Способ получения производныхфузидовой кислоты или ee солей

Способ получения производныхфузидовой кислоты или ee солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (я)м. кл, (21) 2374610/23-04 (32) 25. 06. 75

D7.11.75 (33)Великобритания (22) Заявлено 25,06,76 (23) Приоритет (31) 26989/75

46229/75

С 07 J 9/00//

A 61 К 31/56

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) Опубликовано 2301Р1.Бюллетень М2 3

Дата опубликования описания 230181 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вельф Фон Даене (ФРГ), Поуль Редброе Расмуссен (Дания) Иностранная фирма

Лео Фармасьютикал Продактс ЛТД AC" (Ловенс Кемиске Фабрик продукционс-Актиесельскаб) (Дания ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЗИДОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

ООР

15 и н

Изобретение относится к способу получения производных фузидовой кислоты общей формулы Т в которой связь С -C является проб той или двойной, g„è Q< означают

/" или кислород,,A — кислород или

--ои серЬ, R — водород, низший алканоилоксиметильный радикал, ароилоксиметильный радикал, R — прямой или разветвленный алкильный радикал с

1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный амино-, окси-, низшей алкокси-, низшей алкилтио-, азидо-, карбоксильной группами, фенильным .радикалом, одним или несколькими атомами галогена, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, алкенильный или алкильный радикалы с 2-6 атомами углерода, фе- нил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, пятичленный гетероциклический радикал с атомами кислорода или азота, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, или ее солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения простых эфиров, заключающийся в том, что алкилгалогенид подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии основания. Использование известной реакции позВоляет получать новые биологически активные производные фузицовой кислоты общей формулы Т )1).

Цель изобретения — р си ирени» ассортимента биологически активных стероидов.

Способ получения производных фу-. зидовой кислоты общей формулы 7 пли

799670

OOA

C00R

AR с

6(<

Н ее солей состоит в том, что соединение общей формулы и где Q имеет вышеуказанное значение, 1

0 озйачает Q или группу - щ

Н

1 где R< — низший алканоильный радикал, У вЂ” хлор, бром, йод, R - низший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, бензильный радикал, незамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим алкильным радикалом, низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, незамещенный или замещенный в ароматическом ядре низшей алкоксигруппой, или цианоглетильный радикал подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Д

R< АН, где К„ и А имеют вышеуказанное значение, и полученное соединение общей формулы и1 в которой 0,„, 0,, R, R„ и А имеют вышеуказанное значение, при желании подвергают гидролизу и полученную кислоту при желании превращают в соль с последующим выделением целевого продукта.

Соединение общей формулы И подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Й1, где Л вЂ” кислород, при использовайии его в качестве растворителя в присутствии серебряной или ртутной соли, например трифторацетата или карбоната серебра, или ацетата ртути, или основания, например, карбоната калия, бикарбоната натрия или алкоголята натрия.

Реакцию соединения общей формулы И с соединением общей формулы 1к, где

А — сера, проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в этаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например, едкого кали или гидрида натрия. Гидролиз полученных эфиров фузидовой кислоты проводят в водном метаноле или этаноле в присутствии такого основания, как едкое кали или карбонат калия или натрия.

Пример 1. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты.

® 1. Сложный фенацилфвый эфир 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты.

5,38 г (10 ммоль) натриевой соли

3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой f5 кислоты и 2,2 г (11 ммоль) бромистого фенацила растворяют в диметилформамиде (40 мл). Через 16 ч раствор разбавляют 150 мл эфира, промывают водой (4 х 50 мл), высушивают и выпащ ) ривают в вакууме, получают 6,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.

2. Сложный фенациловый эфир 3-0— ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузи— довой кислоты.

Суспензию 1,1 мл (40 ммоль) диметилформамида и 5,05 мл (40 ммоль) фенилхлорформиата в 80 мл петролейного эфира (Т „д 50 С) энергично перемешивают прй комнатной температуре.

Через час выпадает карбофенокси-N,N-диметилформимидатхлорид в виде бесцветных кристаллов, который при дальнейшем перемешивании в течение

N 16 ч превращается в кристаллический фенил-N,N-диметилформимидатхлорид и затем в N,N-диметилформамиддифенилацеталь при добавлении раствора

3,76 r (40 ммоль) фенола и 5,56 м щ (40 ммоль) триэтиламина в эфире (10 мл). Через час триэтиламмонийхлорид отфильтровывают и промывают

50 мл петролейного эфира, добавляют затем к фильтру 2,0 мл (27 ммоль) ацетилбромида, получают фенил-N,N. -диметилформимидатбромид в .виде бесцветных кристаллов, которые собира ют и промывают 20 мл петролейного эфира до удаления следов фенилаце50 ТаТа

Полученный аммонийбромид (6 r, 26 ммоль) очень гигроскопичен и его немедленно добавляют к раствору

6,2 r (9,8 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацеъ5 тилфузидовой кислоты в 40 мл диметилформамида. Через 48 ч при комнатной температуре, этот раствор разбавляют эфиром (100 мл), промывают

0,1 н.едким натром (100 мл) и водой

40 (3 х 50 м), высушивают и выпаривают . в вакууме. Добавление 50 мл метанола вызывает кристаллизацию осадка, кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и получают

65 5,2 г сложного фенацилового эфира

799670

3-О-ацетил-16-деацетокси-1бо -бромфузидовой кислоты, Т„„ 141-142 С. о

Пример 2.. Сложные эфиры

3-О-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты.

1. В условиях прим. 1 (1) с заменой фенацилбромида другими этерифицирующими агентами получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, указанные в табл. 1.

2. В условиях прим. 1 (2) получают сложные эфиры 3-О-ацетил-16-деацетокси-16d-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 1.

Пример 3. Сложный л-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты.

21 5 r (40 ммоль) натриевой соли

3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой ! кислоты и 9,5 (44 ммоль) и-нитробензилбромида растворяют в диметилформамиде (200 мл). Этот раствор оставляют при комнатной температуре на

16 ч, затем добавляют 36 г N,N-диметилформимидатбромида (см.получение этого реагента в примере 1 (2)) и полученный красновато-коричневый раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Метанол (700 мл) и воду (280 мл) добавляют при перемешивании для осаждения кристаллического продукта, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (3:1), высушивают, получают 26,1 г сложного л-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-166-бромфузидовой кислоты.

ТП, 151-175о С.

Пример 4. Сложные эфиры

3-0-ацетил-16-деацетокси-16аб-бромфуаидовой кислоты.

В условиях примера 3 с применением этерифицирующих агентов получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 2.

Пример 5. Сложный бензило вый эфир 3-0-ацетил-16- деацетокси16с6-бромфузидовой кислоты.

1.- Сложный бензиловый эфир 3-0ацетил-16-диацетилфузидовой кислоты. К 84,7 г (0,17 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в

200 мл диметилформамида добавляют

Ьромистого бензила 25 мл (0,21 ммоль) после перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре полученный раствор охлаждают до ОоС и добавляют

200 мл (2,5 ммоль) пиридина и 170 мл (1,8 ммоль) уксусного ангидрида.

Через 16 ч при комнатной температуре смесь снова охлаждают до 0 С и добав0 ляют 50 мл воды при перемешивании и температуре ниже 15 С в течение 1 ч.

Затем добавляют 800 мл метанола и

400 мл воды. Осадок после перемешивания в течение 1 ч при 10 С отфильт0 ровывают, промывают смесью льда и холодного метанола (3 20 мл), высушивают и получают 68 г сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты в виде бесцвето ных кристаллов, ТпА, 154-158 С.

2. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты.

68 г (112 ммоль) вышеуказанного сложного бензилового эфира, 46,2 r (448 ммоль) бромида натрия, 22 мл (276 ммоль) пиридина и 400 мл диметилформамида перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают до ОоС, добавляют

56,5 мл (448 ммоль) фенилхлорформиата

15 в течение 45 мин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем продукт реакции осаждают добавлением

400 мл метанола и 300 мл воды в виде

Щ бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают, промюают смесью метанол-вода (2х ьО мл смеси — 2:1) и петролейным эфиром (3 х 30 мл), высушивают, получают 62,9 г сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты, ТПл 124 126оС.

Пример 6. Сложные эфиры

3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты.

В условиях примера 5 (1) с использованием фенацилбромида или и-нитробензилбромида получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, которые в условиях примеЗ5 ра 5 (2) превращают в сложные эфиры

3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -боомфузидовой кислоты, указанные в табл.3.

Пример 7. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-де4р ацетокси-16о4,-бромфузидовой кислоты.

1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Н;

-бромфузидовой кислоты.

17,4 г (28 ммоль)сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты . растворяют в 200 мл сухого эфира и добавляют 16 r (60 ммоль) трифенилфосфина и 20 г (60 ммоль) тетрабромметана. После перемешивания в течение .16 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют для удаления окиси трифенилфосфина. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем .(циклогексан:этилацетат-8:2) и получают 10,6 r сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов

40 пл, Р 120-122 С (эфир-петролейный эфир

2. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16d,—

-бромфузидовой кислоты.

5 г сложного пивалоилоксиметило65 вого эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси799670

-1606-бромфузидовой кислоты, полученного выше, эпимеризуют до 16Ы-соединения взаимодействием с 5 г тетрабутиламмонийбромида в 60 мл ацетонитрила в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и к остат-, ку добавляют эфир. Кристаллы отфильтровывают, фильтрат промывают водой (2 х 50 мл), высушивают, выпаривают в вакууме, получают 4,87 г сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты в виде бесцветной смолы.

Пример 8. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а-бромфузидовой кислоты.

1. Сложный ацетоксиметиловый эфир-3-О-ацетил-16-деацетокси-Р-бромфузиловой кислоты. 20

По способу, описанному в примере

7 (1), с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-О-ацетил-

-16-эпидеацетилфузиловой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый 25 эфир 3- О-ацетил-16-деацетокси-16P—

-бромфузидовой кислоты, Т«119-120ОС

2. Сложный ацетоксиметйловый эфир

3-О-ацетил-16-деацетокси-1бс6-бромфузидовой кислоты.

По способу, описанному в примере 7 (2), с использованием ацетоксиметилового эфира 3-О-ацетил-16-деацетокси-16)-бромфузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Юо

-бромфузидовой кислоты, Т„ 102-105 С

Пример 9. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бром--"4,25-дигидрофузидовой кислоты. 10

1. Сложный фенациловый эфир 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

К раствору 4,99 r (10 ммоль) нат- риевой соли 16-деацетил-24,25-дигид- 45 рофузидовой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,99 г (10 ммоль) бромистого фенацила и смесь.переме шивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После разбавления эфи- 50 ров (100 мл ) смесь промывают водой (4 х 25 мл ), органическую фазу отделяют, высушивают и концентрируют примерно до 20 мл, оставляют в холодильнике на 2 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают, получают 4,52 r целевого продукта, Т „9 2-9 4 С о (разложение ) .

2. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-1б-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты. 40

К перемешиваемому раствору 2,38 г (4 ммоль) сложного фенацилового эфира 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 8 мл пиридина добавляют 4 мл уксусного ангидрида и смесь 45 оставляют при комнатной температуре на 16 ч, разбавляют реакционную смесь 60 мл диизопропилового эфира, кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 1,92 r целевого продукта, T 133-135O C.

3. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетиЛ-16-деацетокси-16п:-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

1,26 мл (10 ммоль) фенилхлорформиата добавляют по каплям при 0 C к перемешиваемому раствору 1,59 r (2,5 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, 1,03 r (10 ммоль) бромистого натрия и

0,52 мл (6,5 ммоль) пиридина в диметилформамиде (15 мл). После окончания добавления (15 мин) реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при О C и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.Во время добавления по каплям 15 мл смеси метанолвода (1:1) к перемешиваемой смеси . происходит осаждение кристаллического вещества, которое отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают, получают 1,22 г целевого продукта, Т пп 127-129ОС; Перекристаллизация из смеси хлористый метиленметанол дает аналитически чистое вещество.

Тпл 130 132оС.

Пример 10. Сложные эфиры

3-О-ацетил-16-деацетокси-16сс-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

1. С использованием бромистого бензила или и-нитробензилбромида в условиях примера 9 (1) получают сложные эфиры 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, указанные в табл. 4.

2. В условиях примера 9 (2) с использованием сложных эфиров 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают производные сложного 3-0-ацетилового эфира.

3. В условиях примера 9 (3) с использованием сложных эфиров 3-0-ацетил-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты приведенные в табл. 4.

Пример 11. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16П:-бромфузидовой кислоты.

1. Бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты 35, 5 г (75 ммоль) 16-эпидеацетилфузидовой кислоты растворяют 150 мл метанола и превращают в натриевую соль титрованием 5 н. едким натром, используя фенолфталеин в качестве индикатора.

После выпаривания в вакууме досуха полученную аморфную соЛь натрия растворяют в 150 мл диметилформамида, добавляют 14,8 г (82,5 ммоль) хлорметилбензоата и смесь перемеши799670 вают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют 200 мл и смесь экстрагируют 400 мл эфира, отделяют органическую фазу, промывают водой (4 х 100 мл), высушивают, выпаривают в вакууме, получают

44,6 г сложного бензоилоксиметилового эфира 16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде аморфного продукта.

2. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты.

Сложный бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты, полученный выше, растворяют в

300 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 67 г (около 15

290 ммоль) фенил-N, N-диметилформимидатбромида и крас нов ато-коричневый раствор оставляют. при 5ОC на 6-7 дней. К смеси добавляют 150 мл метанола и затем при энергичном перемешивании воду из делительной воронки.

Кристаллы отфильтровывают, проьывают смесью метанол-вода (1:1), высушивают, получают 27,1 г сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты, Тд„ 131-135оС, после двух перекристаллизаций из смеси эфирметанол Т,н, 140-142оС.

Пример 12. Сложные эфиры

3-0-формил-16-деацетокси-164-бромфузидовой кислоты.

С использованием бромистого бензила, хлорметилпивалата или хлорметилацетата в условиях примера 11 (1) получают сложные эфиры 16-эпидеацетил-З5 фузидовой кислоты, из которых в условиях примера 11 (2) получают сложные эфиры 3-0-фенил-16-деацетокси 16g-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 5. 40

Пример 13. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16ot-бромфузидовой кислоты.

1. Сложный бензиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты.

К раствору 4,97" г (10 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,5 мл (12,5 ммоль) бензил- бромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

После добавления 100 м воды смесь экстрагируют эфиром (2 х 50 мл ) и объединенные органические экстракты проьывают водой (4 х 20 мл ), высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл эфира, добавляют 50 мл петролейного эфира при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью эфир-петролейный эфир (1:2), высушивают, получают 4,92 r целевого продукта Тп 117-119оС

2. Сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деацетилфузидовой кислоты. 65

4 мл уксусномуравьиного ангидрида добавляют по каплям при 0 С и перемешивают раствор 4,52 r (8 ммоль) сложного бензилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты в 8 мл пиридина, и смесь выдерживают при низкой температуре в течение 15 мин. При разбавлении перемешиваемой реакционной смеси 40 мл диизопропилового эфира осаждается кристаллический продукт.

После выдерживания в холодильнике в течение 2 ч кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 4,05 r целевого продукта, Т„„ 143-145ОС. Перекристаллизация из смеси эфир-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый образец с Тпл 145-147 С.

3. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1бск-бромфузидовой кислоты.

В условиях примера 5 (2) с использованием сложного бензилового эфира .3-0-формид-16-деацетилфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эФир 3-0-формид-16-деацетокси-16d-бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпд 125-127 С.

Пример 14. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-фьрмил-16-деацетокси-1 -бромфузидовой кислоты.

1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты.

К раствору 5,8 r (10 ммоль) аморфной соли серебра 16-деацетилфузидовой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 1,48 мл (10 ммоль) хлорметилпивалата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.

Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают эфиром (2 х 25 мл) .

Объединенный фильтрат и промывные воды разбавляют эфиром (100 мл), полученную смесь промывают водой (4 « 50 мл) и органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме, получают сложный эфир в виде желтоватой пены, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель циклогексанэтилацетат — 3:7) дает сложный эфир в виде аморфного продукта, который кристаллизуется.

Спектр ЯМР (CDC1,д ран ТМС) :

0,90 (д-, ЗН), 0,93 (С, ЗН), 0,98 (С, ЗН), 1,22 (С, 9Н), 1,38 (С, ЗН), 1 62 и 1 68 (2 ушир. С, 6Н), 2 99 (M, 1Н), 3,77 (М, 1Н), 4,33 (М, 1Н), 5,00 (M, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,15 и

5,42 (Д, 3 = 7,2 Гц).

2. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.

В условиях примера 13 (2) с исполь зованием сложного пивалоилоксиметилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты получают сложный пивалоил799670

12 оксиметиловый эфир 3-О-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.

3. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-О-формил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой,кислоты.

При использовании сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты в условиях примера 5 (2) получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16Ф-броглфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (СОС1, !Р отн. ТМС):

0,78 (Сг 38)г Ог87 (Д, = 7 3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,23 (С, 9Н), 1) 47 (С, ЗН), 1,61 и 1,68 (ушир. С, 6Н), 3,45 (М, 1Н), 4,35 (М, 1Н), 5,08 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,62 (М, 1Н), 5,82 и 5,92 (Д, = 6,2 Гц) и 8,15 (ушир. С, 1Н).

Пример 15. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацет- 20 окси-166-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

1. Сложный ацетоксиметиловый эфир

16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты. 25

К раствору 20,6 г (40 ммоль) калиевой соли 16-эпидеацетил-24, 25-дигидрофузидовой кислоты в 160 мл диметилформамида добавляют 4 мл (44 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемеши-. вают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления

500 мл эфира смесь промывают водой (2 s 150, 4 х 75 мл) и органический слой высушивают и выпаривают в вакууме, получают целевой продукт в виде бесцветной пены.

2. Сложный ацетоксиметиловый эфир

3-О-формил-16-деацетокси-1бс4-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

К перемешиваемому раствору 40 (40 ммоль) полученного сложного эфира и 20,6 г (0,2 ммоль) бромистого натрия в 200 мл диметилформамида добавляют по каплям при ООС 25,2 мл (О, 2 ммоль) фенилхлорформиата, за- 45 тем смесь перемешивают при О С в течение 3-4 ч и при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Осадок хлористого натрия отфильтровывают и промывают диметилформамидом

50 ! (2 К 25 мл). К объединенному фильтрату и прогывным водам добавляют

300 мл смеси метанол-вода (1:1) прй перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанолвода (1:1), высушивают, перекристаллизовывают из смеси эфир-диизопропи-, ловый эфир, получают 15,35 r целевого продукта, Ти, 126-127 С.

Пример 16. Сложные эфиры

16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой 40 кислоты. При использовании сложных бензилового, фенацилового, пивалоилоксиметилового, ацетоксиметилового или бензоилоксиметиловогo эфиров

16-эпидеацетилфузидовой кислоты в 45 условиях примера 7 получают сложные эфиры 16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты, перечисленных в табл.б.

Пример 17. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16-М-бромфузидовой кислоты.

К раствору 6,98 г (10 ммоль)сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил— 16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты в 70 мл ацетона добавляют

3 мл реактива Джонса и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления

100 мл эфира и 70 мл воды смесь пере— мешивают еще в течение 10 мин. Органический слой отделяют и водный слой вторично экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют примерно до 50 мл, оставляют в холодильнике на 1 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают ледяным эфиром, высушивают, получают

5,37 r сложного фенацилового эфира

3-О-ацетил-и-кето-16-деацетокси-16се-бромфузидовой кислоты, Т „г, 120121 С. При концентрировании .маточной жидкости получают еще 0,95 г целевого продукта, Тщ 114-115 С. Перекристаллизация из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир дает аналитически чистое вещество, Т, 120-121 С °

Пример 18. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16Ю-бромфузидовой кислоты.

В условиях примера 17 с использованием сложного бензилового эфира

3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-и-кето-16-деацетокси-16М-бромфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (СОС!З, С! отн. ТМС):

1,00 (С, 3H), 1,65 (С, ЗН), 1,02 (Д, ЗН), 1,27 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 2,06 (С, 3H), 3,30 (М, 1Н), 4;95 (М, 1Н), 0,05 (М, 1Н), 5,22 (!, 2Н), 5,60 (М, 1Н), 7,35 (С, 5Н).

Пример 19. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-и-кето-16-деацетокси-16Ы;бром-24,25-дигид,рофузидовой кислоты.

С использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-О-формил-16-деацетокси-16o(-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в условиях примера 17получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-О-формил-п-кето-16-деацетокси-16ф-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (СОС), С! отн. ТМС):

0,87 (Д, 3 = 5,5 Гц), 1,02 (С, ЗН), 1,04 .(С, ЗН), 1,25 (С, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 3,35 (М, 1Н), 5,10 (М, 1Н), 5,68 (М, 1Н), 5,81 и 5,90 (Д,

5,5,2 Гц) и 8,15 (М, 1Н).

799670

S0

Суспензию вышеуказанного и-нитробензилового эфира в смеси 800 мл этанола и 200 мл 2 я. водной гидроокиси натрия нагревают при 60 С

О в течение 3 ч. Полученный темный раствор подкисляют 125 мл 4 н. соляной кислоты и обрабатывают в течение

15 мин 5 г активированного угля, пока смесь горячая. После фильтрования добавляют 500 мл воды и затем после охлаждения до комнатной температуры кристаллический продукт отфильтровызают, промывают водой и высушивают, получают 14,1 г 16-деацетокси-16 —

-изопропилтиофузидовой кислоты, Т „ 223-229 С, перекристаллизация из 2-бутанона дает аналитически чистое соединение, ТП, 229-231 С.

О

Пример 25. Простые 16pj-тиоэфиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.

Пример 20. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-кето-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты.

1..Сложный ацетоксиметиловый эфир

3-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты.

К раствору 3,06 r (6 ммоль) калиевой соли 3-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты и 30 мп диметилформамида добавляют 0,6 мл (6,6 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют 100 мл эфира и просеивают водой (4 30 мл).

Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают в вакууме, получают 3,2 г целевого продукта в виде бесцветной пены.

2. Сложный ацетоксиметиловый эфир

3-кето-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты.

В условиях примера 35 с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-кето-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Т пл 144 145 С

Пример 21. Сложный метоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты.

1,4 г (2,5 ммоль) сложного метоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, 2,6 г (10 ммоль) трифенилфосфина и

1,3 r (10 ммоль) й-хлорсукцинимида растворяют в 50 мп сухого эфира перемешивают 1 ч при 35 С, окись трифенилфосфина отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан:этилацетат — 7:3) в безводных условиях, получают 1,14 г сложного метоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из петролейного эфира и затем из циклогексана, Т„д 145151ОС.

Пример 22. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16ф.-хлорфузидовой кислоты.

Карбофенокси-N,N-диметилформими,дат-хлорид получают при добавлении

0,3 г (2,4 ммоль) фенилхлорформиата и 15 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 50 мг (0,82 ммоль) сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, через 16.ч реакционную смесь разбавляют 100 мп эфира, промывают 2,5 мл 2 н. едкого натра и водой (3 Х 25 мл), высушивают и выпаривавт в вакууме, получают 480 мг сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из смеси эфирпетролейный эфир, Тп< 163165 С. Перекристаллизация из смеси

5 !

О

40 этилацетат-петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Т„„165»166ОС.

Пример 23. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16d-хлорфузидовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору

1,36 г сложного бензилового эфира

3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, 10 мл диметилформамида и

0,44 мл пиридина добавляют 1,13 мл фенилхлорформиата в течение 30 мин, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, полученный раствор разбавляют 100 мл эфира, промывают 25 мл

2 н. едкого натра и водой (3 х 50 мл) высушивают и выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 10 мл эфира и осаждают петролейным эфиром, получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-хлорфузидовой кислоты, T п„115-117О С. Перекристаллизация из смеси этилацетатпетролейный эфир повышает Т„„ дб

120-122 С.

Пример 24. 16-Деацетокси-16р-изопропилтиофузидовая кислота.

1. Сложный и-нитробензиловый эфир

3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовой кислоты.

28,6 г (40 ммоль) сложного и-нитробензилового эфира 3-ацетил-16-деацетокси-164-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (10 г, 85Ъ чистоты, 150 ммоль) и 30 мл (320 ммоль) изопропилмеркаптана в 100 мл этанола и суспензию перемешивают в течение четырех дней.

Затем добавляют 500 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью вода-этанол (1:2) и высушивают, получают 21,5 сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16) -изопропилтиофузидовой кислоты, Tää 157-161 C.

2. 16-Деацетокси-16 -изопропилтиофузидовая кислота.

799670

1. Простые 16 -тиоэфиры сложного

Ю-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетоксифузидовой кислоты.

По методике, описанной в приме-. ре 24 (1), с использованием меркаптанон, перечисленных в .табл.7, полу чают 16 -простые тиоэфиры сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетоксифузидовой,кислоты, укаэанные н табл. 7.

2. 16р-Простые тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты.

По методике, описанной в примере 24 (2), получают простые 16 -тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 8.

Пример 26. 16-Деацетокси-16I>J-изопропилтио-24,25-дигидрофузидовая кислота.

1. Сложный и-нитробензиловый эфир

3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовой кислоты.

По методике, описанной в примере 24 (1), из сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16С6-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный и-нитробензиловый эфир 3-.0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24-25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, Тп>, 113-116 С.

2. 16-Деацетокси-.1б -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовая кислота.

По методике, описанной в примере 24, из сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-1б -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовой кислоты, получают 16-деацетокси-1б -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовую кислоту, Т „ 232-234ОС.

Пример 27. 16-Деацетокси-1бф-циклогексилтиофузидовая кислота.

1,43 г (2 ммоль) сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ж-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (400 мг, 85% чистоты,б,1 ммоль) и 2 мп (16 ммоль) циклогексилмеркаптана н этаноле (100 мл) и полученный в Результате раствор оставляют при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют 150 мл эфира, провывают водой (3 Х 75 мл), высушивают и выпаривают в вакууме, оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный и-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -циклогексилтиофузидовой кислоты, растворяют в

80 мл этанола и добавляют 20 мл 2 н. водной гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 3 ч при 60 С добавляют 100 мл водЫ и полученный темный раствор подкисляют 15 мл

4 н. соляной кислотой и экстрагируют дважды эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой (3 9 50 мл ), высушивают и выпаривают.

Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир-петролейный эфир-уксусная, кислота — 70:30:0,5) в безводных условиях, получают 16-деацетокси-16Ji—

5 -циклогексилтиофузидовую кислоту, Тп 215-220 С (эфир — петролейный эфир). Перекристаллизация из смеси этилацетат — петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, 1О Т„ 216-2200С.

По методике, описанной в примере 27, получают простые 16 -тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 9.

Пример 28. 16-.Деацетокси1 -16 -этилтиофузидовой кислоты.

K раствору 2,5 мл (34 ммоль) этилмеркаптана в 10 мл диметилформамида добавляют гидрид натрия (650 мг, 55%-ный суспензии в масле, 15 ммоль).

;Щ Когда заканчивается полностью выделение водорода, добавляют сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты (750 мг, 1,1 ммоль). Через

1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и экстрагируют

1 н. соляной кислотой (25 мл) и водой (2 х 25 мл). Органическую фазу нысушивают, фильтруют и выпаривают н вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир — петролейный эфир .— уксусная кислота — 40:60:0,5) в безводных условиях и получают 3-0-ацетил-деацетокси-16$-этилтиофузидовую кислоту в виде бесцветной смолы, которую растворяют в смеси этанола (20 мл) и 2 н. водной гидроокиси натрия (5 мл) и оставляют нри 75 С на

2 ч. Затем реакционную смесь подкис4Q ляют 1 н. соляной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл).

Органическую фазу промывают дважды водой (20 мл), высушинают, выпаривают в вакууме, получают масло, которое кристаллизуют из эфира— . петролейного эфира, Т„ 195-198 С °

По методике, описаййой н примере 28, получают простые 16 -тиоэфиры

16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 10.

®О Пример 29. 16-Деацетокси-16 -(1" -метилтетразол-5-илтио)-фузидовая кислота.

Следуя методике, описанной в примере 27, с использованием 5-меркапто-1-метилтетразола получают 16-цеацетокси-16)-(1 -метилтетразол-5tl 1

-илтио)-фузидовую кислоту.

Спектр ям1> (COCi,ÓoTH. ТМС

1 00 (С, ЭН), 1 06 (C ЗН), 1 40

40 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 6,17 (М, 1Н), 3 75 (М, 1Н), 3 87 (C, ЗН), 4,37 (М, 1Н) и 5,42 (М, 1Н) .

Пример 30. 16-Деацетокси-16/-(2, 5 -дихлорфенилтио) -фузидое5 вая кислота.

18

17

2О

55 бО

Следуя методике, описанной в примере 27, с использованием 2,5-дихлорфенилмеркаптана получают 16-деацетокси-16-P †(2",5 - дихлорфенилтио)-фузидовую кислоту, ТП1,, 161-164 С.

П,р и,м е р 31. 16 -Тиоэфиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.

По методике, описанной в примере 27, получают соединения, указанные в табл. 11.

Пример 32. 11-Кето-16-деацетокси — 16 -изопропилтиофузидовая кислота.

В условиях, описанных в примере 27, из сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-и-кето-16-деацетокси1бс6-бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают и-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовую кислоту с Тп, 167-169О С.

Пример 33. и-Кето-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовая кислота.

Следуя методике, описанной в примере 27, из сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-11-кето-16-деацетокси-16)-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают 11-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовую кислоту с Тдq, 189-191оС.

Пример 34. 3-Кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовая кислота.

Следуя методике, описанной в примере 27, из ацетоксиметилового эфи-. ра 3-кето-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают 3-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовую кислоту, Т 200-203ОС.

ПИ. Пример 35. 16-Деацетокси-16 -этоксифузидовая кислота.

16,55 г (60 ммоль) карбоната серебра добавляют к суспензии 20,94 r (30 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты в 300 мл этанола, смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение

18 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (2 Х 30 мл). К объединенным фильтрату и промывным водам добавляют 5 н. водной гидроокиси натрия (120 мл).и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть этанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют этилацетат (150 мл) и воду (100 мл). Смесь подкисляют

4 н. соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (50 мл).

Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме, получают маслянистый остаток, который кристаллизуют из диизопропилового эфира, бесцветные кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получают 5 42 г 16-деацетокси-16(Ь-этокО сифузидовой кислоты, Тд 169-171 С.

После обработки маточной жидкости дополнительно получают 2 2 г целевого продукта, Т „„ 168-170 С. Две перекристаллизацйй из смеси метанол-диизопропиловый эфир дают аналитически чистое соединение, Т 177-178 С.

Пример 36. 16-Деацетокси-16 -алкилоксифузидовые кислоты.

При замене этанола спиртами, перечисленными в табл. 12, по методике, описанной в примере 27, получают 16-деацетокси-16Р-алкил-оксифузидовые кислоты, указанные в табл. 12.

Пример 37. 16-Деацетокси-16 -(2-фторэтокси)-фузидовая кислота.

К раствору сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты (8,75 r, 12,5 ммоль) в 25 мп 2-фторэтанола добавляют 6,89 r (25 ммоль) карбоната серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в отсутствии света в течение 16 ч.

Осадок отфильтровывают, промывают дважды эфиром и объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-О-формил-16И

-деацетокси-16) — (2-фторэтокси ) -фузидовой кислоты, растворяют в 85 мл метанола, добавляют 3, 46 г (25 ммоль) карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Основную часть растворителя удаляют выпариванием в вакууме и к остатку добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира. После подкисления перемешиваемой смеси 1 н. соляной кислотой