Производные -/арил(алкил, алке-нил)амино/-бензойной кислоты илифармацевтически приемлемые соли,обладающие способностью снижатьуровень липидов b сыворотке крови

Производные -/арил(алкил, алке-нил)амино/-бензойной кислоты илифармацевтически приемлемые соли,обладающие способностью снижатьуровень липидов b сыворотке крови

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ИАТЕН.ТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик м 803856 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 120376 (21)2332503/23-04 (51)М. Кл.з

С 07 С 101/60

С 07 С 101/62

A 61 К 31/195 (23) Приоритет - (32) 12.03.75

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) США (31) 557550

Опубликовано 07.0281 Бюллетень ¹ "

Дата опубликования описания 070281 (53) УДК 547.582 (088.8) Иностранцы

Джей Дональд Олбрайт, Томас и Роберт Гордон (CtJIA ) (72) Авторы изобретения

Гари Майнер

Шеферд

- ФЫй;" ;

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (CLIA ) (71) Заявитель (54 ) ПРОИЗВОДНЫЕ П- (АРИЛ (АЛКИЛ, AJIKEHHJI) -АМИНО1-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИс ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ

СНИЖАТЬ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВ>.

В -ООС вЂ” Q: NH- А-Н2

Изобретение относится к новым производным п-(арил(алкил, алкенил)-амино)-бензойной кислоты, которые могут найти применение в медицине для снижения уровня липидов в сыворотке крови.

Известные производные бензойной кислоты обладают аналогичной активностью

В частности, м- и п-.алкоксибензойные кислоты, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли (1 1, 4-(моноалкнламино)-бензойные кислоты, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли (2 ) понижают уровень липидной сыворотки млекопитающих.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой огранизм.

Предлагаются производные и-(арил(алкил, алкенил) амино)-бензойной кислоты общей формулы где R - водород, эткл, и - тиенил, d.- a va, фенил

2 или фенил, замещенный фени- . лом, децилокси-, о,п-метокси-, тридецилокси-, гептйлокси-, бензилокси-, децил-, п-хлор, п-фтор, А - СЛН2и, где и = 1-11 или

-СН=СН-СН

2 или их фармацевтически приемлемые, соли, обладающие способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови.

Новые производные и- (арил(алкил или алкенил)-амино|-бензойной кислоты получают взаимодействием низших алкил-п-аминобензоатов с алкилирующими агентами, такими, как арилалкилили арилалкенилгалогениды, арилалканол или арилалкенол, О-сульфаты, О-тозилаты, О-трифторметилсульфона- ты, О.-метансульфонаты, в присутствии растворителя или без него при температуре от 50 до 200 С. Подходящими растворителями являются гексаметилфосфорамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, низшие спирты, хлороформ, диметилсульфоксид, бензол, ксилол, ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии эквивалентного количества основания, такого, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, или с использованием каталитического количества мед803856 ного порошка или йодистого натрия, когда в качестве алкилирующих аген.тов применяют арилалкил- или арилалкенилгалогениды.

Пример 1. п-(Фенетиламино)— бензойная кислота.

Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 10,3 г (2-бромэтил)-бензола и

50 мл гексаметилфосфорамида нагрева-, ют на масляной бане при 115-120 С в течение 17 ч

Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования маслянистого продукта. Полученное масло смешивают с 200 мл раствора этанол-вода (9:1) и 20 r гидроокиси калия и смесь кипятят с обратном холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной соля- 9 ной кислотой, разбавляют 150 мл воды, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водой, сушат нац сульфатом магния и концентриру- 2 ют в вакууме до образования клейкого вещества. Добавляют этанол, смесь охлаждают, фильтруют и получают желтые кристаллы. Маточную жидкость .охлаждают до -20 С и получают еще одну порцию кристаллов. Перекристаллизация двух порций полученных кристаллов из смеси гексан-этанол дает х<елтые кристаллы, т. пл. 123-125 C.

Перекристаллизацией из этанола получают бледно-желтые кристаллы, 35 т. пл. 1? 1-126 С.

Пример 2. п- (Децилокси)—

-бензиловый cIIIIpT, К 100 мл 1,0 М раствора бороводорода в тетрагидрофуране, охлажден- 40 ного на ледяной бане, добавляют в атмосфере азота по каплям 27,8 г п-децилоксибензойной кислоты в 300 мл тетрагидрофурана в течение 45 мин.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч и выливают на лед, разбавляют водой и 10 мл концентрированной соляной кислоты.

Смесь фильтруют, твердое вещество пром<ывают водой и получают белые

50 кристаллы. Перекристаллизация из этайола дает белые пластины, т. пл.

57, 5-59 С.

Пример 3, о-Метансульфонат и-(децилокси)-бензиловый спирт, Смесь 15,9 г п-(децилокси)-бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 2) и

9,1 мл триэтиламина в 300 мл дихлорметана охлаждают до -15О С на соляноледяной бане. К раствору добавляют (О пс каплям 5,1 мл метансульфонилхло рида в 5 мл,цихлорметана в течение

10 мин. Смесь перемешивают при -15 С в течение 30 мин и дри -8ОС в течение 10 мин. Полученную смесь промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл хо лодной 10%-ной соляной кислоты, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают масля— нистый продукт бледно-желтого цвета.

Пример 4. и-(и-(Децилоксибензил)-амино)-бензойная кислота.

Смесь 16,5 г этил п-аминобензоата, 15,6 г п-(децилокси)-бензилового спирта О-метансульфоната (полученного в соответствии с методикой примера 3) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 120 С в течение

22 ч . Раствор охлаждают, разбавляют

10 мл воды и 50 мл этанола и снова охлаждают. Фильтрование дает твер дое вещество, которое промывают

50 мл этанола и водой. Вторую порцию вещества получают из фильтрата. Две порции клейкого вещества нагревают с этанолом и растворитель декантируют, пока не получают 200 мл экстракта (некоторое количество нерастворимого маслянистого вещества остается). Этанольные экстракты охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают этанолом и получают кристаллы рыжевато-коричневого цвета. Перекристаллизация из этанола дает кристаллическое вещество не совсем белого цвета.

Полученное вещество соединяют с

50 мл этанола, 10 мл воды и б г гидроокиси калия и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем разбавляют водой и охлаждают. Фильтрование дает твердое вещество, которое промывают водой, сушат, промывают бензолом (50 мл) и получают крисо таллы, т. пл. 130-135 С и 158-160 >С.

Перекристаллизацией из этанола и из ацетона получают белые кристаллы,* т. пл. 131-134 и 159-161 С.

Пример 5. Этил-п- ((4-бифенилметил)амино)-бензоат и п- ((4-бифенилметил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 10,1 г 4-хлорметилбифенила и

50 r гексаметилфосфорамида нагревают при 120 С в течение 22 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 18 мл воды, снова охлаждают и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, этанолом и получают кристаллы рыжеватокоричневого цвета. Перекристаллизацией из смеси 300 мл этанола и

75 мл бензола получают рыжеватокоричневые кристаллы, т. пл.

803856

165-168О С, а из ацетона — кристаллы рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 164-167 С.

Смесь 5 г вышеуказанного этилового эфира, 5 r гидроокиси калия ,и 100 мл раствора этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют 25 мл воды, охлаждают, фильтруют и получают бледно-желтые кристаллы, т.пл. 231-235 С. Перекристал1лизация из смеси зтанол-бензол дает о желтые кристаллы, т. пл. 234-237 С.

Пример 6. 11-Фенил-1-ундеканол.

К 200 мл 1 И раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям в атмосфере азота в течение 35 мин раствор 52,5 г фенилундекановой кислоты в 150 мл тетрагидрофурана. Раствор оставляют при комнатной температуре на 5,5 ч,после чего выливают на лед. К полученной смеси добавляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и смесь разбавляют водой до 2,2 л. Смесь экстрагируют эфиром (приблизительно 500 мл) и экстракты сушат над сульфатом магния. Кон- . центрированием в вакууме получают бесцветное масло.

Пример 7. 11-Фенил — 1-ундеканол-О-метансульфонат.

К смеси 750 мл дихлорметана, 37,2 г 11-фенил-1-ундеканола (полученного в соответствии с методикой примера 6) и 32 MJ1 триэтаноламина, охлажденной на соляно-ледяной бане до — 10 С, добавляют по каплям в течео ние 15 мин 13;2 мл метансульфонилхлорида. Смесь охлаждают при (-10) (-15) С в течение 30 мин и затем промывают 300 мл холодной воды, 300 мл холодной 10%-ной соляной кислоты, 300 мл холодного 5%-ного раствора карбоната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме H получают бледно-жел ое масло.

Пример 8. п- ((11-Фенилундецил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 16,3 г 11-фенилундеканол-0-метансульфоната (полученного по методике примера 7) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при

120 С в течение 20 ч. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой 0,1 н. раствором Na0H, насыщенным раствором хлористого натрия и водой. После высушивания над сульфатом магния экстракт фильтруют через силикагель и последний промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования масла, которое смешивают с 200 мл смеси этанол — вода (9:1), 15 r гидроокиси калия, и смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, затем подкисляют концентрированной соляной . киелотой, разбавляют 50 мл воды и охлаждают. Разбавление 100 мл этанола и 25.мл воды с последующим фильтрованием дает клейкое .вещество, которое промывают водой. Остаток растворяют в смеси гексан-этилацетат-уксусная кислота (40:5:5:2) и фильтруют через силикагель. Последний промывают тем же растворителем (2 фракции), Первую фракци1о концентрируют в вакууме до образования масла, которое перекристаллизовывают из гексана с получением бледно-желтых кристаллов, т. пл. 50-52 С. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан (1;1). дает белые кристаллы, т. пл.532О 55 СПример 9. Этил-п-бензиламинобензоат.

Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 8,55 г бензилбромида и 45 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение

20 ч. Смесь разбавляют водой, охлаж- дают, фильтруют,, а твердое вещество промывают водой, получая при этом рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 90-93 С. Образец перекристало лизовывают из этанола с получением кристаллов рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 96-97 С.

;I p и м е р 10. п-Бензиламинобензойная кислота.

Смесь 6,0 г этил-п-бензиламинобензоата (полученного по методике примера 9), 100 мл смеси зтанол- вода (9:1) и 6,0 г гидроокиси калия ки40 пятят с обратным холодильником

3,5 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водой. По45 лучают кристаллы бледно-кремового цвета, т. пл. 165-168 С. Перекристаллизация из этанола дает рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 167-169 С.

H p и м е р 1. Этил-и-(и-(бен 0 зилокси)бензиламино)-бензоата.

Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 11,64 г п-бензилоксибензилхлорида и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С о в течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают и полученную твердую массу разбавляют дополнительной порцией воды, чтобы иметь возможность провести фильтрование. Твердый остаток

69 промывают водой, перекристаллизовы-1 вают из этанола и получают кристал- лы не совсем белого цвета, т. пл. 144-146 С. Образец перекристаллизовывают из этанола, получая

65 кристаллы, т. пл. 146-147 С.

803856

Пример 12. п-(и-(бензилокси)бензиламино)-бензойная кислота.

Смесь 10 г этил-п-(п-(бензилокси)бензиламино)-бензоата (полученного по методике примера 11), 10 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение

4,5 ч. Во время нагревания смесь подкисляют концейтрированной соляной кислотой. В результате разбавления водой и фильтрования получают рыжевато-коричневые кристаллы, которые перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты с получением кристаллов не совсем белого цвета, т. пл. 206-208 С.

Пример 13. п- j6 — (ч>енилгексил)амино)-бензойная кислота, Раствор 8,13 г этил — п-(6 †(фенилгексил)амино) — бензоата и 2,81 г гидроокиси калия B 90 мл 95%-ного эта- 20 иола нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. К горячей реакционной смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты.

Смесь охлаждают до комнатной темпера- g5 туры, добавляют 100 мл воды и снова охлаждают. Необходимый продукт собирают с помощью фильтрования, промывают водой, сушат и затем перекристаллизовывают из абсолютного спирта с получением игольчатых кристаллов рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 126-129 С.

Пример 14. Этил-п- ((и-M|токсибензил)амино)-бензоата.

Смесь 33 г этил-п-аминобензоата, 100 мл гексаметилфосфорамида и

15,7 г и-(хлорметил)-анизола нагревают при 100-110 С в течение 22 ч.

Раствор охлаждают, разбавляют 60 мл воды, снова охлаждают, фильтруют, по- 40 лученное твердое вещество промывают зтанолом и водой и получают желтые кристаллы. Перекристаллизацией из этанола получают бледно-желтые кристаллы, т. пл. 128-130 С. 45

П р и м е. р 15. и- ((и-Метоксибензил)амино1-бензойная кислота.

Смесь 15 г этил-п- ((метоксибензил) амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 14), 15 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, подкисляют горячий раствор концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают водой.и получают рыжевато-коричневые кристаллы,, т. пл. 208-210 С. Перекристаллизацией из этанола получают не совсем белые кристаллы, т.пл. 209- 60

210 С.

Пример 16. п-(Бензилокси)— фенэтанол.

К 120 мл 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ле- дяной бане, добавляют по каплям

14,5 г (п-бензилоксифенил)-уксусной кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана в течение 25 мин. Через 17 ч при комнатной температуре смесь выливают на лед. После того, как лед расплавится, проводят фильтрование, получая белые кристаллы, т.пл. 7275 С.

Пример 17. и- (Бензилокси)— фенэтанол-О-метансульфонат.

К смеси 250 мл дихлорэтана, 11,42 r и-(бензилокси)-фенэтанола (полученного в соответствии с методикой примера 16) и 10,7 мл триэтиламина, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям в течение 10 мин.

6,23 r (4,21 мл) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Через 45 мин смесь промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл 10%-ного раствора соляной кислоты, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.

Масло кристаллизуется и дает белые кристаллы, т. пл. 62-65 С.

Пример 18. Зтил-п- ((и-бензклоксифенетил)амино)-бензоат.

Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 15,3 r п-(бензилокси)-фенэтанол-О-метансульфоната (полученного по методике примера 17) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение 20 ч.

Раствор охлаждают, разбавляют 30 мл воды, 10 мл этанола, снова охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водным раствором этанола и Во дой. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают (дважды) из этанола и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 94-97 С. Перекристаллизацией из этанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 95-97 С.

Пример 19. п- ((п-Бензилоксифенетил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 6,0 г этил-п- ((п-бензилоксифенетил)амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 18), 6,0 г гидроокиси калия и

100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч.

Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, фильтруют, твердое вещество промывают водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 180-185 С. Перекристаллизацией из ледяной уксусной кислоты получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 187-189 С.

Пример 20. и-(Тридецилокси)-бензиловый спирт.

К 200 мл 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям

803856 в течение 30 мин 32,0 г и-тридецилоксибензойной кислоты в 450 мл тетрагидрофурана. Вьщержав смесь в течение 22 ч при комнатной температуре, ее выливают на лед. После того, как лед растает, твердое вещество фильтруют, промывают водой и получают белые кристаллы, т. пл. 72-75 С. Пео рекристаллизация из этанола дает бе1лые кристаллы, т. пл. 74-75 С.

Пример 21. О-Метансульфонат и-(тридецилокси)бензилового спирта.

К смеси 19,1 r и-(тридецилокси)— бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 20), 9,1 мл (6,51 r) триэтиламина и 300 мл

О дихлорметана, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям в течение 10 мин

7,5 r (5,1 мл) метансульфонилхлорида н 5 мл дихлорметана. После переме0 шивания при (-10) — (-15) С в течение 1 ч смесь промывают 100 мл ледя- 20 ной воды, 100 мл холодного 10%-ного раствора НСС, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия и 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения воскообразного твердого нещества. зо

Пример 22, Этил-и- ((п-тридецилоксибензил ) амино)-бенэоат.

Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 19,1 г О-метансульфоната и-(тридецилокси)-бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 21) и 50 мл гексаметило фосфораглида нагревают при 110 С в течение 20 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 100 мл смеси этанол-вода (1:1), снова охлаждают, фильтру- 4

40 ют, а твердое вещество промывают смесью этанол-вода (1:1). водой и этанолом. Полученчый продукт перекристаллизовынают иэ смеси этанолбензол (7:3).Получают белые кристаллы, т. пл. 95-105ОС. Перекристаллиэацией из смеси этанол-бенэол (9:1) получают белые кристаллы, т. пл. 100-105О С.

П р и и е р 23. и- ((и-Тридецилоксибензил)амино) -бензойная кислота..

Смесь 7,0 г этил-и- ((п-тридецилоксибензил)амино)-бензоата (полученного н соответствии с методикой при- Б мера 22), 7,0 r гидроокиси калия и

150 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч.

Горячий раствор подкисляют, разбавляют водой, фильтруют, а твердое ве- (p щество промывают водой, получая при этом белые кристаллы, т. пл. 110-113 С и 145-150 С. Полученный продукт нагревают с 200 мл ледяной уксусной кислоты, РаствоР охлаждают г Мльтруют 65 и получают кристаллы, т. пл. 110-112 о и 155-160 С. Фильтрат разбавляют водой. Образуются белые кристаллы (чистые по данным тонкослойной хроматографии), т. пл. 108-122 и 150-155 С, Первую порцию криста :гов растворяют в 75 мл ацетона, фильтруют, а фильтрат охлаждают и фильтруют Фильтрат разбавляют водой и получают белые кристаллы (чистые по данным тонкослойной хроматографии). Две порции чистых кристаллов объединяют, сушат в вакууме и получают белые кристаллы, т. пл. 110-112 и 155-160 С.

П р и гл е р 24. Этил-и- ((циниамил)амино)-бензоат.

Смесь 33 r этил-п-амннобензоата, 15,3 г (3-хлорпропенил)-бензола и

80 мл гексаметнлфосфорамида нагреваю ют на масляной бане при 110 С в течение 21 ч. Растнор охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водой, получая при этом кристаллы кремового цвета, т.пл. 123131 С. Перекристаллизация из смеси этанол-бензол (9:1) дает бледно-жел-, тые кристаллы, т. пл. 135-137О С.

Перекристаллизацией из бенэола полу- чают белые кристаллы, т. пл. 135137 С.

Пример 25. и-(Циннамиламино)-бензойная кислота.

Смесь 10 г этил-и- ((циннамил)амино))-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 24), 10 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обрат-ным холодильником 3 ч. Горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают кристаллы не совсем белого цвета. Перекристаллизацией иэ этанола получают бледно-желтые кристаллы, т. цл. 200202 С.

Пример 26. Этил-и- ((3-фенилпропил)амино)-бензоата.

Смесь 33 г этил-п-аминобенэоата, 19,9 r (3-бромпропил)-бензола и 80 мл гексаметилфосфорамида нагревают при

110ОС в течение 20 ч.. Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают, разбавляют 50 мп этанола и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной смесью этанолвода (1:1) и получают рыжевато-коо ричневые кристаллы, т. пл. 80-83 С.

Дважды проводят перекристаллизацию из этанола, получая рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 87-89 С.

Пример 27. п- ((3-Фенилпропил)амино)-бенэойная кислота.

Смесь 10 г этил-п- ((3-фенилпропил)амино)-бенэоата (полученного по методике примера 26), 10 г КОН и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 4 ч.

Горячую смесь подкисляют концентри803856

12 рованной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают не совсем белые кристаллы

Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 162-163 С.

Пример 28. Этил-п- ((10-фенилдецил)амино)-бензоата.

Смесь 13,2 г этил-и-аминобензоа та, 10,1 r фенилдефилхлорида, 6,0 г йодида натрия и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при перемешивании на масляной бане при 110 С 22 ч.

Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой, двумя порциями по 50 мл . этанола и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 70-73 С.

Перекристаллизацией из этанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 74-76 С.

Пример 29. п- ((10-Фенилдецил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 7,0 г этил-п- ((10-фенилдецил)амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера

28), 7 r гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают белые кристаллы, т. пл. 80-87 C.

Перекристаллизация из этанола дает белые кристаллы, т. пл. 96-98 С.

Пример 30. Смесь 18,2 r этил-п-аминобензоата, 10,2 r йодида натрия, 10,0 г фенилпентилхлорида и 60 мл гексаметилфосфорамида нагрео вают при перемешивании при 110 С на масляной бане в течение 20 ч.

Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды и 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Тверцое вещество промывают 50 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и один раз холодным этанолом, получая при этом желтые кристаллы, т. пл. 63-64 С. Перекристаллизацией из этанола получают не совсем желтые кристаллы, т. пл; 73-75 С.

Пример 31. п- ((5-Фенилпентил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 7 г этил-и- ((5-фенилпентил)амино)-бензоата (прлученного по методике примера 46), 7 г гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол— вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и получают белые кристаллы, т. пл, 141-143 С. Перекристаллизацией из этанола получают о белые кристаллы, т. пл. 142-144 С.

Пример 32. Этил-и-((8-фенилоктил)амино)-бензоат.

Смесь 14,9 г этил-и — аминобензоата

50 мл гексаметилфосфорамида, 10, 1 г

8-фенилоктилхлорида и 6,75 г йодида натрия нагревают при перемешивании на масляной бане при 110 С в те— чение 24 ч. Смесь охлаждают, разбав— ляют 50 мл воды и 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают смесью этанол- вода (1:1), водой и получают белые кристаллы, т. пл. 61-68ОС. Перекристаллизацией из этанола получают белые кристаллы, т. пл. 75-76 С.

Пример 33. п- j 8-Фенилоктил)амино1-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 32), 15 7 r гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горя.чую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, 2О охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 113115 С.

Пример 34. Этил-п- ((7-фенилгептил)амино 1-бензоата.

Смесь 8,25 г зтил-п-аминобензоата, 5,06 г 7-фенилгептилхлорида, 3,6 г йодида натрия и 25 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение 20 ч, Смесь охла>кдают, разбавляют 30 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и получают кристаллы, т. пл. 65-67 С. Перекристаллизацией из зтанола получают белые кристаллы, т. пл. 66,5-68 С.

Пример 35. и- ((7-Фенилгептил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 5 г этил-и- f(7-фенилгептил)амино 1-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 34)

QQ 5 г КОН и 50 мл смеси этанол вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлажда 5 ют и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 123о

126 С. Перекристаллизацией из зтанола получают рыжевато-коричневые крис- таллы, т. пл. 123,5-125ОC.

Пример 36. п- ((9-Фенилнонил) амино )-бензойная кислота.

Смесь 13,9 г этил-п-аминобензоата, 10 r 9-фенилнонилхлорида, 6,3 г йодида натрия и 50 мл гексаметилфосфор55 амида нагревают при 110 С в течение

20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют

25 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 62-65 С. (p Твердый продукт соединяют с 1,7 г гидроокиси калия, 25 мл смеси этанолвода (9:1) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют во13

803856 дой, фильтруют, твердый продукт промывают водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 105-107С C.

Пример 37. 4-(2-Тиенил)-бутанол.

К 240 мл 1 М раствора борана в

5 тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям

20,4 г 4 †(2-тиенил)-масляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют на 17 ч при комнатной температуре и выливают на лед. После отстаивания смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают волгой, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают бледно-желтое масло. 15

Пример 38. Этил — и- j4- (2-тиенилбутил) -амино)-бензоат.

К раствору 15,6 r 4 — (2-тиенил)-бутанола и 20,9 мл (15,2 г) триэтиламина в 500 мл дихлорглетана, охлаж- QP о денному до -8 С, добавляют .по каплям 8,45 мл (12,5 г) метансульфонилхлорида в течение 10 мин. Смесь пео ремешивают при -8 С в течение 25 мин, промывают 400 мл ледяной воды, 200 мл д холодной 10%-ной НС, 200 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования масла. Полученное масло соединяют с 33 г этил-п-аминобензоата и 80 мл гексаметилфосфорамида и смесь нагревают на масляной бане при

150-110 С в течение 19 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 35 мл воды, охлаждают, добавляют 20 мл этанола и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают смесью этанол-вода (1:1), водой и сырои продукт перекристалли- 40 зовывают из 150 мп этанола, получая при этом рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 63-65 С. Перекристаллизацией из зтанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 65- 4

67 С.

Пример 39. п-(4-(2-Тиенилбутил)амино1-бензойная кислота.

Смесь 7,5 г этил-и- (4-(2-тиенилбутил)амино1-бензоата (полученного по методике примера 38), 7,5 г гидроокиси калия и 150 мл смеси зтанолвода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, 55 охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т.пл.137140 С. Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы рыжевато- Я о коричневого цвета, т. пл. 139-141 С.

Пример 40. п- ((и-Фторфенетил)амино)-бензойная кислота.

Смесь 15,8 г 1-(2-хлорэтил)-4-фторбензола, 33 г этил-и-аминобензоата, 16,6 r йодида калия и 100 мл гексаметилфосфорамида нагревают при

95 С в течение 15 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфиррые экстракты промывают водой, су-, шат над сульфатом мг ния и концент" рируют в вакууме до образования маСла. К полученному маслу добавляют

200 мл смеси этанол-вода (9:1) и

21 г гидроокиси калия и смесь. кипятят с обратным холодильником в течение 35 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и

4 получают серые кристаллы. Перекристаллизацией из этанола получают светло-серые кристаллы, т. пл. 161-163 С.

Пример 41. Этил-и-(3-(0«мет оксифенил)пропиламино|-бензоат.

Смесь 14,5 г этил-п-аминобензоата, 10 r 1-бром-3-(о-метоксифенил)— пропана и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 130"С в течение

15 ч, охлаждают и разбавляют 20 мл воды. Смесь охлаждают, разбавляют

50 мл холодной смеси этанол-вода (1:1) и фильтруют. Твердое вещество промывают тремя порциями по 50 мл холодной смеси этанол-вода (1:1), водой и получают кристаллы, т.пл.106о

109 С. Перекристаллизация из этанола (100 мл) дает желтые кристаллы, т. пл. 111-113 С.

Пример 42. п-(3-(o-метоксифенил)пропиламинс -бензойная кислота.

Смесь 7,0 г этил-и-(3-(о-метоксифенил)пропиламино)бензоата (полученного по методике, описанной в примере 41), 7,0 r гидроокиси калия и

100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой и охлаждают.

Смесь фильтруют, твердый продукт про- мывают водой и получают не совсем о белые кристаллы, т. пл. 155-157 С.

Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 156-158 С.

Пример 43. 3-(п-(Бензилокси)фенил)-пропанол-О-метансульфонат.

К раствору 11,0 r 3-(п-(бензилокси)фенил )-пропанола и 10,4 мл триэтиламина в 175 мл дихлорметана, охлажденному до 10ОС, добавляют по каплям в течение 10 мин раствор

3,89 мл метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при -10 С в течение 30 мин, промывают 150 мл холодной воды, 75 мл холодной 10%-ной НСС, 75 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 75 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия и сушат нал суль фатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 65-69 С.

803856

Пример 44. Этил-п- 3-(и-(бензилокси)фенил)пропиламино -бенэоат.

Смесь 1,2,8 г 3- п-(бензилокси) фенил1-пропанол-О-метансульфоната (полученного по методике примера 43), 50 мл гексаметилфосфорамида и 16,5 г этил-п-аминобензоата нагревают при

100-105 С в течение 17,5 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 15 мл воды, 30 мл этанола и охлаждают. Для того чтобы провести фильтрование, добавляют 100 мл смеси этанол-вода (1:1), твердый продукт отфильтровывают, промывают смесью этанол-вода (1:1), водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 98-107 С. Перекристаллизацией из этанола получают свет- 15 алые рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 114-116 С.

Пример 45. п- 3-(и-(Бенэилокси)фенил)пропиламино -бенэойная кислота. 2О

Смесь 8,0 г этил-п- 3-(п-(бензилокси)фенил)пропиламино) -бензоата (полученного по методике примера 44), 8 r КОН и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают водой и получают рыжевато- $Q коричневые кристаллы, т. пл, 170о

172 С. Нерекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 171-172ОС.

Пример 46. 6-Фенилгексаноп. 35

К 100 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют 19,2 г

6-фенилкапроновой кислоты в течение

30 мин. Раствор перемешивают в течение 1,5 ч и приливают к нему 100 мл 4О

1 М раствора борана в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают на 500 г льда.

Смесь экстрагируют эфиром, экстрак- ф5 ты промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и получают 6-фенилгексанол в виде светло-желтой жидкости. 50

Пример 47, 6-Фенилгексанол-О-метансульфонат.

Z охлажденному (-4 С) раствору

19,4 г б-фенилгексанола (полученного в соответствии с методикой,,описанной в примере 46) и 15,1 r триэтиламина в 500 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 5 мин

12,6 г метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при -10ОС в течение

30 мин, раствор тщательно промыва- 60 ют 200 мл холодной воды, 200 мл холодной 10Ъ-ной соляной кислоты, 200 мл холодного насыщенного раствора бикарооната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида нат- 65 рия. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 6-фенилгексанол-О-метансульфонат в виде масла.

П р и м е, р 48. Этил-4-(6-(фенилгексил)амино)-бензоата.

Раствор 34,9 r этил-и-аминобензоата, 26,9 г 6-фенилгексанол-О-метансульфоната (полученного по мето— дике примера 47) и 200 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 110 С на масляной бане в течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 100 мл воды и фильтруют. Твердый продукт промывают 60 мл смеси этанол-вода (1:1) и получают сырой этил-4-(6-фенилгексиламино)-бенэоат. Очистка дает требуемый продукт в виде кристаллов, т. пл. 69,5-72,5 С.

Пример 49. 2 — (2-Тиенил)этанол-О-метансульфонат .

Смесь 12,8 г 2-(2-тиенил)этанола, 45.0 мл дихлорметана и 20,2 г триэтиламина охлаждают до -10 С и добавляют по каплям в течение 30 мин 12,8 r холодного метансульфонилхлорида., После перемешивания в течение 1 ч смесь промывают 300 мл холодной воды, 300 мл холодной 10Ъ-соляной кислоты, 300 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 300 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают требуемый продукт в виде масла.

Пример 50. Этил-4-(2-(2-тиенил)этиламино|-бензоат.

Смесь 33 г этил-п-аминобензоата, 21,8 r 2-(2-тиенил)-этанол-О-метансульфоната (полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 49) и 100 мл гексаметилфосфорами-да нагревают на масляной бане при о

25 С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 15 мл этанола и 150 мл воды. Полученную смесь экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и I

Пример 51 . 4- f2-(2-Тиенил)—

-этиламино 1-бенэойная кислота.

Смесь 29,7 неочищенного этил-(4†(2-тиенил)этиламино)-бензоата, 29 г гидроокиси калия и 200 мл 95%-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют 100 мл воды и доводят рН до 6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь охлаждают, фильтруют, 18

803856

5 l0

60 твердый продукт промывают смесью этанол-вода (1:1) и получают твердое вещество. Полученный продукт нагревают с 200 мл этанола, фильтруют, а фильтрат концентрируют. Очистка дает необходимый продукт, т. пл. 163165о

Пример 52. и-Гептилоксибензиловыи спирт.

К раствору 125 мл 1 M борана в тетрагидрофуране, охлажденному на ледяной бане, добавляют 19,3 г п-гептилоксибензойной кислоты в 160 мл тетрагидрофурана в течение 45 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч, выливают на лед с водой и добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь фильтруют, твердый продукт промывают водой и получают требуемое соединение в виде белого вязкого вещества.

Пример 53. О-Метансульфонат и-гептилоксибензилового спирта.

Смесь 17,7 г и-гептилоксибензилового спирта (полученного в соответствии с методикои, описанной в примере

52), 16,7 мл триэтиламина и 380 мл сухого дихлорметана охлаждают до

-90 С и добавляют по каплям в течение 5 мин 6,81 мл метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при -9 С в течение 30 мин и раствор тщательно промывают 250 мл холодной воды, 200 мл холодной воды, 200 мл холодной

104-ной соляной кислоты, 250 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл холодного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают необходимый продукт в виде желтого масла.

Пример 54. Этил-п-1(п-(гептилокси)бензил)амино -бензоата.

Смесь 13,5 r О-метансульфоната и-(гептилокси)-бензилового спирта (полученного по методике примера 53), 14,9 г этил-и-аминобензоата и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при

120 С в течение 24 ч. Смесь охлаж— дают, разбавляют 40 мл смеси этанолвода (1:1) и снова охлаждают. Фильтрование дает неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из

95%-ного этанола и из этанола, получая белые кристаллы, плавящиеся при

111-113 С.

Пример 55. и- (и-(Гептилокси)бензил )амино)-бензойная кислота.

Смесь 5 г этил-п-)(и-(гептилокси)бензил)