Производные @ -карбамидоалкил- @ -диазокетонов или @ - тиокарбамидоалкил- @ -диазокетонов,обладающие противоопухолевой активностью

Производные @ -карбамидоалкил- @ -диазокетонов или @ - тиокарбамидоалкил- @ -диазокетонов,обладающие противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ПРОИЗВОДНЫЕ N-КАРБАМИДОАП- КИЛ-ОС-ДИАЗОКЕТОНОВ ИЛИ И-ТИОКАРБАМИ- ДОАЛКИЛ-об-ДИАЗОКЕТОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ,-

Производные N-карбамидоалкил- - о(..-диазокетонов или N-тиокарбамидоалкилоб - диазокетонов общей формулыО . о Е-ИН- С-Ш-СН-(СН^) ^CCHNjR-где, X - атом кислорода или серы',^ - фенил, метил',R' - атом водорода', бензил;И = 0-1,обладающие противоопухолевой активностью.с ?(Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) )(51) С 07 С 49/00, С 07 С 113/00, С 07 С 127/00) С 07 С 157/02

//А 61 К 31/655; .,:A 61 К--3-1-/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2781053/23-04 (22) 1 2. 07. 79 (46) 07. 08. 83 Бюл. Р 29 (72) Н.М. Эмануэль, В.Г.Карцев, A.M.Сипягин, Г,Н.Богданов, Н.П.Коновалова и Л.С.Васильева (71) Отделение Ордена Ленина инсти-. тута химической физики AH СССР (53) 546.172.72.547.447.5(088.8) (56) 1.. Sternberg S.S. SchoIIer

Philips F.S. А Comparative study of

6-diazo-5-око†L-norleicine (DON)

and its analog, Алaserine,Pros. Am.

Ass. Сапе Res, 2, 1956, 150.

2. Ларионов Л.Ф. "Химиотерапия злокачественных опухолей", Медгиз, 1962, с. 205.

3. Clarke D.A., Reilly Н.С., St,ock С.С. Comparative Study of

6-Diazo-5-o:o-Z-serleucine a»d

0-diazoacetyl — L- serine on Sarcoma 180, Antibiot and Chemot:..årару, 7, 1957g

653.

4. Вейганд-Хильгатаг "Методы. эксперимента в органической химии", M.

"Химия", 1968, с. 377. (54) (57) ПРОИЗВОДНЫЕ )(-КАРБАМИДОАЛКИЛ-Ж -ДИАЗОКЕТОНОВ ИЛИ И-ТИОКАРБАМИДОАЛКИЛ-s(, -ДИАЗОКЕТОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Производные N-карбамидоалкил— aL.-диазокетонов или Н-тиокарбамидоалкил- 0(— диазокетонов общей форму.

0 0 и

З вЂ” МК вЂ” С вЂ” ЪН вЂ” СН вЂ” (CE j CCHN1 г п

pi где Х вЂ” атом кислорода или серы; фенил, метил, атом водорода; бензил;

0-1, обладающие противоопухолевой активностью.

801483!.0

R-N=c- Х (1XT) где R и Х имеют те же значения, что и в формуле(1), 65

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно, к производным N-карбамидоалкил-c(—

-диазокетонов или N-тиокарбамидоалкил — oL -диазокетонов общей формулы (1)

0 0 !! ll я — ън — с — юн — ск — (сн ) сснпл (ц

2!! 2

R где Х вЂ” атом кислорода или серы, Р— фенил, метил;

R - атом водорода, бензил, И = 0-1.

Эти соединения могут найти применение в медицине, как противоопухолевые препараты.

Наиболее близким аналогом указанных соединений, обладающим противоопухолевой активностью, является аза- 0 серии, а также диаэооксонорлейцин (ДОН), относящиеся к классу аминокислот. Других аналогов в литературе не выявлено.

Азасерин подавляет рост некоторых перевивных опухолей мышей. НаибольLMH процент торможения — на саркоме

„ р-180 (до 80Ъ )(1) . Однако эти соединения обладают высокой токсичностью (Ы о= 80 мг/кг), вызывая побочные явления у крыс и мышей. В связи с этим рекомендуемая для применения .доза составляет 2,5 мг на 1 кг веса (аэасерин) и 0,1 мг/кг (ДОН) (2) .

Кроме того, большим недостатком ДОНа

HBJIHpTcR сильная кумуляция токсичес- 35 кого действия, следствием чего является поражение кишечника (гвморраргический энтерит) )3j .

Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия 40 на живой организм, а именно эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной токсичностью.

Поставленная цель достигается свойствами N-карбамидоалкил- O(.--диаэокетонов и N-тиокарбамидоалкил- о -диаэоке«45 тонов общей формулы (1), получаемых известной реакцией присоединения изоцианатов или изотиоцианатов к аминам и их производным f4(. Данные соединения получают взаимодействием аминоал-50 кил-c(.-диаэокетонов общей формулы (11):

О

ll, Н вЂ” СН вЂ” (СН ) — ССНПЛ (1!)

2 2 и . 2

К где R и и имеют те же значения,что и в формуле (T) с изоцианатами или изотиоцианатами общей формулы (TTT):

60 в органическом растворителе при соотношении амина и изоцианата или изотиоцианата 1:1,5 при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Как правило процесс проводят в среде хлористого метилена.

Выходы конечных продуктов достигают 80Ъ. Побочные продукты не образуются. Соотношение реагентов и температурный режим соответствуют оптимальным условиям, при которых выход продукта наибольший.

Строение получаемых соединений, соответствующих формуле(1), однозначно подтверждается ЯМР-, ИК- и УФ-спектроскопией, а также данными микроанализа.

Пример 1. Получение 1-диазо-ЗИ-(iV-фенилтиокарбамидо)пропан-2-она (R -С6Н, R-Н, П =О, X=S) .

К раствору 1,38 г (0,014 моль)

1-диазо-3-аминопропан-2-она в 100 мл хлористого метилена добаВляют при перемешивании 2,5 мл (0,021 моль) фенилиэотиоцианата. Смесь выдерживают в течение 10-12 ч, фильтруют, растворитель удаляют, а остаток хроматографируют на колонке с 1120 .

Злюент — хлороформ. После перекристаллиэации иэ бензола получают 2,8 r (85a). Т. пл. 116-118 С.Rg =0,5 (силуфол, этилацетат-бензол 2:3) .

Найдено, Ъ: N 24,65.

CioHtON4 OS.

Вычислено, Ъг N 23,93.

Пример 2. Получение 1-диаэо-ЗЛ -(N -фенилтиокарбамидо)-4-фенилбутан-2-она (R -С6И, R-CH>С6Н,п =О, X=S).

К раствору 1,95 r (0,01 моль) 1-диазо-3-амино-4-фенилбутан-2-она в

50 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют при перемешивании 1,8 мл (0,015 моль) фенилиэотиоцианата. Выделение продукта осуществляется методом, описанным в предыдущем примере. Остаток после хроматографирования кристаллизуется при растирании с эфиром и охлаждении до — 200С. Выход 2,5 г (75Ъ) .

Т.пл. 108-109 С (бензол-гексан) .

Найдено, Ъ: С 63, 08; Н 4, 87, N 17,40.

Ci7 Hl6N4 0S . Вычислено, Ъ: С 62,96, Н 4, 94, N 17,28.

Соединения 3, 4, 5, 6 получаются аналогично, см. табл.1.

Полученные соединения были испытаны на биологическую активность.

Данные испытаний приведены в табл.2.

Токсичность при однократном введении определяют ча белых беспородных мышах и оценивают по методу Бернса.

Препараты вводят внутрибрюшинно в виде водно-твиновых (10Ъ) растворов.

801483 т а б л и ц а 1

Свойства N-карбамидоалкил-Ж -диазокетонов и N-тиокарбамидоалкило(-диазокетонов формулы (T) Выход, Ъ т.пл., 0C

И,Ъ

СОЕДИНЕНИЕ

Бруттоформула найдено вычислено

1 В=С6 Н5, R -Н, l

Сдн И OS 24,05

1О о 4

23,93

1 16-118 (бензол) п — 0 Х = S

75

17, 28

17,40

С Н<Р4 0$

3 В 6 l k Н n=I X-S

88

С„Н Н,0Я 22,60 и 4

22, 58

115-116 (бензол) 18,09

4 R = Сб Н, В = СН С6 Н, n=0

Х:0

18,18

85-87 (бензол) Сц,.A@4 02

5  — С6 Н ., В =- li, n=I, Х=О

С1 Н(0402 24,25 й1г42

24,14

123-124 разл. бензол) 41

30,11

30, 29

72-73 бензол) С h N 0S

6 <0 4

6 R -СН, В Н, п=1,X=S

Таблмца 2

Токсичность и противоопухолевая активность Н-карбамкдоалймл-е6-диаэокетонов

Доза мг/кг

А то,можейие, а ьэ О, мк/кг опухолввюс ыгамео

Соединение Растворител г, 1214 саркома

1 РЬИНСННСН СОСНМ2

9г

2 РИМНСНИ CHCOCHN2

3 Р гвненсН,СН,СОСнй, 0 сири

4 РЬИНСЖИСНСОСНМ у

Ф 4г

200/- 400/63 400/34 200/23

10Ъ твин-ВО >900 э 900 100/72 200/60 400/95 100/3

"o же

400/33

400/59

800 ъ 900

Определяют дозы, вызывающие 50Ъ гибели KHBOTHhlX,(laDgp).

По сравнению с аэасерином .и

ДОНом, у которых Ж = 80 мг/кг, токсичность заявляемых соединений меньше в 10 и более раз. Противоопухолевые свойства полученных соединений изучают на разных штаммах перевивных злокачественных опухолей животных: асцитная саркома5 -180, лейкоз Р-388 лейкемия l„ --1210. l0

В качестве терапевтических доз использованы дозы препаратов, составляющие 1/2 — 1/3 от(Л . Препараты вводят внутрибрюшинно. В качестве показателя противоопухолевой актив- 15 ности служит процент торможения роста опухоли при суммарной дозе препарата в мг на 1 кг веса или процент продления жизни мышей с привитым лей. козом.

2 В=С6 Н>, В -С112 Сб Н5, n = 0 108-109

S (бензолгексан-) Наиболее активным является препарат (2) — 1-диазо-3N-(N-фенилтиокарбамидо)-4-фенилбутан-2-он. При дозе 400 мг/кг он активнее аэасерина и

ДОНа и тормозит рост саркомы $ — 180 на 95Ъ. При этом его токсичность в

10 раз меньше. Применение заявляемых соединений.в качестве лекарственных препаратов позволит более чем в

10 раз расширить интервал применяемых терапевтических доэ и, как следствие, .увеличить эффективность лечебного действия этих препаратов.

Большим преимуществом полученных I соединений является отсутствие кумуляции токсического действия, характерной для ДОНа, что позволяет широко варьировать режимы введения препаратов без увеличения токсического эффекта и побочного действия.

801483

Таблица 2

LD 30 мк/кг

Растворител

Соединение д

«Ю» тормохейие, Ъ опухолевых втгавиов саркома

P-388, L 1210

$-180 ь «««»

4

Ь 0hll3ICNHCHqQNgGOC8tly

6 СН ВйСЕСН1СН СосНи

400/21

900

4OO/Ý5

900

NOKCHCHgOC0CHN

ММ и аэасерин Вода

80 1,25/25 2,5/50 5/75

Для штаююов P-388 и 1210 приведены Ъt продления жизни иыаей

8129/4 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

<илиад ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Кирсанова

Редактор П.Горькова Техред М.Тепер Корректор А. Тясккз