Способ получения 1- - - арабинофуранозил-5-фторцитозина
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИ ИТИЗЬСТВУ (61) Дополнительное к ввт. свид-ву— (22) Заявлено 290978 (2t) 2667313/23-04
Союз Советских
Соцналнстнческих
Ресттублнк (u)802285 (51)М. Кл З с присоединением заявки Йо
С 07 Н 19/06
Гоеударетвеиимй комитет
СССР но делам изобретений н открытий (23) Приоритет—
Опубликовано 0702.81. Бюллетень N9 5
Дата опубликования описания 0702.81 (53) УДК547.455.07 (088.8) A.À.Ахрем, Г.В.Зайцева, Е.Н.Калиниченко, И.A.Ìèõàéëoïóëî и иностранец Дитер Цех (Г (72) Авторы изобретения
Кварк
: .9 -„
» 1.ЗЙ
4 !
Институт биоорганической химии AH Белоруоской CCP (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-Pi-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-5-, ФТОРЦИТОЗИНА
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-р-D-арабинофураноз ил-5- фторцитозина, который применяют как в качестве противолейкозного соединения, так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной активностью»
Известен способ получения 1-)з-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключается в том, что 5-фторцитидин обрабатывают хлорангидридами алифатических а †ацилоксикислот в среде инертных органических 35 растворителей (ацетонитрил,нитрометан,диметилформамид) . Температура проведения реакции от 0 до 150 С, продолжительность реакции от 5 мин до
10 ч. В качестве промежуточного ñîå- 20 динения образуется соответствующее
3 -0-ацильное производное 0,2 -ан2 гидро-5-фторцитидина, которое после выделения гидролиэуют водным раствором аммиака и целевой продукт выделя- 25 ют хроматографйей на ионообменной смоле Дауэкс 1х2 в ОН форме. Элюирование проводят системой 30%-ный водный метанол - 0,1 М бикарбонат три. зтиламмония (100: 35) .,30
В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды алифати-. ческих А-ацилоксикислот.При переходе от низших сС-ацилоксикислот к высшим значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150 С) (1 J.
Известно, что использование хлорангидридов высших d-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .к снижению выхода соответствующего 0,2 -. циклоцитидина до 14% (2). Учитывая лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное влияние на выход соответствующего 0,2 -ангндро-5-фторцитидина.
Недостатком данного способа является также использование в качестве элюента раствора бикарбоната триэтиламмония, для полного удаления которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроизводного со щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта при рН > 7.
Воэможности этого метода ограничи-, ваются также доступностью соответствующих с(-ацилоксикислот.
802285
МН2 45 я F
О М
Hollo +
ОАс
"п0
0 ОН
Пример 1 . 1-р-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозин.
Смесь 0,4 г (1,5ммоль) 5-фторцитидина и 1,3 г (6,5ммоль) хлорангидрида, ацетилсалициловой кислоты в 20 мл,60 жидкого сернистого ангидрида переме,шивают в течение 1 ч при(-10) †(-20) С
Растворитель испаряют, нагревая раствор до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровыва- 65
Целью изобретения является упрощение процесса синтеза 1- - D-арабинофуранозил-5-фторцитоэина.
Поставленная цель достигается взаимодействием 5-фторцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде сернистого ангидрида с образо(ванием промежуточного соединения, гидролиз которого раствором жидкого аммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удаления гидролизующего агента при упаривании.
Выделение целевого продукта в кристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды в качестве элюента упроща- 35 ет стадию выделения и, следовательно, весь процесс в целом, Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде. с использованием хлорангидрида ацетилсалициловой кис- gg лоты позволяет получить с количественным выходом 5,3 -ди-О-ацильное производное 5-фторциклоцитидина со степенью чистоты, позволяющей использовать его без дополнительной очистки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное.
Предлагаемый способ позволяет наряду с упрощением процесса также увеличить выход целевого продукта, Способ получения 1-) -Р-арабино- 30 фуранозил-5-фторцитозина согласно изобретению заключается в том, что
5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ангидриде, выделенный промежуточный продукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выделяют целевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле Дауэкс 40
1х2 в ОН -форме, используя в качестве элюента воду.
Способ поясняется обобщенной схемой уравнения реакции: ют выпавший осадок, сушат и получают
3,5 -ди-0-ацил-0,2 -ангидро-Р-З2
-арабинофуранозил-5-фторцитозин с количественным выходом, Беэ дополнительной очистки продукт растворяют в 50мл насыщенного при 0 С растворе аммиака в метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного соединения (5-10 ч), осуществляя контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе н-бутиловый спирт: уксусная кислота:
:вода = 5:3:2. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 10 мл ионообменной смолы
Дауэкс 1х2 в ОН форме. Смолу отфильтровывают и промывают водой. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в небольшом объеме воды, наносят на колонку 2х15 см ионообменной смолой
Дауэкс 1х2 в ОН форме и элюируют продукт водой. Фракции, содержащие продукт, собирают, упаривают досуха и кристаллизуют из спирта. Получают
0,2 г (50%) 1-p-)>-арабинофуранозил-5-фторцитозина, т. пл. 228-2 31 С разл) Но
УФ-спектр,7 м,„кс 238 нм (Я 9500), 282 нм (6. 9500) .
Найдено, Ъ: С 41,50; Н 4,45;
Я 15,95.
С9 Н 206 и Г
Вычислено, Ъ: С 41,37; Н 4,59; () 16, 09.
Пример 2. Смесь 1 0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 r (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10) -(-20) С.
Сернистый ангидрид испаряют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшееся диацильное производное 02,2 -ангидро-5-фторцитидина и растворяют его в 80 мл насыщенного при О С растворе аммиака в метаноле.
Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, растворяют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой Дауэкс 1х2 в
ОН -форме. Смолу отфильтровывают, промывают водой и раствор упаривают досуха, Остаток растворяют в воде, наносят на колонку 5х20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1х2 (400 меш) в 0Н -форме и элюируют водой. Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45%) 1-) -Э-арабинофуранозил-5-фторцитозина с теми же характеристиками, что продукт описанный в примере 1.
Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты является доступным и дешевым реагентом, позволяющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозиды в соответствующие О,2 -циклонуклеозиды.
802285
Формула изобретения
Составитель В.Криворучко
Редактор З.Бородкина Техред H. Ãðàá Корректор М.Демчнк
Заказ 10501/28 Тираж 408
BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Способ получения 1-р-Ъ-арабинофуранозил-5-фторцитозина, включающий взаимодействие 5-фторцитидина с хлорангидридом карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе, выделение промежуточного продукта и его щелочной гидролиз в среде, содержащей аммиак, и выделение целевого продукта с помощью ионообменной хрома,тографии на смоле Даузкс lх2 в ОН - 1© форме, отличающийся тем
У что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты, в каче-стве инертного органического растворителя — жидкий сернистый ангидрид, щелочной гидролиэ осуществляют жидким аммиаком в метаноле, а при выделении целевого продукта в качестве элюента используют воду.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент ФРГ Р 2166717, кл. С 07 Н 19/06, опублик. 1976 (прототип) .
2; E.К.Нснпаепэа,M&>stash ЗРИVe>-.
Иерей, э. il. MoHatt "Reaction о(k. Асчйохм -) эоьАч Ю Babdes мФ Nucteosides 6 s nhbe-:
s15 сей ИойорсаС ЕчаСцсйлоь о% so e 3-Aced, DeIivatives о1 тпрр 2,2 -АЮУЭо-4-(- .0-arabinokuranossf )-сйоьЬе Нз4 осМоHde"-3 мед.сэев.,19,664-662, 97ь