. 4-Бензил-б-этил-1,3-дигидро-фуро(3,4 -с)пиридин-7-ол

2-Бензил-4-этилоксазол. 128 r (0,5 моль) гидрохлорида фенилацетимидоциклогексилового эфира вносят в смесь из 23 г(0,25 моль) 2-кетобутанола и 100 г N,й-диметиламина. Нагревают в течение 2,5 ч до 100 С, после охлаждения добавляют 250 мл

10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют мвтиленхлоридом. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной перегонке. Получают

9,5 г 2-бензил-4-этилоксазола с

Т. 74-76ОС/0,2 мм рт.ст.

9, 4 r (50 ммоль) 2-бензил-4-этил— оксазола и 29,6 г (200 моль) 3-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана нагревают 15 ч до 150 С. Непрореагировавший сульфон отгоняют в высоком вакууме. Остаток извлекают в метиленхлориде, отсасывают нерастворенную часть и экстрагируют фильтрат 150 мп

10%-ного раствора едкого натра. Щелочной раствор нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. При концентрировании метиленхлоридного раствора получают 6,2 г 4-бензил-6 -этил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола с Т.„ после перекристаллизации из нитрометана 148 С.

Элементный анализ С 6Н,7НО (молекулярный вес 255).

Найдено,Ъ: С 75,3, Н 6,7 И 5,5

Вычислено,Ъ: С 72,5, Н 6,7 N 5,6

Пример 3. 4,6-Дибензил-1,3-дигидро-фуро (3, 4 --) пиридин-7-ол.

44 г (150 ммоль) 2,4-дибензил-5—

-этоксиоксазола и 210 r(3 моль) 2,5-дигидрофурана нагревают в течение 8 ч до 1800С. Избыточный 2,5-дигидрофуран отгоняют и остаток извлекают эфиром. Нерастворившуюся часть перекристаллизовывают из зтанола. Получают 17,6 r 4,6-дибензил-1,3-дигид799658

3 2

R» О-сн,сн - »/ гкЯ

СИ

Ю вЂ” С.Н, 55

Пример 4. 12,1 г (50 моль)

4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро» 60 (3,4-с) пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а и подвергают взаимодействию с 10Ä2 r (75 .моль) P -диэтиламиноэтилхлорида, Аналогично работая, получают 12,6 г 65 ро-Фуро (3, 4-с ) пириди н-7-ола с Т А 20 4205ОС.

Элементный анализ („Н МО (молекулярный вес 317) .

Найдено,%: С 79,5, Н 6,0 и 4,4.

Вычислено,Ъ: С 79,4, Н 6,2 И 4,5

Примеры получейие соединения фориулы Т;

Пример 1 ° а) 12,1г (50 моль)

4-бензил-б-метил-1, 3-дигидро-фуро(3,4-с) пиридин-7-ола суспендируют в

40 мп сухого диметилсульфоксида, ко- 10 торые путем добавления 1,75 г(60 .,моль) гидрида натрия (85%-ного в масле)перевсдят в натриевую соль при 20 С.

После прекращения выделения водорода прибавляют по каплям 8,1 г(75 моль) 15 свежеперегнанного ф-диметиламино этилхлорида и выдерживают в течение

15 ч при 10» С. Диметилсульфоксид отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют |в метиленхлориде, соли, () и непрореагировавший пиридинол промывают разбавленным раствором едкого натра, гослу чего сушат и концентрируют в вакууме. Остаток переводят разбавленной соляной кислотой в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанол-уксусный эфир . Получают

10,0 г бис-гидрохлорида(4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3;4-с) пиридин-7-ил)- -диметиламиноэтилового эФира с Т.п 213-214 С. 30 б)12,1 r (50 моль) 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ола растворяют в 25 мп 2 н водного раствора едкого натра, После выпаривания воды под конец при понижен- 35 ном давлении при 1000С остаток суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, к которому добавляют 5 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем прибавляют по каплям 8,1 r(75 .мол ) 40 свежеперегнанного -диметиламиноэтилхлорида и нагревают в течение

10 ч до кипения. После отгонки тетрагидрофурана работают так, как описано в а).Получают 9,3 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-Фуро(3,4-с)-пиридин-7-ил — p -диметиламиноэтилового эфира с Т. 213214 С.

Пример ы 2 и 3. Аналогично примеру 1 а) получают соединения, представленные в табл. 1 и имеющие общую формулу: бис-гидрохлорида (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро-(3,4 -с)пиридин-7-ил) $ --диэтиламиноэтилового эфира который перекристаллиз=вывают нз ацетонИтрила. Т.„„. 1880C

Пример ы 5-8.Аналогично примеру 4 получают соединения общей формулы, 0 в оси, сн-м, c HCE

Я сн

В табл. 4 представлены соединения общей формулы о(сн,), а, " гис/ в

2 полученные предлагаемым способом. представленные в табл. 2

Пример 9. 12,1 r (50 .моль)

4-бе н вил-6 -метил —.1, 3-ди гидро -фуро(3, 4-с)пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, подвергают взаимодействию с 9,2 г (75,моль)

N-(2-хлорпропил)-й,N-диметиламина.

Аналогично работая, получают смесь изомерных простых эфиров, которые разделяют путем хроматографии на силикагеле(уксусный эфир-метанол): бис-гидрохлорид (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ил)

-1-диэтиламино-2-пропилового эфира, T. 136-138ОС (из этанола-уксусного эфйра ), Элементный анализ:

Найдено,Ъ: N 6,7

Вычислено,Ъ: и 7,0. бис-гидрохлорид (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ил)-2-диэтиламино-1-пропилового эфира, Т.„„ 2200С(из этанола-уксуСного эфира).

Элементный анализ:

Найдено,В: и 6,8.

Вычислено,%:й 7,0.

Пример 10. 12,1 r (50 моль)

4-бензил-6 †мет-1,3-дигидро-фуровЂ(3,4-с)пириднн-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, а затем подвергают.взаимодей -.твию с 92 г (75 лоль) й-(3-хлорпропил) -й,N -диметиламина. Работая аналогично, получают 16,0 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3, 4-с)пиридил-7-ил)-3-диметиламинопропилового эфира, который перекристаллизовывают из изопропанола-этанола, с Т пп 202 204ОС.

Пример ы 11-32. Аналогично примеру 10 получают соединения общей формулы R 3

Сйз Q-(Cl- ) -и .2 С

Н й» вЂ” (« »3 которые представлены в табл. 3.

799658

Т7пл C

Примеры

7,З

7,3 с н5сн

СНЗ

7,3

СЬН8 сн

7,5

6,9

198

7,3

С6Н6СН

Таблица 2, н (С н5) 188

N (СН (СН ) ) 168-170

Ь Я.й

6,8

6,8

6,3

6,3

215

6,8

6,9

225-227 6,6

6,6

l \

228-230

6,6

6,7 сн осн-„ сн Осн сн сн сн

213-214

161-163

Таблица 1

Вычис- Найделено,% но,Ъ

799658 ч о «» 1 ь с с с. с с

r ЧЭ .О Г- I

О\ ««Э с с

ЧР . ««Э

РЭ «»4 с »

О1 «» сч ю <ч с » с г. чэ ю н с с

\«Э Ul

«:Э с

«О

Ch О1 с с

«47 Ю

Ю LO с с

Ю «О н «у с

1» «р с Э СО с3 с с с и> in о «» ю с » с

t 10 0 i Г

° Ф Ф <" с с с

О\ 1»» Ю м о о с с с

Щ «» «

Ch «ll с ° а ЧЭ о с о m

«и о 0

«-« g

«П ЧЭ Ф Ф

«о î su и z

«Ч с )

«Л CO

1-1 е«

I 1 о а

Л 01 ÑO ч-«%-« с« Ш «А Г»

C) c«l «ч «Ч

СЧ ° 1 % Ч «4

1 1 I I

«1 а î e n «O о е о а cu

«Ч rt «Ч гЧ ч-1 ъ-1

«А Ю Ch РЪ

CO «О 1» Ф

««ю «%4 Ф1

1 I 1 Ф Ф1 CO «Ч

«0 ««Э 1 » «Э

CO Ф «О

ОЪ т« г4 т« г4 4 к х z

o o

««Ъ Kl х

;а а

D ОЭ с«к

X X

О О

«д ICl х а а

О О

z z с« х о

lA х а

С4 х

О

«а х

О

О О

1«Э 1д х т

«Э 0 о о

Q«к

z x. z

D O D

Ю Ю О

««ы х х х

o o o

IA х

К О

О О

«к ю х

О О Z к х

D

С« х м х

О

О Ю

Э«М х

О О

CV х

О

Cl

С« х

o o

О О. О к к к х z o о o o

g4 х

О

Ю к т аА

z к

О

Ы

Ю о х

«С «

z z

О О

O Ю к к

z x

««Э х . o4

С«

Ю

o z х х х о О

О Ю Ю х

«« у

Х О О сА х ф(Ю

Х Х Z Z Z Z Z О сс J

«) х

О х

ОЭ фЪ х с«

М « « «Э <"

z х х х

V D O О О О Х

1Ю 4 х z

D O

«е ccrc cA + ccc дс фъ а»Ъ

О О О О О O О О CI t5 «5,Э а

««Ч М З ««Э ЧЭ «СО В О «Э-««Ч Г .З«П ЭЭ

« ««««н «««ч « 1 Р4 «»Э «»««с«СЧ «»«

«О и

Г4 «»«

I 0

1 5

I мГ

1 ! CI

l Ц о

3 dP

1 3 Х

С« х

М

«.Э,0 к к «о

z х х о о о а

««Э «Э Х х z z o а а

О O O ЕЛ сч ч с

«Э О «Ю сФ х z o а о о о о

««)

D. О

l ср ссс

CC Фч

z z

D D

Ю

z z

О-D

С)

О4 х

«.Э

«.« х

«.Э

° »Э х

О

cd х

О, С 1 э о а

1 о

Ц о

ICl

X:

Ю

МЪ л

О (О

Q4 х х

М

О с4 х

4J т сХ

Х

799á58

С5 ОЪ < >

Ъ

1О LA 1

СЧ ф4 х х

С.> 4.> с о сч р(z (Э (Э

Ц

R о а

I о

Ц а о

1 о а

Ц а н

Ц ж а о

5 о а

Ц м

Се

1 о

Q с.

13

799658

Таблица 4

НЯ Я

Примеры ннсн(сн, )

N(C6 H 6) 34

6,9

5,5 и(н-с н ) (нсн)2 ннс н

NHC Н,,- П -ОСНЗ

6 4 йнсн с н

NHCH СН С Н g

6,0

5,7

6,3

5,7

6,2

42

185

6,1

6,2

58-60 8,8

8,6

/ 1

Щ И-С6Н, 185-186 7,6

7,5

44 б \ ю-с,н, - -асн, б Ф

209-210 7,2

7,5

/ 1 и м-сн С,М.

217-218 7,4

7,5

Формула изобретения й6

Я6 Р Pgx 6

У Я6

Способ получения солей пиридиниламнноалкиловых эфиров общей формулы Т где R, - водород, алкил С вЂ” C>, феналкил с 7 атомами углерода, Я и Q одинаковые или различные 5ц и представляют собой водород, алкил

C - С, замещенный окси-, алкокси-, алкиламино-, диалкнламиногруппой с

1-4 атомами углерода в алкильной груп пе,алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атома- 5 ми углерода в алкиле, R и R вместе с -CH- В-Сн — об% разуют 5-6-членное кольцо сс связывающими их атомами углерода, причем

В-алкилен с 1-3 атомами С, атом кислорода или алкилендиокси — О-С-О/3 т "8 или иминогруппа: — N—

I т

Т. ОС н

ПА числено Най. ено

162 6,8

153 5i3

184-186 6,1

178 5;8

77-78 6, 3

179 5,9

214 6,1

200-201 5,9 где R, и Яе - водород, алкил С, — CI6, R4 -водород, феналкил с 7 атомами углерода или фенилрадикал, причем фенильные кольца могут быть замещены однократно метил- или галоидгруппой, А - насыщенная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, R и Ка - алкнл С, — C6, вместе с атомом азота означают 5-6-членное кольцо, содержащее или атом азота или кислорода, отличающийся тем, что пиридинол общей формулы в„ -он

R) где R Я, R и Яд имеют укаэанные эначейия, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы nI

R6

Х-А-й

R6

799б58

Составитель М. Меркулова

Ре акто Г. Ка алап Тех е N.Голинка Ко екто Н. Швыдкая

Заказ О Об 8 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где X означает галоид, Ai ЙВ и К имеют указанные значения и среде апротонного органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства с последующей обработкой реакционной смеси неорганической с галоидводородной или низшей алифатичеа ай дикарбоновой кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Houben key). Nethoden der orqan

Schen chemise. ч 113, иэд. 4. ThiemeVerlag Stuttgartgp. 54-57, 1965.