Способ получения 3-метиленце-фамсульфоксидов

Способ получения 3-метиленце-фамсульфоксидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Соцкалистнческнх

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

«1> 799667 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23. 12. 75 (21) 2301511/23-04 (53)М. Кл 3 (23) Прнорнтет— (32) 24.12.74

19. 11. 75 (31) 536280 (33) Сш

632733

Опубликовано 23 61.81йюллетеииь HP 3

С 07 D 501/08

С 07 Э 501/14/I

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений н открытий (53) УДК 547 869. .1.07(088.8) Дата опублнкованнв опэкаимя 2 50181

Иностранец

Степан Пауль Куколя (л!д ) (72) Автор изобретения б!. —.: 1 ""

Г, 1 ° 1 ;L л

Иностранная фирма

"ЭЛи Липли энд Компани" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ИЕТИЛЕНЦЕФАМСУЛЬФОКСИДОВ

О

tHc

Изобретение относится к новому способу получения З-метиленцефамсульф. оксидов, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе

3-оксицефамов или З-галоидцефамов.

Известен способ получения 3-метиленцефамов конверсией 3-ацетоксиметильной или оксиметильной группы путем гидролиза в слабо основной сре-1ð де или обработкой соответствующей эстеразой,, или электрохимическим восстановлением, или восстановлением солью хрома (II) или другим восстановителем (1) и (2).

Известен способ получения 3-метиленцефамсульфоксидов в качестве побочного продукта в синтезе эфировв 7-ациламидо- 3-окс и-3-цефам-4-карбоновой кислоты озонолизом эфиров 7-ациламидо-3-экзометиленцефам-4-карбоновой кислоты путем обработки озоном в инертном растворитео ле при температуре от -80 до 0 С

Цель изобретения — повышение выхода 3-метиле н цефамсульфоксидов .

Эта цель лостигается rïàñîáîì по- Зр лучеяия 3-метиленцефамсульфоксидов общей формулы I соОа где R — фталимидогруптта, М-феноксиацетил-К- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-аминогруппа, 2,2-диметил-3Г-нитроэо-5-оксо-4-фенилимидазоли-динил или амидогруппа формулы

R>5NHгде R>-С -С> алкил, 4-нитробензилоксигруппа йли арилалкильная группа формулы йл-(H-, й5 где R4 — фенил, феноксигруппа или тиенил, R y — атом водорода или з ащищенная гйдроксильная или аминогруппа, R - метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, С>-Сь алканоилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил или 2,2,2799667

-трихлорзтил, заключающийся в том, что соединение.общей формулы II где R< и R> имеют значения, укаэанные выше, и Х является атомом хлора или брома, группой формулы -ОR6, в которой Нь — атом водорода или

С<-C<„àëêèë, группой формулы -SЙ7, в которой R > - С вЂ” Сь алкил или арил, или группой формулы )$

Р8 †Nв которой 8 в атом водорода и 29 атом водорода, фенил или представляет группу формулы -йНК, в которой

К„о - С1-С алкилкарбонил, С -СЪ ал- . коксикарбонил или тозил, Rs — -CQOR+ или -C0R и R - -NHCOOR илй -NHCOR

9 М в которой R — С -С алкил или фенил, или Х-N-сукцинимидогруппа, подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса тип- кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или л -толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом З растворителе или растворяют соедине-, ние общей формулы 11 в сильной органической кислоте при температуре 20115 С при условии : когда Х вЂ” атом бром, то й1- фталимидогруппа, когда M используют безводный И-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X является только атомом хлора или брома, и образующуюся свободную карбоновую кислоту выделяют в виде эфира,щ

4-карбоновой кислоты.

В качестве катализатора применяют хлорид алюминия, хлорид олова, бромид олова, хлорид цинка, бромид цинка, пентахлорид сурыж, тетрахлорид титана, хлорид железа, трихлорид галлия, тетрахлорид циркония, хлорид ртути ,или трихлорид хрома.

В .качестве сильной кислоты применяют метансульфокислоту, этансуль- ф фокислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорсульфоновую кислоту или фторсульфоновую кислоту.

В качестве среды для осуществления способа используются сухие инертные органические растворители, не вступающие ни в какую заметную реакцию как с реагентами, так и с полу- 60 ченными веществами. Поскольку сульфинилхлориды, являющиеся исходными материалами, подобно другим реагентам кислотно-галогенидного типа чувствительны K гидролизу и к воздействию 45 других протонсодержащих соединений, например спиртов или аминов, избавляются оТ влаги и других протонсодержащих соединений в реакционной среде. Таким образом, наиболее предпочтительным является использование сухого апротонного органического растворителя.

Способ осуществляется в безводных условиях. Подходящие для этой цели растворители включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толусл, ксилол, хлорбензол или нитробензол, галогенированнце алифатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоридуглерод, 1,2-дихлорэтан,1,2,2-трихлорэтаи, 1,1-дибром-2-хлорэтан и другие растзорители, пригодные для осуществления реакций по ФриделюКрафтсу, включая дисульфиды и нитрометаны.

Наиболее предпочтительными растворителями являются ароматические углеводороды и галоидзамещенные алифатические углеводороды; на основе ароматических углеводородов — бензол или толуол, из числа галоидзамещенных алифатических углеводородовметиленхлорид, этилеихлорид или

1,1,2-трихлорзтан.

Время, необходимое для осуществления циклизации, зависит от природы производного сульфинила, используемой кислоты и температуры проведения реакции. Обычно производные азетидинонсульфинамида и сульфинамида циклизуют в пределах 5-10 мин при комнатной температуре в метансульфоновой кислоте, в то время как циклизация производных сульфоновых кислот, эфиров и тиоэфиров полностью завершается примерно в течение 30 мин при комнатной температуре.

Реакцию проводят при температуре о

20-85 С, которая зависит прежде всего от растворимости и каталитического действия конкретного применяемого циклиэирующего реагента.

Для того чтобы гарантировать завершение реакции циклизации, используют, по крайней мере, стехиометрическое количество катализатора, так как использование менее чем одного молярного эквивалента таких реагентов приводит к тому, что снижается выход получаемой сульфоокиси 3-метиленцефама и часть сульфинилхлорида остается непрореагировавшей. Обычно количество используемого катализатора меняется от немного превышакнцего один эквивалент до двух эквивалентов на моль сульфинилхлорида.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР) получают на Marian Associates T-60 спектрзметре, в котором в качестве эталона испольэуюг тетраметилсилан. Химические сдвиги выражаются в значениях, сочтв гг г799667 вующих частям на миллион (ppm)>, а константы связи (Т) — в герцах (циклах в с).

Пример 1. Метил 7-фталимидо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-окснд.

А. Хлорид олова.

Смесь, содержащую 18,8 г (50 геголь) сульфоокнси метил-6-фталимидопе ннцилланата н 6,7 г (50 ммоль) й-хлорсукцинимида в 1,1 сухого. тетрахлорида углерода нагревают с обратным холодильником в течение 70 мин.

Неочищенный продукт охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, промывают водой (1 х 500 мл) и высушивают (Mg504 ). После этого раствори- f$ тель отгоняют в вакууме полностьв.

Спектры ЯМР свидетельствуют о том, что происходит полное превращение в сульфинклхлорид; ЯМР (COCly ) ф 1,97 (шир. Sy 3), 3,86 (5< 3),5,05 (шкр. 5„2), Я

5,2 {с)11, Т = 2 Гц), 5,77 (дг 1, 3=

4 Гц), 5,9 (дг1, 3= 4 Гц) и 7,83 (m 4).Полученнйй сульфиннлхлоркд затем растворяют в сухом СН С1 и добавляют .6 мл (150 моль) безводного хлоркда g$ олова. Полученный раствор перемешивают в течение 45 мин, промывают 1 н. соляной кислотой (2 х 200 мл) и высушивают (Mg504).Испарение в вакууме приводит к получению 18,4 г (98,4%) смеси Р- и 5-сульфоокнсей (прнблизк- тельно Зг2 по данным ЯМР) в виде желтой пены. Часть этой смеси отделяют хроматографнческнм способом над силикагелем с использованием в качестве растворителя хлороформэтилацетат.

Фракции 6-10 содержат чнстув P-суяьфоокись (340 Mr), которую получают рекрнсталлнзацней нз метиленхлорида в циклогексане: Т „„ 201-202 С; ЯМР (СОС15 ) 3,62 и 4,12 (АВ>1 2,.Т. 14 Гц), 40

3,85 (Sy3), 4,88 (d4 1, X - 4,5 Гц), 5,25 (шир. 5 11) ° 5>58 (и >2) ° 5>97 (d g 1, J 4,5 Гц) и 7,84 (а4); массспектрометрия 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220; ИК-спектры (KBr) 1780, gg

1745 и 1390 см

Найдено,%г С 54,41; Н 4,06; и 7,26; 0 25,59, S 8,41

Спй,14й g06 5 (3 7 4 > 3 7 )

Вычислено,%г С 54,54; Н 3,77; г@

N 7,48; 0 25,64; 5 8,56

Фракции 11-18 содержат смесь Ри S-сульфоокнсей, а фракции 19-35 дают 210 мг S-сульфоокнси, которув рекристаллизовывают нз метнленхлорида в, циклогексанег ЯМР (COCl ) 3,63 (5(2) > 3>82 (Sg 3), 4,90 (011, ф

4,5 Гц), 5,32 (5,г1), 5,46 (шир.

5 1), 5,64 (011, $ - 4>5 Гц), 5,77 (511) н 7,84 (m<4 ; ????????-?????????????????????????? m>t е 374, 358, 346, 298, 287, 239, Щ

200; ИК-спектры (KBr) 1775, 1745, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 н 715 cM .

Найдено, %: С 54,33; Н 3,76; и 7,36

С>г> м 2 6

Вычислено,%г С 54,54; Н 3,77;

N 7,48

В. Тетрахлоркд титана.

Раствор, содержащкй 0,41 r метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетндинкл)-3-бутеноата и 0,12 мл тетрахлорида титана, в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС1 и рассолои и высушивают (Mg504 ). При испарении в вакууме получают 0,34 г метил-7-фталимидо-3-иеткленцефам-4-карбоксилат-1-оксида.

С. Хлорид алюминия.

Смесь, содержащую 0,41 г метил3-метил-2-(2-хлорсульфннкл-4-оксо-3-фталимкдо-1-азетндннил)-3-бутеноата и 0,13 г хлоркда алюминия, нагревают с обратным холодильником в

30 мл сухого 1,2-дихлорэтана. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают в 1 н. НС1 и рассоле и высушивают (Mg504) . При испарении в вакууме до полной отгонки растворителя получают 0,35 г сульфоокиси,З-метиленцефама в виде желтой пены.

О. Бромид цинка.

Смесь, содержащув 0,41 г метил-3-метил-2-(2-хлорсульфннил-4-оксо-3-фталкмкдо-1-азеткдинил)-3-бутеноата и 0,27 г бромида цинка в сухом метиленхлориде, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прогывают 1 н. НС1 и высушивают. (Mg504 ). При испарении.в вакууме до полной отгонки растворителя получают смесь сульфоокисей P- и 5-3-метилцефаиов в виде желтой пены.

Е. Пентахлорид cypbw.

Раствор, содержащий 0,41 г метил-3-метил-2-f2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетиднккл )-3-бу- . теноата к О, 12 ил пентахлорнда сурьмы, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцконкув смесь промывают 1 н. НС1 к рассолои, высушивают (MgSQ ) к ис- паряют в вакууме до получения сухо« го осадка, цолучая прк этом требуемую сульфоокись 3-метиленцефама в виде желтой пены. Для того чтобы подтвердить наличие сульфоокиси цефама, продукт реакции растворяют в 3 мл диметнлформамкда и вводят в реакцию

0,99 мл трнхлорида фосфора. Смесь перемешивают при О C в течение 30 мин выливают на колотый лед, находящий-. ся в воде. Полученный после этого желтый осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Спектр ЯМР полученного продукта (0,15 r) показывает, что он является метил-7-фталкмндо-3-метнленцефам-4-карбокснлатомг (СОС1 ) d 3,47, 3,96

799667 (АВ q 2, 1 = 17 Гц), 3,87 (S+3

О4 -Н), 5,,20 (Д.(1, Х = 4,5 Гц), 5,80 (Дя), J = 4,5 Гц) и 7,83 (m< 4)..

Хлорид ртути.

Смесь, содержащую 0„20 r метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо— 3-фталимидо-1-азетидинил) -3-бутеноата и 0,14 г хлорида ртути в 10 мл

1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.

Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС1, высушивают (HgSQ4), испаряют в вакууме до получения сухого вещества и получают

0,14 г сульфоокиси 3-метиленцефама в виде смеси изомеров Р- и S-сульфоокнсей. 15

G. Хлорид железа.

Эксперимент выполняют по методике, описанной э пункте F, но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,08 г хлорида железа. Пре- 20 образование сульфиннлхлорида в суль-, фоокись 3-метиленцефама подтверждает cR давными сравнительной тонкопленочной хроматографии.

Н. Тетрахлорид циркония. 25

Эксперимент выполняют по методике, описанной в.пункте F, но э качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,12 r тетрахлорида циркония. Четкое преобразование сульфинил- () хлорнда в сульфоокись 3-метиленцефама подтверждается данными сравнитель ной тонкопленочной хроматографии.

Спектр ЯИР полученного соединения идентичен спектру соединения, полученного при исследованиях, описанных в пункте А.

I.. Полифосфорная кислота.

Метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат (0,20 г) перемешивают с 4О

27 г полнфосфорной кислоты в течение

20 мин. В реакционную смесь добавляют ледяную воду и этилацетат (25 мл).

Органический слой отделяют н промывают последовательно водой, водным раст-4 вором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают (Иg S04) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил 7-фталимндо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (0,05 г) э виде белой пены.

Серная кислота.

Раствор, содержащий 0,20 r метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 2 капли концентрированной серной кислоты в 10 мл сухого 1,2-дихлорзтана, нагревают с обратным холодильником.в течевие 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают рассолом, высушивают (HgSO4 ) и испаряют э ва- © кууме до получения сухого вещества в виде 0,09 r бесцветной пены, спектр

ЯМР которой показывает, что она является требуемой сульфоокисью 3-метнлен цефама. 65

К. Метансульфокислота.

Эксперимент выполняют по методике, описанной в пункте Н, но в качестве катализатора вместо серной кислоты используют 0,03 мл метансульфокислоты.

Продукт, как показывают спектры ЯМР, является требуемой сульфоокисью 3-метиленцефама.

Трифторуксусная кислота.

Раствор, содержащий 0,29 г метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата э 10 мл трифторуксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Продукт растворяют в 20 мл этилацетата. Полученный раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3Х), водой и рассолом, высушивают (И9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбо ксилат-1-оксид.

М. P-толуолсульфонат серебра.

P-толуолсульфонат серебра (0,80 г) добавляют в раствор метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-.4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил) -3-бутеноата (1,0 r) в 75 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и после этого фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме до получения сухого вещества и полученный таким образом осадок растворяют в 50 мл этилацетата. Раствор высушивают в вакууме до получения сухого вещества. Но спектрам ЯМР полученного продукта устанавливают что он является метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом.

Пример 2. Метил-7-фталимидо-2,2-дидейтерио-3-метиленцефам-4-карбоксилат.

Смесь, содержащую 3,76 r (10 ммоль) сульфоокиси метил 6-фталимидопеницилланата, 5 мл окиси дейтерия и

500 мл сухого тетрахлорида углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого отделяют слои и высушивают органический слой (NgSOg), При испарении в вакууме получают 3,59 г белой аморфной пены.

Спектры ЯМР показывают присоединение дейтерия (Н ) только к2d-метильной группе и наличие меньше 29% остаточного водорода (Н ) в этой группе (путем объединения). Данные массспектрометрального анализа свидетельствуют о следующем распределении дейтерия в 2о -метильной группе: д 5,8%-;

dя 20,5%; d>41,3%; d 32,412%. В результате рекристаллизации из ацетона диэтилового эфира получают бесцветные призмы: Т« 148-151 С; масс-спектрометрия m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300, 799667

299; Ик-спектры (КВг) 1800, 1775 и

1725 см, ЯМР (CDCIy ) d 1,83 (Sy 3);

5,86 (d11, 1 = 4,5 Гц), 7,83 (m 4).

Найдено,%: С 54,05; Н 4,28, N 7,26; О 25,61; S 8,53

Сон1ьй10ь 5 (376, 387) 5

Вычйслено,%: С 54,25, Н 4,28; и 7,44; О 25,50; S 8,52

Раствор, содержащий 0,57 г (1,5 ммоль) метил-28-метил-2-тридейтериометил-6-Фталимидопеницилланата-1-оксида и 0,20 г (1,5 моль)

N-хлорсукцинимида, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в 25 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, охлаждают, промывают водой (1 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и высушивают (HgS04 ), Затем отгоняют растворитель в вакууме и получают 0,69 r смеси

R- и 5-сульфинилхлоридов в виде светло-желтой аморфной пены. Потом смесь растворяют в 25 мл сухого ме- 20 тиленхлорида и добавляют 0,20 r (1,7 моль) безводного хлорида олова.

Результирующую смесь перемешивают в течение 50 мин, промывают 1 н. соляной кислотой, высушивают (HgS04) и 2$ испаряют в вакууме, получая при этом

0,57 г смеси R- u S-сульфоокисей в виде желтой пены. Полученный таким образом материал растворяют в 4 мл сухого, й,N-диметилформамида, охлаж- gg дают в ледяной бане и добавляют после этого 0,14 мл (1,6 моль) трихлорида Фосфора. Через 35 мин неочищенную смесь выливают на колотый лед в воде и перемешивают. Результирующий у осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Выход составляет 0,38 r. В спектре ЯМР получают очень слабый сигнал, соответствующий положению С 2 ((10% теоретического

ЯМР), в то время как сигнал, соответствующий положению СЗ экэометилена, нормальный, что свидетельствует о селективном объединении дейтерия в положение С2 Результаты массспектрометрального анализа дают сле- 45 дующее распределение дейтерия (Н ) в положении С . 0,2,2%1 0.1, 25,5%;

d > 72,3%+2%. При рекристаллизации иэ метиленхлорида циклогексана получают бесцветные кристаллы: T 198-201OC. (раэл.); масс-спектрометральный ана. лиз и/е 360, 273, 174; ИК-спектры (КВг) 1770, 1740 и 1710 см ; ЯМР (CDC13) (f 3,80 (S+ 3), 5,32 (в,13), 5 46 (411 1 = 4 5 Гц) ° 5 67 (d

I 4,5 Гц), 783 (mq4) .

Найдено,%: С 56,96, Н.3,85, N 7,94

СПН14Ч 06 S (358, 372) .

Вйчйслено,%: С 56,98, Н 3,94;

N 7,82; О 22,32; S 8,95 60

П р и и е р 3. 4-Нитробензил-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбокснлат-1-оксид.

A. Хлорид олова.

Смесь, содержащую 6,0 г (12 ммоль) 45

4-нитробенэил-6-фенокси-ацетамндопеницилланата-й-оксида и 500 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с использованием ловушки Дин-Старка (De-, an-5саг1с) для того, чтобы удалить имеющиеся следы воды. Затем добавляют 1,8 r й-хлорсукцинимида, нагревают смесь с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают приблизительно до 50 С. В результирующий раствор сульфинилхлорида добавляют

1,8 мл безводного хлорида олова.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем добавляют 100 мл воды н 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют и промывают (1 н. НС1, водный йаНСО3, рассол) и высушивают (й9504). Испарение в вакууме до получения сухого вещества приводит к получению продукта, который кристаллиэуют из этил ацетата с получением 2,16 г (36%1 упомянутого продукта. Образец рекристаллиэуют из этилацетата ацетона для получения больших призм:,Т 200201 С; ЯМР (СОС 13 ) с) 3,5 и 3,75 (ASq„Z, Х = 14 Гц), 4,55 (S 2), 4,33 (d

Найдено,%: С 55,06, Н 4,14; и 8,30; О 25,62; 5 6,26

С.1 Н 1й 308 Ь (499 5)

Вычислено,%: С 55,31; Н .4,24;

N 8,41; О 25,62; S 6,42

В. Хлорид цинка.

4"Нитробензил-3-метил-2- (2-хлорсульфннил-4-оксо-3-Феноксиацетамидо-1-азетидннил) -3-бутеноат получают нагреванием с обратным холодильником раствора, содержащего 1 r сульфоокиси 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидопеницилланата и 0,27 г й-хлорсукцинимида в 40 мл 1, 1,2-трихлорэтана, в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 0,27 г хлорида цинка.

После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее проьМвают 1 н. НС1 (2Х), высушивают (Mg 50 ) . и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Спектр ЯМР показывает, что продукт является требуемым 4 -нитS робен э ил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом.

С. P-толуолсульфонат серебра.

Раствор, содержащий 1 r 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 0,27 г й-.хлорсукцннимида в 10 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. В горячий раствор добавляют

P-толуолсульфонат серебра (0,61 г).

Смесь перемешивают в течение 45 мин (пока не охладили до комнатной температуры). Реакционную смесь фильтруют, 799667

12 промывают водой (2X) и рассолом, высушивают (И9504.) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 0,43 F 4-нитробензил-7-феноксиацетамндо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (с некоторыми примесями) в виде желтой пены.

Пример 4. 4-Нитробензил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

К раствору,, содержащему 23,,1 г

4 -нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсуль- <О фннил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинйл)-3-бутеноат в 400 мл дихлорэтана, при комнатной температуре добавляют 6,1 мл безводного хлорида олова. По мере развития реакции отмечают увеличение 15 .количества выпадающего осадка. Через

45 мин реакционную смесь промывают

1 н. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и рассолом.

Органический слой высушивают и ис- ф паряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 16,72.г (78%) требуемого продукта. Изомеры

R- и 5-сульфоокисей отделяют фракционной кристаллизацией от ацетона и дихлорэтана.

R-сульфоокись получают s виде бесцветных призм, которые размягчаются при 155 С и полностью расплавляются прн 213ОС, ИК-спектры (СОС1 )

1790, 1780, 1738 и,1723 см "; массспектрометрия m/е 495, 479, 367, 343; ЯИР (CDCI ) d 3,5 и 4,10 $ABq 2, 1 13 Гц), 4,87 (dq 1, .I 4,5 Гц), 5,33 (51)> 5,57 (m2), 5,95 (411>

4,5 Гц), 7,4-8,4 (w)8 Ar Н).

Найдено,Ъ: С 55,50; Н 3,45;

И 8,65; 0 25,17; S 6,32

С„н„.,к з085 (495 > 5)

Вычйслейо,Ъ: С 55,76; Н 3,46; и 3,48; 0 25,83; S 6,47 40

S-сульфоокись выделяют в виде бесцветных призм: Т 190-192 С; HK (mut1) 1780, 1775, 1741 и 1728 см

ЯИР (СОС13 ) д 3,5 и 3,7 (.ABq< 2, 115 Гц), 4,9 (d 1, 1 4,5 Гц), 5, 34 (512), 5,46 (т.12), 5,6 (4, 1, Х

4,5 Гц), 5,8 (S„1), 7,4-8,4 (m„8) .

Найдено,%: С 5,58; Н 3,62;

N 8,-25; 0 25,19; S 6,18

С2ън 7й ъое 5

Выч ислено, %: С 5 5, 76; Н 3, 46, и 8,48; О 25,83; S 6,47

Пример 5. 2,2,2 -Три-хлорэтнл-7-фенилацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

Смесь (1,0 r) 2,2,2 -трихлорэтил-7-фенилацетамидо-пеницилланата-1-оксида, 0,5 г М-сукцинимида и

80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин затем охлаждают и промывают (водой еб и рассолом). К результирующему раствору сульфинилхлорида добавляют

О,?8 мл безводного хлорида олова.Полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. После промывания (водой Я и рассолом) растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого вещества.

Продукт кристаллизуют из смеси этплацетатэфир для получения необходимого продукта в виде бесцветных призм:

Тп„187-189 С; ЯМР (С0С13) д 3,5 и

3,81 (ABq 2, I = 14 Гц), 3,63 (5.12)

4 8 (в12), 4,9 (d 1, I= 4,5 Гц), 5,37 (51 1), 5,5 (511), 5,82 (Sq 1), 5,9 и 6,07 (q1, 1 = 4,5 и 10,0 Гц), 7 0 (d„, NH, I= 10 Гц), 7,33 (Sq5).

Пример 6. Метил-7- (2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фениламидозолидин-1-у)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

Смесь из 0,896 r метилэфира сульфоокиси 1>1-нитрозегетацилина и 0,536 г

И-хлорсукцинимида в 55 мл сухого бенэола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение прймерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл аликвоту смеси испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученные затем спектры ЯИР осадка свидетельствуют о соответствии его структуры с требуемым промежуточным сульфинилхлоридом. Оставшуюся реакционную смесь охлаждают в атмосфере азота на ледяной бане и добавляют к ней 0,33 мл хлорида олова. Сразу же после этого образовывается светлооранжевый осадок. После перемешивания смеси в течение 2 ч

15 мин при комнатной температуре в нее добавляют 5,5 мл диметилацетамида и 55 мл этилацетата. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над Са504 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 1,3 г желтой маслянистой массы. Продукт растворяют в метиленхлориде и наносят на 4 препаратные пластинки для тонкослойной хроматографии, которые обрабатывают смесью бензола и этилацетата (1:1).

Отмечают две первичные зоны, одна из которых имеет меньшее значение частоты и соответствует соединению, указанному в заголовке. Сульфоокись

3-метиленцефама (смесь к- и S-сульфоокисей) отделяют экстрагированнем отмеченной зоны ацетонитрилом: SIMP (CDC iy ) и 2,07, б дет., диметил), 3,73 (513, COOCH3), 4,7-5,6 (m) и

7,3 (5.1, ArK), !

Пример 7. 2,2,2 -Трихлорэтил-7-феноксиацетамидо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-оксид, Смес1>, содержащую 4,82 r (10 ммоль, /

2,2,2 -трихлорэтил-б-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида, 150 мл сухого толуола и 2,0 (11 моль) N-хлорфталнмида, нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин, используя приемник Дин-Старка. Испаряют 5 мл аликвоту смеси, ее спектр

ЯМР свидетельствует о полном превращении в ожижаемый сульфиннлхлорид.

799667

13

Раствор сульфинилхлорида в толуоле охлаждают примерно до 40 С и доо бавляют к нему 1,4 мл хлорида олова.

Смесь перемешивают в течение 60 мин, а затем промывают последовательно

1 н. НС1, водным раствором йаНСО . и рассолом и сушат (89504 ). После отгонки растворителя к остатку добавляют 30 мл хлороформа и отфильтровывают нерастворимый фталимид. Фильтрат испаряют до получения сухого вещества и полученный желтый аморфный продукт сушат в вакууме. Выход:

3,4 г (70%) требуемого соединения; спектр ЯМР (СОС1 ) 3,56 и 3,80 (ABq 2, I = 1.4 Гц), 4,48 (5„ г), 4,75 (пц 2, СН 1С1 ), 4,89 (4, 1, I 4,5 Гц),t+

5,33 (Sil), 5,48 (Sg1), 5,78 (Sq 1), 5,9 и 6,07 (qi 1, 1 = 4,5 Гц), 6,87,4 (mi5, ArH) и 8,1 (d<, NH, Т

10 Гц).

Пример 8. Метил-7-фталимидо- 2()

-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (из азетидинонсульфиновой кислоты).

A. Пятиокись фосфора.

Раствор, содержащий 0,10 г ме- 25 тил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 0,04 г пятиокиси фосфора в 20 мл

1,2-дихлорэтана, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Тонкослойная хроматография смеси показывает только наличие следов сульфоокиси метиленцефама. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и объединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл рассола.

Отделяют органический слой, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат (М9504). После испарения в вакууме до сухого вещества получают требуемый продукт в виде белой пены.

В. Серная кислота.

Эксперимент выполняют по методике, описанной в примере 1 (J), но в ка- . — 4 честве исходного материала используют вместо сульфинилхлорида 0,20 г метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат и получают 0,03 г требуемого вещест- у) ва.

С. Полифосфорная кислота.

Эксперимент выполняется по методике (пример 1),но в качестве исходного материала вместо сульфинилхлорида используют метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. В результате проведения реакции получают 0,10 г требуемого вещества.

О. Трифторуксусная кислота. d0

Эксперимент выполняется по методике (пример 1 (L), но в качестве исходного материала вместо соответствующего сульфинилхлорида используют

0,20 r метил-3-метил-2-(2-сульфино- 5

-4-оксо-3-фталимидо-1-аэетидинил) -3-бутеноат. Спектр ЯМР показывает, что продукт содержит требуемое вещество.

Пример 9. 4-Нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3†(N-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино-1-азетидинил)-3-бутеноат.

Готовят смесь, содержащую 4,855 r (10 ммоль) 4-нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилата, 16,94 г (80 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата, 18 мл N,О-(Ьis-триметилсилил)-трифторметилацетамида и 20 мл метиленхлбрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего ее снова выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После этого продолжают нагрев еще в течение б ч и испаряют смесь до получения осадка, осадок растворяют в бензоле, после чего в полученный раствор добавляют большое количество гептана. Полученное нерастворимое вещество отфильтровывают, растворяют в бензоле и хроматографируют на силикагеле с использованием градиента эльюирования бензол-этилацетата. В качестве продукта получают 4-нитробензил-б-(N-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино)-2,2-диметилренам-3-карбоксилат (4,76 г, 72%):

ЯМР (СОС1 ) д 1,41 (Si 3 ), 1,62 (Si3), 4,61 (Sql), 4,84 (dpi, 1 12 Гц), 4,99 (4.11,Т = 12 Гц), 5,20 (Si 2), 5,30 (Si 21, 5,56 (Si 2), 6,8-7,4 (5) 7 53 (4 2, 1= 9 Гц) и 8,22 (4 2, 1 = 9 Гц).

В. Получение сульфоокиси.

К 75 мл ацетона добавляют 2,54 г (3,84 ммоль) вышеуказанного продукта. Смесь охлаждают до -70 C и в течение 9 мин пропускают в смесь избыток озона со скоростью приблизительно 1,17 моль в мин, причем за это время реакционная смесь делается синей. Смесь выдерживают при -70 С примерно. в течение 35 мин, после чего нагревают ее до комнатной температуры. После отгонки растворителя в вакууме получают 2,76 г 4-нитробензил-б-(й-феноксиацетил-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино)-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида:

ЯМР (СОС1,) д 1,22 (5.13), 1Р62 (Si3)ф

4,60 (Si1) 4,78 (di1, I= 5 Гц), 4,93 (51 2), 5,26 (5<2), 5,30 (Si 2), 5,93 (4 1, X = 5 Гц), 6,9-7,4 (т15)

7,51 (4 2, Т = 9 Гц) и 8,20 (di 2, 1 = 9 Гц).

С. Получение сульфинилхлорида.

К 40 мл сухого бензола добавляют

792 мг (около 1 моль) вышеуказанного продукта и 155 мг (около 1,2 ммоль)

N-хлорсукцинимида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником

16

799667

К 200 мл высушенного толуола добавляют 5,6 г (10 ммоль) 4-бромфенацил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г .

<50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 r (11 ммолей) М-хлорсукцинимида. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане, после чего добавляют

1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно

2 ч и затем выливают в смесь этилацетата и воды. Отделяют органический слой и промывают последовательно 5%ной соляной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом.

После этого сушат смесь над сульфатом магния, После испарения в вакууме до получения почти сухого вещества кристаллизуют 1,75 r (31%) продукта н собирают его. Спектры ЯМР полу{ю{{{{ого продукта соответствуют структу1 указанного в заголовке соедине 1{ .

А. К 800 мл высушенного толуола добавляют 20 r бензгидрил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-2-оксида. Смесь нагреgg вают с обратным холодильником в системе, имеющей водяную ловушку ДинСтарка, предназначенную для того, чтобы удалять азеотропно любую жидкость. Затем к смеси добавляют 12,2 r

H-сукцинимида. Нагрев с обратным холодильником ведут B течение 1,5 ч.

Снимают спектр ЯМР полученного продукта, которые соответствуют структуре укаэанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС1y) о 1,88 (S„ 3), 40 4,53 (S12), 4,90 (Sg 1), 5,14 (5л 2), 5,54 (йл1, I = 4 Гц), 6,24 (qq1, I =

4 и 8 Гц), 6,95 (S1 1), 7,15-7,4 (г{{л15) и 8,0 (д, 1, Т = 8 Гц).

В. Преобразование в сульфос>кись б5 экзометилена. в течение 1 ч. Спектр ЯМР реакционной смеси показывает наличие указанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС1 ) д 1,92 (Ьл 3), 4,89 (Ь 1), 1 2) 5г,23 (51 2)е

5,26 (бл1), 5,34 (S)2), 5,64 (dq1, I = 5 Гц), 5,95 (d 1, I = 5 Гц), 6,10 (d11, Е = 5 Гц), 6,8-7,5 ({{{.{ 5), 7,56 (д12, Т = 9 Гц) и 8,23 (дЛ 2, I = 9 Гц).

О. Преобразование в 4-нитробензнл-7-(Ю-феноксиацетил-(2 2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино.1-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

В реакционную смесь, получение которой описано в пункте С, охлажденную до комнатной температуры, добавляют 390 мг (1,5 ммоль) хлорида олова. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего добавляют 5 мл метанола.

Дополнительно к этому добавляют бенэол и полученную смесь промывают три раза смесью НС1 и водного раствора хлористого натрия. Отделяют слой бензола, высушивают его над сульфатом натрия и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок хроматографируют над силикагелем (15% воды) с использованием градиента бензол этилацетата и получают 246 мг сульфоокиси экзометиленцефама:ЯМР (СОС1,)д () 3,42 (d 1, I = 13 Гц), 3,98 (d 1, Е = 13 Гц), 4,64 (0.11, 1 = 5 Гц), 4,94 (Ь1 2) 5 25 (512) 5 30 (S 2) 5 34 (s„ 1) 5,47 (S11), 6,04 (d„1, Е = — 5 Гц), 6,8-7,4 ({{{л 5), 7,55 (дл2, I = 9 Гц) и В 23 (d 2, 1= 9 Гц) °

t1 р и м е р 10. 4-Бромфенацил-7-феноксиацетамино-3-метиленцефам-4-карбокснлат-1-оксид.

Найдено,Ъг С 51,03; Н 3,91;

N 5,10; Br 14,46

2411 2 7

Вычислено,Ъ: С 51,35 Н 3,77, N 4,99; Br 14,23

5 Пример 11. 1-Оксид-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксиловой кислоты.

К 200 мл высушенного толуола добавляют 4.,95 г (10 ммоль1 4 -метl оксибензил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида и

5,2 r (50 ммоль) бисульфита натрия.

Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1, 5 г (11 ммоль)

Й-сукцинимида. Эатем смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане и добавляют 1,3 r (11 ммоль) хлорида олова. После этого смесь перемешивают при комнатной тем20 пературе примерно в течение 2 ч и выливают ее в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 5Ъ-ной соляной кислотой и рассолом. Затем экстрагируют органический слой 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия. Экстракт суспензируют этилацетатом и подкисляют до получения рН, равного

2,5. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до малого объема, из которого получают в виде кристаллов 1,3 г (35%) вещества. Анализ спектров ЯМР показал, что они соответствуют структуре указанного в заголовке соединения.

Найдено,Ъ: С 52,99; Н 4,64; и 7,69 ({, НЩ 06.5

Вычислено,Ъ: С 52,74; Н 4,43;

40 К 7 69

Пример 12. Бензгидрил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил-3-бутеноат.

17

799667

Азетидинонсульфинилхлорид циклизуют хлоридом олова до 1-оксид-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоновой кислоты.

Пример 13. 2,2,2 -Трихлорхлорэтил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(4-нитробензилоксикарб5 амидо) -1-азетидинил )-З-бутеноат.

А. Готовят смесь, содержащую

300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10,26 r

2,2,2 -диметилпенама-3-карбоксилат-1-оксида. Смесь нагревают с обратным холодильником с удалением примерно 75 мл растворителя, обеспечивая высушивание реакционной среды. Затем смесь охлаждают и добавляют окись пропилена, после чего до- 15 бавляют 4 r g хлорсукцинимида. Тем О пературу смеси повышают до 102 С и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Берут пробу реакционной смеси; растворитель отго- 2О няют. Спектр ЯМР осадка соответствует структуре соединения, указанного в заголовке: ЯМР (COC13) д 194 (b53), 4,83 (5<2), 5,25 (S 2), 5,0-5,4 (m 3), 6,2 (d 1, I= 4 Гц), 755 (д 2, ?=8 Гц) и 8,24 (dq 2, I= 8 Гц).

В. Преобразование в 2,2,2 -трихлорэтил-7-(4-нитробензил-оксикарбамидо) -3-метиленцефам-4-карбоксилат— 1-оксид

Испаряют порцию, представляющую при- О мерно одну треть реакционной смеси, полученной в пункте А, и осадок растворяют в 100 мл высушенного метиленхлорида. К полученной смеси добавляют

5 мл хлорида олова. Смесь обрабатыва- 35 ют в соответствии с методикой, описанной в примере 12,и получают 700 мг. сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (COC13 ) Д 3,60, 3,88 (ASg2, 15 Гц), 4, 82 (S 2), 4, 94 (д, 1, I = 4()

4,5 Гц), 5,23 (512), 5,40 (5<1), 5,56 (SA 1), 5,83 (511), 6,37 (d1 1, I = 10 Гц), 7,46 (dq2, 1 = 9 Гц) и

8,20 (д,2, I = 9 Гц).

Пример 14. 4 -Нитробензил45

-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-ацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат.

A. Толуол (500 мл) нагревают в установке, имеющей водяную ловушку Дин- gp

Старка, предназначенную для азеотропного удаления любой влаги. К полученному высушенному толуолу добавляют

1,0 г (2,4 моль) 4-нитробензил-6-ацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида. Полученную смесь вновь нагревают с обратным холодильником, используя водяную ловушку

Дин-Старка для того, чтобы удалить оставшееся количество воды. После это го смесь охлаждают и добавляют 400 мг 40 (2,9 моль) М -хлорсукцинимида. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Берут пробу р=акционной смеси и отгоняют растворитель. Полученный продукт по спектрам 65

ЯМР соответствует структуре указанного в заголовке соединения: ЯМР {COCl3

1,86 (шир. Sq 3), 2,04, 2,09 (2Sg 3), 4,80 (е11), 5,2 (m 2), 5,28 (Sq2), 5,63 (т„1), 6,05 (d 1, I = 4 Гц) и

7,4-8,4 (q 4, Ar H), B. Преобразование в 4-нитробензил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

Реакционную смесь, полученную при исследованиях, описанных в пункте А, охлаждают в ледяной бане и добавляют к ней 1 мл хлорида олова. Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ео испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный осадок растворяют в этилацетате, а смесь с этилацетатом промывают один раз смесью

НС1 и водного раствора хлористого нат. рия и дважды — водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок растворяют в минимальном количестве этилацетата и после выдержки в течение ночи собирают образовавшиеся кристаллы сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (СРС1 ), б 1,92 (5 3), 3,80 (шир. 5< 2), 5,00 (d 1, 1 = 4 Гц), 5,32 (52), 5,45-5,80 (т1 5), 7,60

,dg 2, I = 8 Гц), 787 (д1, f = 9 Гц) и 8,20 (д12, 1= 8 Гц).

П р н м е р 15 4 -Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (изолирование комплекса).

Толуол (750 мл7 перегоняют с обратным холодильником, используя ло