Ацетиламиноалкил- @ -диазокетоны,обладающие противоопухолевой активностью

Ацетиламиноалкил- @ -диазокетоны,обладающие противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

АЦЕТИЛАМИНОАЛКИЛ- oL -ДИАЗО- КЕТОНЫ, общей формулы (1)SH^- C-№l-Gt-El- COCHN ^Bf'где 1? - атом водорода, метил, бензил, а (?'-простая связь или R -атом водорода, а Ч' -группа -СН7-, -СН2-СН^, . обладакицие противоопухолевой активностью.iО)

(19) (11) >(5».С 0.7, С 97 00р С 07 С 113/00//

//А 61 К 31/12; А 61 К 31/655

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ иФ ц:,", г,,„ ) ф СОЮЗ СОВЕТСНИХ

;, РЕСПУБЛИН

«фхюф»

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2840305/23-04 (21) 14.11.79 (46) 07.08.83. Бюл. М 29 (72) H.M.ÝMàíóýëü, В.Г.Карцев, А.М.Сипягин, Г.Н.Богданов, Н.П.Коновалова и Л.С.Васильева (71) Отделение Ордена Ленина института химической физики АН СССР (53) 546 . 172 . 72: 547 . 447 . 5(088. 8) (56) 1. Clarke D.À., Heilly Н.С., Stocr. С.С. Comparative Study of

6-Diasо-5 †сто в- Norlencine and

° I

0-diasoacetyl-L-ser inc on Sarcoma 180

Antibiot and Chemotherap» 7, 653 (1957) .

Ф

2. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей, "Медгиз", 1962, с. 205.

2. Каррер. Курс органической химии, Л., Госхимиздат, 1960, с.276. (54)(57) АЦЕТИЛАИИНОАЛКИЛ- аС --ЛИАЗОКЕТОНЫ, общей формулы (1, 0

ll

СН вЂ” С вЂ” БН.— СК вЂ” E — (:OCHN

3 Z

% где Ц вЂ” атом водорода, метил, бензил, а к -простая связь или к -атом водорода, а ((-группа -СН -, -СН2-СН -, обладающие противоопухолевой активностью.

803351

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно, к ацетиламиноалкил- М -диазокетонам общей формулы 1

О

ll

СН вЂ” С вЂ” NH — CK — E — COCMN

3 2

Б где Й вЂ” атом водорода, метил, бензил, а R — простая связь или Й -атом водорода, а 6 — группа -СН - -СН -СНI f Д1

Ацетиламиноалкил-OL †.диазокетоны тормозят рост некоторых перевивных злокачественных опухолей у животных и могут быть использованы 15 в медицине.

Указанные соединения, их свойства в литературе не описаны..

Наиболее близкими аналогами этих соединений, обладающими противоопухолевой активностью, являются азасерин и диазооксонорлейцин (ДОН), относящиеся к аминокислотам. Другие аналоги не выявлены.Азасерин и (ДОН) подавляют рост некоторых перевивных опухолей мышей, наибольший процент торможения на саркоме 5 -180 до

80 Ъ )1).

Однако эти соединения обладают высокой токсичностью (о -80 M /Kz ), вызывая поражения поджелудочной железы, почек, некрозы в печени у крыс и мышей. В связи с этим рекомендуемая для применения доза составляет 2,5 мг на 1 кг веса азаСерин и 0,$ мг/кг (ДОН) (2) .

Целью изобретения является расширение средств воздействия на.живой организм, получение новых эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной токсичностью, что позволи-4() ло бы уменьшить нежелательное побочное действие.

Поставленная цель достигается свойствами ацетиламиноалкил- о -диазокетонов общей формулы(1).

Эти соедйнения получают известным способом ацилирования алифатических аминов (3 . В качестве последних используют аминоалкил-с6 -диазокетоны общей формулы II.:

ЗН вЂ” СК вЂ” E COCHER

2 2

В гд к и к имеют те же значения, что и в формуле I, а ацилирование производят двукратным избытком уксусного ангидрида в среде органического растворителя. Как правило; процесс проводят в среде хлористого метилена. 60

Строение получаемых ацетиламиноалкил- о -диазокетонов однозначно подтверждается данными ЯМР-, ИК- и УФспектроскопии, а также данными элементного анализа.

Пример 1. Получение 1-диазо-3-ацетиламинопропан-2-она (1,(,H,R

-простая связь) .

К раствору 1,64 F (0,016 моль)

1-диазо-3-аминопропан-2-она в 90 мл хлористого метилена постепенно добавляют при перемешивании 3 мл (0,032 моль1 уксусного ангидрида, выдерживают неСколько часов, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на.колонке с А1 03 (II степени активности, элюетн-хлороформ). Растворитель удаляют, а остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2 г (85Ъ), т.пл. 60-62 С, RS 0,35 (силуфол, этилацетат:этанол 3: Ц .

Найдено, Ъ: N 29,90.

С5 НХNÇО2

Вычислено, Ъ: N 29,79.

Аналогично получают соединение 1II (см.табл.1).

Пример 2. Получение 1-диазо-4-ацетиламинобутан-2-она (Ь, К -н, R-группа -СН2-).

К раствору 1,35 г (0,012 моль))

1-диазо-4-аминобутан-2-она в 50 мл хлористого метилена добавляют 2,3 мл (0,025 моль) уксусного ангидрида. Через 3 ч растворитель удаляют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Л 100/160, злюент-этилацетат-этанол 2:1) . Выход маслообразного продукта 1 г (54Ъ) К 0,35 (силуфол, элюент-этилацетат:этанол

3:1} .

Найдено, Ъ: N 27,0.

Сб Н9 Я О.2.

Вычислено, Ъ: N 27,10.

Соединения Х1 и V получают аналогично (см. табл.1) .

Полученные соединения были испытаны на биологическую активность. Результаты испытаний приведены в табл.2.

Токсичность этих соединений при однократном введении определяют по методу Бернса. Препараты вводят внутрибрюшинно в.виде водных растворов.

Определяют дозы вызывающие 50Ъ гибели животных (L> q).

По сравнению с азасерином и ДОНом, у которых LU g0 = 80 мг/кг, токсичность предлагаемых соединений меньше в 10 и более раз (см. табл.2 }

Противоопухолевые свойства полученных соединений изучены на разных типах перевивных злокачественных опухолей у животных. B качестве терапевтических доз использованы дозы, сбставляющие 1/2-1/3 ото.2 0.

Препараты вводят внутрибрюшинно.

Показателем противоопухолевой активности служит процент торможения роста опухоли при суммарной дозе препарата в мг на 1 кг веса.

Наиболее активным, например, на штамме 8 -180 является препарат Ill

1-диазо-3-ацетиламино-.4-фенилбутан-2-он. Он тормозит рост сарко803351 тов позволит более чем в 10 раз расширить интервал применяемых терапевтических доз и, как следствие, увеличить эФфективность лечебного действия этих препаратов °

Таблица 1

Свойства ацетиламиноалкил- К -диазокетонов 1-У мы. 5--180 на 78Ъ, т.е. не уступает азасерину и ДОНУ, но обладает в

10 раз меньшей токсичностью. Использование предлагаемых соединений в качестве лекарственных препараНомер

Брутто- Т. пл., С

Формула

ЪИ Выход, Ъ

Соединение

Найдено Вьиислено

R -Н, R -простая (связь

С Н7И 02 60-62 29,90 29,89 бензол

И R-CH, Н простая связь С Н И302

26,95 27, 10

l1l R-,СН2С6Н, R --простая связь

С Н И 02 106-107 18,30 18,18 бензол

R -Н, R -группа (f

-СН l

27,0 27, 10

СИИO

Ч R. -Н, R -группа

-СН -СН

2 2

24,70 24,85

С7 Н,НИЗ О2

Таблица 2 .(ротивоопухолевая активность ацетиламиноалкил- g--диазокетонов 1-У

Растворитель "З у мг/кг

6 --180 КСУ Р-388

Доза, мг/кг

Соединение

Ъ тормож Ъ тормож % переж.

400

1000

Вода

400

1000

То же

600

1000

400

300

150

1Ч

30++

1000

400

Ч

400

1000

80

Азасерин

"a 7 сутки введения.

При трехкратном введении.

ВНИИПИ Заказ 8129/4 Тираж 418 . Подписное

Филиал ППП Патент, г.ужгород,ул.Проектная,