Способ получения гидразинопири-дазинов

Способ получения гидразинопири-дазинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советским

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ((((799661 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18. 06 ° 75 (21) 2145553/23-04 (5!)м. кл.з

С 070 237, 20//

А 61R 31/50 (23) Приоритет . - (32) 02. 01. 75

Государстве((н(й комитет

СССР но делам изобретений и Открытий (31) 00020/75 (33)Великобритания

Опубликовано 2Ю181,Бюллетень ¹ 3

Дата опубликования описания 26.01.81 (53) УДК 547 852. .2.07 (088.8) Иностранцы

Вильям Джон Коутс, Энтони Мэйтлэнд Рое Роберт Энто и Эдвин Майкл Тэйлор (Великобритания) (72) Авторы изобретения и Слэйтер

Иностранная фирма

"Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРЛЗИНОПИРИДАЗИНОВ

ОН (0-СН -СН-СН - NHR г

КН- аунг

ОЯ

Rl, Изобретение относится к способу получения новых химических соединений производных гидразинопиридазина, конкретно к соединениям общей формулы Т где две из групп Р„,R u R представляет собой атомы водорода, а третья группа представляет собой атом водорода, низший алкил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксил, низший2О алкокси-, низший алкиленокси-, низший алкоксикарбонил, циано-, -CONH, -CH< CONH, нитро-, амино-, низший алканоиламино, низший алкиламиноили ди (низший алкин) -амино, 25 водород или метил, R5 — изопро((ил, третичный бутил или фенилэтил, Оторыс могут найти применение в ка(естве лекарственных препаратов. 30

Известна реакция обмена различных групп на амино- или гидразинную группы, применение которой к производным пиридазина позволяет получить новые биологически активные соединения С1)Цель изобретения — получение новых соединений производных пиридазина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

При получении новых химических соединений общей формулы Т, соединение об(цей формулы ц. гДе R<, R<, R> и й4 имеют вбп((еуказанные значения;

R" представляет собой группу

-CH> -СН-СН> NHR5, где R> имеет

ОН вышеуказанные значения, или водород, или фенолзащитную группу, такую,как этоксикарбонильную группу, 799661

2 представляет собой меркапто-, хлор, алкокси- и фекоксигруппу, подвергают взаимодействию с гидразином или его защищенным производнымтрет-бутилкарбазатом или гидразоном альдегида или кетона, при температуре 50 — 120ОС и, если R обозначает

0 атом водорода или фенолзащитную группу, последнюю удаляют и R -Н превращают в группу СН СНОНСН NHR6 путем последовательного взаимодействия с эпихлоргидроком или эпибромгидрином, а затем c R>NH< и полученный целевой продукт или выделяют, нли, в случае необходимости, удаляют гидразинозащитную. группу. Причем процесс осуществляют в среде растворителя, например этанола.

Пример 1. 3-Гидразико-6-(2-)

2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-пиридазик.

Т.Хлористый водород пропускают в спокойно кипящий раствор 3-(2-оксибензоил)пропионовой кислоты (10r, 0,05 моль) в сухом метаноле (20 мл) до полной этерификации. Раствор выливают в ледяную воду и сложный эфир экстрагируют дихлорметаком. Органический слой промывают водой и упаривают. Получают метиловый эфир 3- (2.окси-бензоил) пропионовой кислоты (10,55 г, 983) в виде бледно-желтого масла.

П, Хорошо перемешанная смесь метилового эфира 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (63,3 r, 0,3 моль), карбоната калия (48,4 г, 0,35 моль), эпибромгидрина (117 мл, 1,4 моль) в сухом этилметилкетоне (2000 мл) кипит в течение 28 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Выход метил-3-(2-)2,3-зпоксипропокси (бензоил) пропионата(83 r, 100%).

Найдено: N 264.

С4Н„,0 .

Вычислено: N 264. ш. Смесь метилового эфира 3-(2-)

2,3-эпоксипропокси (бекзоил) пропионовой кислоты (8,3 r, 0,031 моль) и изопропиламина (16,4 мл, 0,19 моль) нагревают при перемешивакии и кипятят в течение 30 мин. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают меткловый эфир 3-(2-)

2-окси-3-изопропиламинопропокси (бекзоил) пропионовой кислоты (16,2 r, 100%) в виде бледно-коричневого масла.

lV, Гидразингидрат (4,65 мл, 0,09 моль) при добавлении к раствору метилового эФира 3-(2-)2-окси-3изопропиламинопропокси (бензоил) аропиоковой кислоты (10 r, 0,03 моль) в ледяной уксусной кислоте (80 мл) нагревают при кипении в течение 1ч.

После упариванкя растворителя при пониженном давлении получают масло (25,5 г), которое растворяют в воде, f5

26

33

$0

46

65 обрабатывают избытком раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Упаривание высушенных экстрактов дает масло (10,3 г), которое очищают на колонке, заполненной силикагелем при злюировании смесью хлороформа и метанола. Выход 6-(2-)

2-окси-3-изопропиламинопропокси(фенил)-4,5-дигидро-3 (2H)-nvpi pya: vaoна (6,25 r, 66%), T.ïë. 124-. .ооС.

Гидрохлорид имеет T. пл. ) 2,5164,5 С (из изопропакола).

Найдено,Ъ: С 55,95,Н 7, 1.9;

СЕ 10 28 N 12 09, М+ 305

С1ь НЯ4С ЕМ3 0

Вычислено,Ъ: С 56,22; Н 7,08, С Q 10,37; Ы 12,89. М (основание)

305.

Смесь б-(2-)2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-4,5-дигидро3(2Н)-пиридазинона (10 г, 0,03 моль), уксусного ангидрида (60 мл), уксусной кислоты (50 мл) и пиридина (10 капель) нагревают на водяной бане при 65-75ОС. Через 45 мин по каплям на протяжении 45 мин прибавляют бром (5,25 r,0,03 моль) в уксусной кислоте (40 мл). Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой. Высушенный органический раствор упаривают и получают масло(15 г), которое очищают на силикагелевой колонке с элюированием смесью хлороформа и метанола. б-(2-)2-ацетокси-3-й-ацетилизопропиламинопропокси(фенил)-3-(2)— пиридазинон получают в виде стеклообразной массы (8,9 г, 70%) после отгон .и растворителя при пониженном давлении (И 387, Кол.вес. 387}.

9. Пятисернистый фосфор (8,5 г;

0,64 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-)2-ацетокси-3-N-ацетилизопро ;иламинопропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинона (7,4 r, 0,02 моль) в пиридине (160 мл) и смесь кипит в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительное количество пятисернистого фосфора (4,25 r; 0,02 моль), продолжают перемешивание и нагревание еще в течение 1 ч. Холодный верхний слой раствора пиридина декантируют, прибавляют воду и упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой.

После отгонки растворителя получают оранжевую стекловидную массу(7 r), которую разделяют на силикагеле (злюент — смесь хлороформа и метанола) и получают 6-(2- )2-ацетокси-3-Nтиоацетилизопропиламинопропокси (Фекил )-3-(2Н)пиридазиктион (желтая стекловидная масса 4,2 r, 52%) и б(2-)2-ацетокси-3-N-ацетилизопропиламинопропокси(фенил)-3-(2Н)-пиридазиктиок (желтая стекловидная масса

799661 2 0 r; 26%). М (ацетил) 403, М 403, М (тиоацетил) 419, М 419.

Я1, Водный раствор гидроокиси натрия (1И; 57,2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-)2-ацетокси-3-N-тиоацетилизопропиламинопропокси (фенил)-3-(2Н)-пиридазинтиона (б г, 0,014 моль)в метаноле и смесь кипит в течение 90 мин, добавляют раствор гидроокиси натрия (0,56 г, 0,014 моль).

Смесь кипит еще в течение 2,5 ч. 0статок упаривают и растворяют в неболь- О шом объеме воды и перемешанный раствор нейтрализуют 25%-ной водной уксусной кислотой, выпавший бледножелтый осадок фильтруют и промывают водой (4,23 r, 92%, Т.пл. 162-164 С . 15

После перекристаллизации из воды получают 6-(2-. )2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-3-(2Н)-пиридазинтион(T. пл. 165,5-167,5 С) аналогично приготовленному из 6-(2-) 20

2-ацетокси-3-ацетилизопропиламино пропокси (фенил) -3-(2Н)-пиридазинтиона.

Найдено+.%: С 60,15, Н 6,83

И 13,2, Н 319 °

С Ь Я1 "3 а Вычислено, Ъ: С 60,20; Н 6,63, И 13,15 Н 319 °

Ч)}1, Перемешиваемая смесь б- (2-)

2-окси-3-изопропиламинопропокси {фенил)-3- (2Н) — пиридазинтиона (1,5 г, 0,005 моль) и гидраэингидрата (30 мл1 нагревается с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мнн.. Избыток гидразингидрата отгоняют при пониженном давлении и 2-гидразино-6-(2)-окси-3-иэопропиламинопропокси (фенил )пиридазин выделяют в виде аморфной соли лимонкой кислоты (2 г 83%).

Найдено,Ъ: С 51,34; Н 5,93;

И 13,00.

С1ь Нщ N>0< С4Н О ° 1/2 СН ОН

Вычислено,%: С 51,40, H 6,33;

N 13 32 °

Пример 2. 3-(2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-б-гидразинопиридазин.

I, Смесь метилового эфира 3- (2)

2,3-эпоксипропоксн (бензонл ) пропионовой кислоты (54,75 г, 0,021 мол ), метанола (580 мл) н трет-бутиламииа (140 мл, 1,31 моль) кипит и перемешивается в течение 70 мин. Растворчтель отгоняют при пониженном давлении и получают масло (73 г), которое кристаллизуется при стоянии.

После очистки на силикагеле при элюированин смесью хлороформа и метанола получают метиловый эфир

3-(2-) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (бензоил) пропионовой кислоты (55,4 г, 80%) . Т.цл. 80-81,50С (из смеси петролейного эфира, Т.кип.

60-80 С и бенэола.

Найдено,Ъ: С 63,63; Н 7 99

И 3,90. м 337.

С1& Hgy NOI1

Вычислено,Ъ: С 64,C>, н 8,07

N4.15.

Мол.вес. 337..

% Гидразингидрат (22 мл, 0,44 моль) прибавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 3-(2-) 3-третбутиламино-2-оксипропоксн (бен зоил) пропионовой кислоты (48,8 r, 0,14моль), .в ледяной уксусной кислоте 500мл).

Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. После отгонкн растворителя при пониженном давлении получают масло (127 r) кото- . рое растворяют в воде, обрабатывают избытком раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты высушивают, растворитель отгоняют и получают масло (49 г), которое очищают на колонке из силнкагеля, элюент — смесь хлороформа и метанола, выход б-(2-)3-трет-бутиламино-2-окси" пропокси(фенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)- пиридазинона (35,44 r, 72%, Т.пл.

138-141ОС . Гидрохлорид имеет Т.пл.

201-203 С (смесь этанола и эфира).

Найдено,Ъ: С 57,18; H 7,41;

CF. 9,67, И » 39, И 319.

С17 Н25 И3

Вычислено,%: С 57,36, Н 7,36;

;C 0 9,96; И 11,81. Мол.вес (основание) 319.

ITI Перемешиваемая смесь 6-(2-)

3-трет-бутнламино-2-оксипропокси (фенил)-4,5-дигидро-3-(2H)-пиридазинона (15 г, 0,047 моль) уксусного ангидрида (100 мл), карбоната калия (6,5 г, 0,047 моль)и пиридина (15 капель) нагревается на водяной бане, температура которой поднимается от

500 до 100ОС в течение 60 мин, затем добавляется уксусная кислота (100 мл) и смесь нагревают на водяной бане, при 750С. В реакционную массу в течение 60 мин по каплям до-. бавляют бром (7,52 г, 0,047 моль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь нагревают в течение 20 мин. Остаток после отгонки растворителя растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический раствор сушат, растворитель отгоняют и получают стекловидный осадок (17,4 г, 92%), который очищают хроматографически на силнкагельной колонке, элюент — смесь хлороформа и метанола. Выход 6-(2-)

2-ацетокси-3-N-ацетил-трет-бутилами" нопропокси(феннл)-3-(2Н)-пиридазинона (13,3 r, 70%)в виде стекловидной пены получен после отгонкн растворителя.

Найдено,Ъ: Н+ 401.

С, Н27 И 05

Вычислено,%: Мол.вес. 401.

1V. Пятисернистый фосфор (9 r, 0,04 моль) добавляют к перемешиваемому раствор 6-(2-)2-ацетокси-3-N799661

-ацетил-трет-бутиламинопропокси(фенил)

-3(2Н)-пиридазинона (8,14 г,

0,02 моль)в сухом пиридине (160 мл) и перемешиваемую смесь нагревают в течение 1,75 ч. Дополнительно прибавляют пятисерннстого фосфора (3 r,0,013 моль) к частично охлажденной смеси, затем ее нагревают с обратным холодильником в течение

1,75 ч. После охлаждения верхний слой раствора пиридина декантируют (с вязкого масла) и разбавляют равным объемом воды, упаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой. После упаривания высушенного органического раствора по- 15 лучают желтую пену (8,16 г, 96%).

Очистка на колонке, заполненной силикагелем при элюировании смесями хлороформа и метанола, дает 6-(2-)

2-ацетокси-3-И-ацетил-трет-бутиламино-2О пропокси (Фенил)-3-(2Н)-пиридазинтион (7,44 r, 88%) в виде желтой пены (отгонка растворителя под уменьшенным давлением).

Найдено:%: И 417. 25

С„Н„И,О,Ь

Вычислено: . Мол.вес. 417.

Водный раствор гидроокиси натрия (1и; 71,4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору б"(2-)2-ацетокси-3-И-ацетил-трет-бутиламинопропокси (фе 30 нил)-3-(2Н)-пиридазинтиона (7,44 г, 0,018 моль) в метаноле (110 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Остаток после упаривания растворяют в воде и раствор обрабатывают 25%-ной водной уксусной кислотой, получают бледно-желтый осадок, который собирают и промывают водой (5,64 г; 95%; Т.пл. 184-186 С).

Перекристаллизация из водного этано- Щ ла дает б-(2-)3-трет-бутиламино-2оксипропокси (Фенил)-3-(2Н)пиридазинтион, T.ïë. 186,5-189ОC.

Найдено,%: С 61,50; Н 6,78, и 12,44 и 333. 45

С 7 Н25 и30 5

Вычислено,%: С 61, 23 Н 6, 95; и 12,60. и 333.

Ч. Перемешиваемая смесь б-(2-)3-третбутиламино-2-оксипропокси (фенил)-3- jg

-(2Н)-пиридазинтиона (2 г; 0,006 моль) и гидразингидрата (50 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидразингидрата удаляют при пониженном давлении и 3-(2-)3-трет-бутиламино-2оксипропокси (фенил)-6- гидразинопи.— ридазин выделяют в виде полугидрата полусульфата (2,34 r, 98%, Т.пл. 180185 С ). Перекристаллизация из водно- го этанола дает кристаллическое вещество с Т.пл. 200-203 C (c разложением).

Найдено %: С 52,41, Н 6,76, . и 17,78, и 331

СП Н > И50 ° 1/2HnSOg 1-2Н О

Вычислено,%: С 52,43, Н 6,99; и 17,98, Мол.вес. (основание) 331.

Пример 3. 3- (2-) 3- Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метилфенил) б-гидразинопиридазин.

3-(2-окси-4-метилбензоил)пропионовую кислоту этерифицируют смесью метанола и хлористого водорода аналогично примеру 1 (Ò), получая метиловый эфир 3-(2-окси-4-метилбензоил) пропионовой кислоты, Т.пл. 61-63 С.

II, Метил 3-(2-окси-4-метилбензоил) пропионат вводят в реакцию с эпибромгидрином аналогично примеру 1(tI), получая метиловый эфир 3-(2)-2,3эпоксипрОпокси-(4-метилбензоил) пропионовой кислоты,T.пл., 61,5-63ОC.

III. Метиловый эфир 3-(2-)2,3-эпоксипропокси (4-метилбензоил) пропионовой кислоты обрабатывают трет-бутиламином аналогично примеру 2 (T), получая метиловый эфир 3-(2-) 3-третбутиламино-2-оксипропокси-(4-метилбензоил) -nponaoHoaoA кислоты, Т.пл. 8284 50С.

Метиловый эфир 3-(2) -3-трет-бу тиламино-2-оксипропокси- (4-метилбензоил) пропионовой кислоты вводят во взаимодействие с соединениями, описанными в примере 2 (11 -ф) и получают целевое соединение.

Пример 4. 3-(2-) 3- Трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфенил)

-б-гидразинопиридазин.

I.. Хлористый водород пропускают в слабо кипящий раствор 3- (4-хлор-2оксибензоил)пропиловой кислоты (12,0 r> 0,053 моль) в сухом этаноле (21,2 см ) до полной этерификации.

Продукт кристаллизуют из эфира, получая этиловый эфир 3- (4-хлор-2-оксибензоил) пропионовой кислоты (13,29 г; 98%; Т.пл. 68-690C).

Найдено,%: С 56,07, Н 5,06, C f 13,69. И 256/258.

С4 Н СГ 4

Вычислено %: С 56 15 Н 5 10;

С К 13,81. И 256/258.

Ц, Хорошо перемешивается смесь этилового эфира 3- (4-хлор-2-оксибензоил)пропионовой кислоты (9,6 г, 0,037 моль), карбоната калия (5,96г;

0,043 моль), эпибромгидрида (14,4мл, 0,173 моль), сухого бутан-2-она (250 мл ) н нагревается с обратным холодильником в течение 28 ч. Упаривают профильтрованный раствор при пониженном давлении, очищают остаток с помощью хроматографии на сили.кагелевой колонке и получают этиловы.: эФир 3-(4-хлор-2-j,3-эпоксипропокси (бензоил пропионовой кислоты в виде масла (10,0 r; 86%).

Найдено,%: М 312/314.

С1 Н„, C 105

Вычислено,%: M 312/314. 11, Перемешивается смесь этилового эфира 3-(4-хлор-2-эпоксипропоксибен-, зоил) пропионовой кислоты (3,0 г 799661

0,01 моль), метанола (28 мл) и третбутиламина (6,7 мл, 0,0625 моль) и нагревается с обратным холодильником в течение 70 мин. После отгонки растворителя получают маслянистый остаток, который очищают на силикагелевой колонке при элюировании смесями хлороформа и метанола и перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира (T.êèï. 40-60оС) получают этиловый эфир 3-(2-)3-трет-бутил-амино-2-оксипропокси (-4-хлор- © бензоил) прописновой кислоты (3,18 г, 88Ъ Т. пл. 70оС.

Йайдено,%: С 58,93, H 7,16;

С 9,64, И 3,63.И 385/387.

С 9 Н С ИОБ 15

Вычислено,Ъ: С 59,14; Н 7,13

CtE 9,19; N 3,63. Мол.вес. 385/387.

iE Гидразингидрат (1,57 мл, 0,0314 моль) добавляют к перемеши- ваемому раствору этилового эфира 2О

3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропок1 си-(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты (2,4г, 0,0065 моль) в ледяной уксусной кислоте (36 мп) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое растворяют в воде, обрабатывают избытком водного раствора карбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. После отгонки растворителя высушенные органические экстрагенты дают масло, которое очищают на силикагелевой колонке при элюировании смесями хлороформа и метанола, получая 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (1,1 г, 50%; Т.пл.

1950С.

Полусульфат, перекристаллизованиый иэ этанола, имеет Т.пл. 250 С (с раз" ложением).

Найдено,Ъ: С 50,19; Н 6,21;

Cf 8,75; N 10,11; 5 3,89, M 353/355.

С Н С t И О 0 53 Hg SOg

Вычислено,Ъ: С 50,31; Н 5,96; 45

C E 8,74, N 10,35; S 4,17, Н (основание) 353/355.

9. При взаимодействии б-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона $© с соединениями, приведенными в примере 2 (ф — ф ), получают целевое соединение.

Аналогичнымпутем из 3-(4-бром-2оксибензоил) пропионовой кислоты может быть приготовлен 3-(2-)3-трет.бутиламино-2-оксипропокси-(4-бромфенил)-б-гидразинопиридазин.

Пример 5. 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси-(-6-фторфенил)—

-6 -гидразинопиридазин. 6Î

Холодный раствор 2-фтор-6-метокситиобензола в эфире добавляют к холодному разбавленному бензольному раствору р -карбометоксипропионилхлорида и полученный комплекс раз- 65 лагают раствором хлористого аммония, добавляя метиловый эфир 3-(2-фтор-6метоксибензоил) прогиановой кислоты.

II. Метиловый эфир 3-(. -фтор-6-ме.токсибензоил)пропионовой кислоты диметилируют хлористым алюминием в хлорбензоле и выделяют 3-(2-фтор-боксибензоил)пропионовую кислоту. !!1, Из 3-(2-фтор-б-оксибензоил) пропйоновой кислоты реакциями, описанными в примерах 1 (T- !) и 2 (I-5), получают целевое соединение.

Пример б. 6-(2-)3-Трет-бу-! тиламино-2-оксипропокси(-4-трифторметилфенил)-3-гидраэинопиридазин.

), Раствор 2-метокси-3-трифторметилфениллития в эфире добавляют к хо.— лодному перемешиваемому раствору

N-метилсукцинимида в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять всю ночь, а затем разлагают раствором хлористого аммония и получают М-метиловый эфир 3-(2-метокси-3-трифторметилбензоил) пронионамид. й-метил 3- (2-метокси-5-трифторметилбензоил ) пропионамид деметилируют бромистым водородом в уксусной кислоте,и выделяют 3-2-окси-5-трнфторметилбензоил ) прогионовую кислоту. !

0. Из 3- (2-окси-3-трифторметилбензоил ) пропионовой кислоты аналогично реакциям, описанным.в примерах 1 (Т- l) и 2 (i -×1) получают целевое

;соединение.

Пример 7. 6- (2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-"4-метоксифейил )-З-гидразинопиридазин. а)T. Смесь З-хлор-б-(2,4-дноксифенил) пиридазина (4,0 г, 0,18 моль), диметилсульфата (2,55 r, 0,0201 моль ) карбоната калия (10,0 г, 0,072 моль) и сухого ацетона (100 мл)перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и неорганический остаток промывают дополнительным количеством ацетона. После упаривания объединенных фильтратов получают коричневый остаток, который экстрагируют разбавленным раствором гидроокиси натрия.

Водный экстракт промывают дихлорметаном, обрабатывают древесным углем, фильтруют и подкисляют. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 3-хлор-6-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазин (2,2 г, 49%; T.ëë, 156"157ОС

X., Перемешиваемый раствор 3-хлор-6(2-окси-4-метоксифенил)пиридазина (2,0 r> 0,0085 моль) и метилата натрия (5,0 г; 0,093 моль) в сухом метаноле (50 мл ) нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч.

Затем к красной реакционной смеси добавляют ледяную уксусную кислоту (5,5 мл, 0,096 моль) и полученную суспензию упаривают досуха. К остатку добавляют воду, собирают сырой

799661

12 продукт, промывают водой и сушат.

6-(2-oROH4-метоксифениц) -3-метоксипиридазин кристаллизуют из метанола (1,6 г; 80%*, T.пл. 136-137(7C ).

Щ, Хорошо перемешиваемую смесь 6-(2окси-4-метоксифенил )-3-метоксипиридаэина (1,3 г; 0,0056 моль), эпибромгидрина, (3,8 r, 0,028 моль ), карбоната калия (5,0 r, 0,036 моль) и суxoro бутан-2-она (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение

24 ч. Отфильтрованный раствор упаривают, оставшееся красное масло очищают на кремнеземной силикагелевой колонке при элюировании смесями дихлорметана и метанола. При перекристаллиэации из эфира получают 6- (2- )

2,3-эпоксипропокси(-4-метоксифеннл -3-метоксипиридазина (0,8 r, 50%;

Т.пл. 83"840С).

lV. Раствор 6-(2-)2,3-эпоксипропокси (-4-метоксифенил)-3-метоксипиридазина .(0,7 г, 0,0024 моль), третбутиламина (10,0 мл, 0,093 моль) в метаноле (20 мл) составляют стоять при комнатной температуре в течение

24 ч. После упаривания растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 6-(2-)3-трет-бутилами" но-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-3-метоксипиридазин (0,62 r, 703;

Т,пл. 114-1160С

Перемешиваемая смесь 6-(2-)3-.

-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-3-метоксипиридазина (0,36 г; 0,001 моль) и гидразингидрата (8 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток гидразингидрата удаляют при пониженном давлении и 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-3-гидразинпиридазин выделяют кристаллизацией из смеси этанола и эфира. в) 1. Перемешиваемая смесь 6-хлорЭ-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазина (0,1 моль), карбоната калия (0,3.моль) и эпибромгидрина (0,4 моль) в бутан-2-оне нагревается с обратным холодильником в течение ночи.

Отфильтрованный раствор упаривают и получают масло, которое очи щается на хроматографической колонке, замененной силикагелем, смесью хлороформа и метанола. Получают 6-хлор-3-(2-)2,3-эпоксипропоксифеуил) пиридазин.

И, Раствор 6-хлор-3-(2-)2,3-эпоксипропокси(-4-метоксифенол) пиридазина (0,05 моль) и трет-бутиламина (0,5 моль) в метаноле оставляют: стоять при комнатной температуре в течение 40 ч. Упаривание реакционнбй. смеси дает 6-хлор-3-(2-)3-трет-бутмламино- 2-оксипропокси-(4-метоксифенил) пиридазин. ф. Смесь 6-хлор-3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-метоксифенил) пиридазина и гидразингидрата в этаноле нагревается с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Упаривание реакционной смеси при пониженном давлении дает целевое соединение. с) I,Ñìåñü 3-(2-)3-трет-бутиламино2-оксипропокси (-4-метоксифеьил)-6хлорпиридазина, трет-бутилкарбазата и 1,8-бис-(диметиламино ) нафталина нагревают в течение 2 ч, получая

3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-метоксифенил)-6-(2-Трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин.

3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-метоксифенил)-6-метоксипиридазин нагревают с трет-бутилкарбазатом, получая 3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-метоксифенил -6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин.

ГИ, 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин (0,01 моль) обрабатывают разбавленной серной кислотой (0,01 моль) и раствор упаривают досуха, получая целевое соединение в виде сульфатной .соли.

d) 1 .Смесь 6-хлор-3-(2-окси-4-ме- токсифенил) пиридазина, трет-бутилкарбазата и 1,8 -бис-{диметиламино) нафталина нагревают в течение 2 ч

I получая 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-окси-4-метоксифеннл) пиридазин.

TI. ° Смесь 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазина, эпибромгидрина,карбоната калия и бутан-2-она нагревают с обратным холодильником сутки. Упаривание отфильтрованного раствора дает масло, которое очищают при элюировании дихлорметана и метанола на колонке, заполненной силикагелем, получая 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) 3-(2-) 2,3-эпоксипропокси(-4-метоксифенил) пиридазин. III, Раствор 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-)2,3-эпоксипропокси (-4-метоксифенил) пиридазина и трет-бутиламина в метаноле остав-. ляют стоять при комнатной температуре в течение 48 ч. Упаривание реакционной смеси дает 3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-6- (2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин.

Пример 8. 3-(4-Аллилокси-2-)

3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-6-гидразинопиридазин.

3-Хлор-6-(:,4-диоксифенил) пиридазин вводят в реакцию с бромистым аллилом в условиях, аналогичных при66 меру 7а (1), получая 6-(4-аллилокси-2-оксифенил)-Э-хлорпиридазин.

). 6-(4-Аллилокси-2-оксифенил)-3-хлорпиридаэин применяют в реакциях, описанных s примере 7в (Т-III) и поЯ лучают целевое соединение.

13

799661

Пример 9. 3- (2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-оксифенил)-б-гидразинопиридазин.

I З-Хлор-б-(2,4-диоксифенил)-пиридазин (1 моль) обрабатывают этилхлорформиатом (1,1 моль) в пиридине, получая 3-хлор-б-(4-этоксикарбонилокси-2-оксифенил)-пиридазин.

0 3-Хлор-б-(4-этоксикарбонилокси

-2-оксифенил)-пиридазин применяют в реакциях, описанных в примере 7в (1-Щ продукт растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия, и полученный раствор обрабатывают кислотой, получая 3-(2-)3-трет-бутиламино-2мксипропокси (-4-оксифенил)-б-хлорпиридазин. ф. 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-оксифенил)-6-хлорпиридазин вводят в реакцию с гидразингидратом в условиях аналогичных примеру

7в (ГИ), получая целевое соединение.

Пример 10. 3-(2-)3-Трет-бутиламино"2-оксипропокси (-б-метоксифенил)-б-гидразинопиридазин.

T. Раствор 1,3-диметоксибензола (89 мл 0,064 моль) в сухом тетрагидрофуране (480 мл) добавляют в течение 10 мин к перемешиваемому раствору н-бутиллития в гексане (350 мл, - 0,6 моль) в атмосфере азота.

Раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании и добавляют по каплям раствор И-метилсукцинимида. (77 г, 0,68 моль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи. Поверхностный слой декантируют, а остаток гидролизуют

20%-ным водным раствором хлористого аммония (280 мл) и экстрагируют хлороформом. Промытый и высушенный экстракт упаривают, а остаток перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают й-метил 3-(2,б-диметоксибенэоил) пропионамид (15 г, 10%, Т. пл. 1340 С

Найдено,%: С 62,18; Н 6,7З; и 5>54

43 17 4

Вычислено, Ъ: С 62, ) 4", К 6,82 и 5>57

Pi, И-метил 3-(2,б-диметоксибензоил) пропионамид диметилируют хлористым аммонием в хлорбензоле, получая й-метил-3-(2-окси-б-метоксибензоил) пропионамид, с Т.пл. 125 С, который б может быть также получен из побочного продукта - й-метил-3-(2,б-диоксибензоил) пропионамида с помощью селективного метилирования иодистым метилом и карбонатом калия в ацетоне.

Щ, Путем подвержения N-метил-3(2-окси-б-метоксибензоил) пропионамида ряду реакций, аналогичных описанным в примерах 1 Д-TI) и 2 (1 -М), может быть получено целевое соединение.

Пример 11. 3- (2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-5-цианофе . нил)-б-гидразинопиридазин.

Хлористый алюминий (148 г, 1,11 моль) добавляют к . еремешиваемому раствору 4-цианофенола (44 г, 0,37 моль), янтарного ангидрида (33,3 r, 0,33 моль) и сим.-тетрахлорэтана (260 мл), смесь нагревают при

135 С в течение 2 ч. Полученный

9 комплекс разлагают прибавлением

10 льда и соляной кислоты и 3- (5-циано;2-оксибенэоил) пропионовую кислоту

|выделяют обычными приемами.

Й. 3-(5-Циано-2-оксибензоил) пропионовую кислоту подвергают реакциям, 1Ъ описанным в примерах 1 (Х-Ц и 2 (Е-g), получая б-(2-)2-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-цианофенил)-4,5дигидро-3-(2Н)-пиридазинон.

8й. Смесь 6-(2-)3-трет-бутиламиноЩ .2-оксипропокси(-5-цианофенил)-4,5дигидро-3(2Н)-пиридазинона и хлорамила нагревается с обратным холодильником в н-бутаноле, давая 6-(2-)

-3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-5щ -цианофенил)-3-(2Н)-пиридазинон.

lV б-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-цианофенил)-3(2H)-пиридазинон ацетилируется смесью уксусного ангидрида и карбоната калия, давая б-(2-)2-ацетокси-3-й-ацетилЗО -трет-бутиламннопропокси-(5-цианофенил)-3-(2Н)-пиридазинон.

Из б-(2-)2-ацетокси-3-N-ацетил-трет-бутиламино-пропоксн(-5-циано-. фенил)"3(2Н)пиридазинона аналогично реакциям, описанным в примере 2 (tV-VI) может быть получено целевое соединение.

Пример 12. 3-(5-Карбоксамидометил-2-)2-окси-3-изопропиламинопропокси(фенил)-б-гидразинопиридазин.

4-оксибекзилцианид подвергают реакции с янтарньм ангидридом и хлористым алюминием аналогично способу, описанному в примере 2 (Х) и получают 3-(5-циклометил-2-оксибензоил)пропионовую кислоту.

«3, 3-(5-Цианометил-2-оксибензоил) пропионовая кислота подвергается реакциям, описанным в примере 1 (>-VI) .

Получают б-(5-циаиометкл-2-)2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-3 (2Н)-пиридазинтион.

В.б-(5-Цианометил-2)2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинтион растворяют в холодной концентрированной серной. кислоте, раствор выливают в ледяную воду и нейтрализуют. Получают б-(5-карбоксамидозметил-2-)2-окси-3-изопропиламииопропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинтион.

Гч, смесь б-(5-карбоксамидометил-2-)

2-окси-3-изопропиламинопропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинтиона, гидразингидрата и этанола нагревают с обратным холодильником, упаривают при по799661

16

15 шивание при нагревании с обратным холодильником продолжают в течение еще 1 ч добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 9, смесь фильтруют и упаривают досуха. Твердый остаток кристаллизуют из этанола и получают бледно-желтые иглы

3-(5-амино-2-оксибенэоил) пропионовой кислоты (2,2 г, 46%, Т.пл.

158-160 С

1Î

Найдено: N 209.

Ся Н 9 Н-04

Вычислено: М 209. ниженном давлении и получают целевое соединение.

Пример 13. 3-(5-Амино-2-)3-трет-бутиламино-3-оксипропокси фенил

-6-гидразинопиридазин

T.ÀýoòHóþ кислоту (плот. 1,52, 50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (30 r, 0,155 моль) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) при 5-100С. Температуру медленно повышают до 30-35оС, а так как реакция экэотермическая, реакционную массу охлаждают так, чтобы температура не повышалась больше 45 С. Полученный раствор перемешивают в течение.

60 мин, а затем выливают в ледяную воду (750 мл). Желтый осадок неочищенной смеси 3-(2-окси-5-нитробенэоил)пропионовой кислоты и 3-(2-окси-5-нитробензоил) пропионовой кислоты промывают водой и сушат (36,0 г, 97% 36

Т.пл. 152-156ОC)

Найдено: И 239

-,,0 Н9НОь

Вычислено,Ъ: М 239.

И. Вышеуказанную смесь кислот (60 г; д

0,25 моль) растворяют в сухом метаноле (800 мл) и газообразный хлористый водород пропускают через слабо кипящий раствор в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе (200 мл),промывают водным бикарбонатом натрия (200 мл) и водой.

Высушенный раствор упаривают при пониженном давлении и получают твердое вещество (55 г},которое разделяют на изомеры на колонке, заголненной силикагвлем при элюировании смесью хлороформа и метанола. Метило вый эфир 3-(2-окси-5-нитробензоил)—

-пропионовой кислоты(25,3 г, 40%), 4Q кристаллизуется из четыреххлористого углерода в виде игл (T.ïë. 90-93 C).

Найдено,Ф: С 52,16; Н 4,36," И 9.38

И 253.

С Н Но

Вычислено,%: С 52, 17", Н 4, 38, Н 53, И 253.

В, Метиловый эфир 3-(2-окси-5-нитробензоил)пропионовой кислоты (15,0 г, 0,75 моль) растворяют в растворе гидроокиси натрия (2 й;

600 мл) и нагревают на паровой бане в течение 1 ч. После подкисления охлажденного раствора разбавленной солкой кислотой получают 3-(2-окси-5-нитробензоил) пропионовую кисло- H ту, которуют промывают водой, затем сушат (17,4 г, 97%, Т.пл. 175178 С).

М. 3-(2- Окси-5-нитробензоил)пропионовую кислоту (5,5 r, 0,023 моль) Фо растворяют в гидроокиси аммония (5 И) 100 мл) и добавляют к перемешиваемому кипящему раствору гепта-. ,гидрат сульфата железа (45 г;

0,161 моль) в воде (200 мл).Переме- 65

Раствор гидроокиси натрия (0,2) добавляют к 3-(5-амико-2-оксибенэоил) пропионовой кислоте (2,4 г, 0,0215 моль) до тех пор, пока твердое вещество не растворится. Затем быстро добавляют уксусный ангидрид (3,0 мл), поддерживая рН 10 и температуру 10-150С при энергичном перемешивании, после чего рН устанавливается 4-5. Масса выдерживается при перемешивании в течение 1 ч.

Осадок фильтруют, промывают водой и при упаривании фильтрата получают еще осадок. Объединенные твердые вещества перекристаллизовывают из этанола и получают 3-(5-ацетамидо-2оксибензоил),пропионовую кислоту (2,2 г; 76% Т.пл. 205-206 С).

Найдено,l: С 57,I3, Н 5,25;

Н 5,57 И+25 .

С„ Н„ Н05

Вычислено Ъ: С 57 37, Н 5 22, 5 58, И 25>. 1). Газообразный хлористый водород пропускают через слабо кипящий раствор 3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил) пропионовой кислоты (1,2 г, 0,0048 моль) в сухом метаноле (20 мл) до тех пор, пока не завершится этерификация. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната на" трия и водой, сушат, растворитель отгоняют и получают метилевый эфир

3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил)пропионовой кислоты (0,75 г, 59%, Т.пл.

145-1470С)

Найдено: М 265..

С„ Н НО

Вычислено: М 265.

Ytl, Метиловый эфир 3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил) пропионовой кислоты (0,75 г, 0,0028 моль), безводный карбонат калия (0,39 r, 0,0028 моль), эпибромгидрин (О,гб г, 0,00565 моль) и сухой этилметилкетон (20 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают, примеси фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлейии до масла, . которое очищают,хроматографируя на колонке, за олненной силикагелем. Элюент17

799661

18 смесь хлороформа и метанола.

Выход эфира 3- (5-ацетамидо-2-)2,3эпоксипропокси (-бензоил) пропионовой кислоты 0,52 г 57Ъ, Т.пл. 8487 С.

Найдено: Х 321-, С Н NO

Вычислено: М 321.

VIII. Раствор метилового эфира 3-(5-ацетамидо-2- ) 2, 3-эпоксипропокси (бензоил) пропионовой кислоты (0,52 r, 0,0016 моль), трет-бутиламина (20 мл) и метанола (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение

16 ч. Реакционную смесь упаривают и получают масло, которое растворяют в этаноле и обрабатывают эфиром.

Выход метилового эфира 3-(5-ацетамидо-2)-3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(бензоил)-пропионовой кислоты

0,21 г; ЗЗЪ, Т.пл. 127-128ОС.

Найдено: И+394.

c lm H ЪО N I2 06

Вычислено: N 394.

1Х. Гидразингидрат (0,0785 мл, 0,00157 моль) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира

3-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(бензоил)пропионовой. кислоты (0,21 г, 0,005 моль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Остаток после упаривания обрабатывают избытком раствора бикарбоната натрия, затем раствор снова упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном, экстракт высушивают и упаривают досуха. Водный раствор остатка промывают двумя не- большими порциями дихлорметана, а затем упаривают и получают маслянистый остаток, который обрабатывают этилацетатом. Выход б-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона 0,16 г; 80Ъ; Т.пл. 165-16д С.

X. 6-(5-Ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропоксн(фенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)пиридазинон обрабатывают хлоранилом в кипящем бутаноле и получают б-(5-ацетамидо-2-)3-трет 5утиламино-2-оксипропокси(фенил)3«2Н-пиридазинон.

Ю. Раствор б-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)

-3(2Н)-пиридазина в уксусном ангидриде, содержащем карбонат калия, нагревают на паровой бане в течение

1 ч и получают 6 †(5-ацетамидо-2-)

2-ацетокси-3-N àöåòèë-трет-бутил-1 амино(фенил)-3-(2H)-пиридазинон.

XiI. Перемешиваемая смесь 6-(5-ацетамидо-2-)2-ацетокси-3-N-ацетил-трет-бутиламино(фенил) — 3(2H)-пиридазинона, пятисернистого фосфора и пиридина нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч и реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Целевой продукт очищают элюированием смесью дихлорметана и метанола с колонки, заполненной силикагелем и получают =месь б (5-ацетамидо-2-(2-ацетокси-3-N-ацетилтрет-бутиламино (фенил)-3 (2Н)-пиридазинтиона и 6-(2H)2-ацетокси-3-Нацетил-трет-бутиламино-5-тиоацетамидо (фенил)-3(2Н)-пиридазинтиона.

XIII Гидролиз двух фракций со стадии

XII гидроокисью натрия в кипящем метаноле с последующей нейтрализацией и упариванием реакционной смеси дает б-(5-амино-2-)3-трет-бутиламино-2оксипропокси,(фенил)-3(2H) †ïèðèäàçèíтион.

XlV, Реакция б-(5-амино-2-)3-третбутиламино-2-оксипропокси(фенил)-3(2H)— пиридазинтиона с гидразингидратом в условиях, описанных в примере 2 (Ю) дает целевое соединение.

20 Пример 14. 3-(5-Ацетамидо -2-)

3 -трет-бутиламино-3-оксипропокси (фенил)-б-гидразинопиридазин. ,). При добавлении уксусного ангидрида к перемешиваемой суспензии бр (5-амино-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-3(2Н)-пирндазинтиона в водном буферном растворе прн рН

5,5 получают 6-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-окснпропокси (фе30 нил)-3-(2Н)-пиридазинтион.

Д, Реакция 6-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинтиона с гидразингидратом в кипящем этаноле с

З последующим упариванием реакционной .смеси при пониженном давлении дает целевое соединение.

Пример 15. б-гидразино-3-, 2-окси-3-изопропиламинопропокси)-3метиламино (фенил) пиридаз ин

1, 3-(5-Амино-2)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (бензоил) пропионовая кислота, приготовленная с помощью гидролиза продукта примера 13 (В ) подвергается зтерификации хлористым водородом в метаноле. После упаривания раствора при пониженном давлении получают остаток, который растворяют в минимальном количестве воды, раствой нейтрализуют карбонатсм натрия и