Способ получения производныхкарбазолил (4)-окси- пропаноламинаили их солей (его варианты)

Способ получения производныхкарбазолил (4)-окси- пропаноламинаили их солей (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Р1 М 3 (32) 13 ° 04 ° 78 (33) ФРГ

С 07 D 209/88 (23) Приоритет— (31) Р 2815926.4

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.759. .. 32. 07 (088, 8) Опубликовано 280281.Бюллетень Ио 8

Дата опубликования описания 280231

Иностранцы

Фритц Видеманн, Вольфганг Кампе, Макс Тиль, Гисберт Шпонер, Эгон Роеш и Карл Дитманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Ианнхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБАЗОЛИЛ- (4)-OKCHIIPOIIAHOJIAMHHA ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО BAPHAHTbI) (1)

Н где R

25

Rg

Х

Изобретение относится к получению новых производных карбазола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция получения аминов взаимодействием алкилгалогенидов с аминами t1).

Цель изобретения — разработка спо соба получения новых соединений, об. ладающи.. ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается получением производных карбазолил-(4)-оксипропаноламина общей формулы ъ о-бнх-Ж-m -в-Сл-|.a-x- w

ВхВз В4 ?

Вт водород, нижший алкил или ароил.;. водород, низший алкил или аралкил; водород или низший алкил; водород или низший алкил; — СН2, кислород или сера, или простая связь; моно- нли бициклический арил, или пиридин;

R и R6 одинаковые или разные водоо род, галоген, низший алкил, аминокарбонил, оксигрупПа, низшая алкокси-,. аралкоксигруппа, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или вместе метилендиоксигруппа, причем, когда Х вЂ” кислород R4 и R вместе— б

-СН2-О-, Низшие алкильные остатки заместинА R5 и R6 содержат

1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, и могут быть прямоцепными или разветвленными. В качестве предпочтительных следует назвать метил-, этил-, изопропил-, трет.бутил- и н-бутилостаток.

Низшими алканоильными группами служат группы с 1-6 атомами углерода, особенно формил-, ацетил-, пропионили пивалоиловая группы.

Ароильная группа означает главным образом бензоил- или нафтоилгруппу. йрилалкильная группа представлена бензильной, однако также феннлзтильной- или Фенилпропильной группами, которые принимаются во внимание.

Среди галогенов прдразумевают фтор, хлор и бром. Низшие алкокси-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил- илн алкилсульфонильная труппы могут со810079

11 где Y — галоген или сульфонат, я„имеет значение, указанное для

К1 или Y и R< вместе — простая связь, подвергают взаимодействию с соедине.— нием формулы яь 40

H (I-C H-С Н вЂ” X — A r (1.11)

R 2. Ъ (4 51 где 11 - R 3 R4, Х, Ar, R и Q имеют указайные значения или проводят реак» цию обмена соединения формулы 45

0 — СН - СН вЂ” СН - NH )

1 1

О, Rg я, (М

H где R u R )имеют указанные значения, 1 с соединением формулы я6 .)- т-сн- сн- х- А„ (7) 55

1 я я гДе У R )„R4, Х, А), R< и к имеют указанные выше значения и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Указанные способы целесообразно осуществлять в инертном в условиях проведения реакции органическом растворителе, например толуоле, диоксане, простом диметиловом эфире 65 держать 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода. Предпочтительными служат метокси- и этокси метилмеркапто-, метилсульфинил- и метилсульфонильная группы.

Аралкоксигруппа означает преимущественно бензилоксигруппу.

Символ Аг означает карбоциклический моно- и бициклический арильный остаток„ причем кольцо может быть также частично гидрировано. Предпочтительны фенил-, нафтил-, инданил- и тетрагидронафтильный остаток.

В качестве примера остатка, у которой R 4 и R < совместно образуют

-CH -О-группу, если Х означает атом кислорода, следует назвать 1,4-бензодиоксанил-(2)-метильный остаток.

Соединения формулы (I). и их соли, переносимые в физиологическом отношении, показывают при фармакологическом испытании сосудорасширяющее и -рецептор-блокирующее действие, так что эти соединения пригодны для лечения и профилактики заболеваний системы кровообращения, и сердечных заболеваний, например, повышенного кровяного давления, стенокардии (спазм коронарных сосудов сердца).

Способ заключается в том, что проводят реакцию обмена соединения формулы

0- СН®- Ы-Сй -Т

1

I ( я

30 этиленгликоля,.изопропаноле или диметилформамиде, при определенных условиях в присутствии средства связывающего кислоту. Реакции обмена эпоксида формулы (II) (Y и R„ совместно означают валентный штрих) с амином формулы (lll) может способствовать также смешение компонентов реакции при стоянии, при комнатной температуре или при нагревании.

Последующее превращение соединения общей формулы (1) в другое соединение общей формулы (I) можно совершить посредством окисления, например перевода алкилмеркаптогруппы в алкилсульфинил- или в алкилсульфонильную группу. Далее оксигруппы возможно подвергать реакциям образования группировок простого или сложного эфиров или же, напротив, группировки простого или сложного эфиров переводить в оксигруппы.

Для превращения соединений формулы (1) в их соли, проводят реакции обмена этих соединений, преимущественно в среде органического растворителя, с эквивалентным количеством неорганической кислоты, например, хлористо.водородной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной и малеиновой кислот.

Соединения формулы (1), представляющие рацемические смеси, могут быть разделены через соответствующие диатереомерные соли, на оптическиактивные формы. Для расщепления рацемата можно применить, например, вииную, яблочную, камфррну1о кислоты и камфорсульфокислоту.

Пример 1. 1-(КарбазолилвЂ(.4)-окси)-3- (2-(2-метокси-фенил)—

-этиламино)-пропанол-(2).

6 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 7,6 r 2-(2-метоксифенил)—

-этиламина перемешивают 20 ч при

70 С. Растирают с диэтиловым эфиром, этсасывают и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты с применением активированного угля H отбеливающей глины. Выход б r (61% от теории). Бесцветные кристаллы, 135-136 С.

Аналогичным образом получают: а) 1-(карбозолил-(4)-окси1-3- (2†(3,4-диметоксифенил)-этиламнно)—

-пропанол-(2). Выход 42% от теории, т. пл. 129-130 С, и уксуснокислую соль, т.пл. 180-183 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина. б) 1- карбазолил-(4)-окси -3- (2†(2-пиридил)-этиламино)-пропанол-(2).

Выход 32% от теории, т.пл. 105-107 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола

1 2-(2-пиридил)-этиламина. в) 1-(карбазолил-(4)-окси )-3-(2†(4-пиридил)-этиламино)-пропанол-(2), Выход 24% от теории, т.пл. 86-88 С, .810079 — (2-(4-флорфенокси) -этиламино )-пропанол-(2). Выход. 56Ъ от теории, т.пл. 145-146 С, из 4-(2:,3-эпоксипропокси)-карбаэола и 2-(4-фторфенокси)-этиламина. б) 1- (карбазолил-(4)-окси)- 32-(4-трет.бутилфенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 51% от теории, т.пл. 127-128 С из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(4-трет.бутилфенокси)-этиламина. в) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3— (2-(2,3-диметилфенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 51Ъ от теории, т.пл. 128-129 С, из 4- (2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2,3-диметилфенокси)-этиламина. г) 1-(карбазолил-(4)-окси)-32-(индинали-(5)-окси )-этиламино»-1

-пропанол-(2). Выход 54% от теории, т. пл. 143-14 5 С, из 4- (2, 3-эпоксипро20 покои)-карбазола и 2-инданил-(5)-оксиэтнламина. д) 1-(карбазолид-(4)-окси)-3— (2- (нафтил- (1) -окси )-этилами но j-пропанол- (2). Выход 64Ъ от теории, т.пл. 116-119 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-1 нафтилвЂ(1)-окси)-этиламина. е) 1- (карбазолил- (4) -окси )-3. — (2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этил0 амино)-пропанол-(2). Выход 32% от. теории, т.пл. 142-143 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этиламина. х<) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3— (2-(2,6-диметоксифенокси)-,этиламино )-пропанол-(2). Выход 65% от тео,рии, т.пл. 136-138 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2,6†..диметоксифенокси)-этиламина. з) 1-(карбазолил-(4)-окси )-340 — (2-(2-метоксифенокси)-пропиламино)-пропанол-(2). Выход 83% от теории, т.пл. 137-157 С сырая по степени чистоты смесь диастереомеров, отсюда после двукратной перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоо ты 2?% от теории, т.пл. 173-175 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2-метоксифенокси)-пропиламина. и) 1-(карбазолил-(4)-окси )-3— (2-(2-метилмеркаптофенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 40% от теории, т.пл. 83-85ОC, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2-метилмеркаптофенокси)-этиламина. к) 1- (карбазолил- (4)-окси )-3— (2-(2-бензилоксифенокси)-зтиламина)-пропанол-(2). Выход 36% от теории, т.пл. 138-139 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2-бензилфенокси)-этиламина.

65 из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(4-пиридил).-этиламина. г) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3-(3-фенилпропиламино)-пропанол-.(2)..

Выход 30% от теории и соль янтарной кислоты, т.пл. 98-99 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбаэола и 3-фенилпропиламина. д) 1-(карбазолил-(4)-окси)-34-фенилбутил-(2)-амино)-пропа- . нол-(2). Выход 13% от теории, т.пл.

124-125 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 4-фенилбутил-(2)-амина.

П р и и е р 2. 1- (Карбазолил-(4)-окси)-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино) — пропанол-(2).

22,6 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 17,4 г 2-(2-метоксифенокси)-этиламина в среде 75 мл диметилового эфира .этиленгликоля перемешивают 25 ч при 50 С. Смесь вносят в испаритель ,вращательного действия, упаривают досуха, растирают с диэтиловым эфи.ром и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты с при менением активированного угля. Выход

15,1 г (39% от теории), Бесцветные кристаллы, т.пл. 114-115 С. Аналогичным образом получаютг а) 1-(карбазолил-(4)-оксиj-3- (2-феноксиэтиламино)-пропанол-(2).

Выход 32Ъ от теории, т.пл. 105-107 С из 4-(-9-эпоксипропокси)-карбаэола и 2-феноксиэтиламина, б) 1-(карбазолил-(4).окси)-3- (1-феноксипропил-(2)-амино)-пропанол-(2), Выход 31% от теории и хлористоводородную соль, т.пл.116-119ОС, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 1-феноксипропил-(2)-амина.= в) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3- (1,4-бензодиоксанил-2)-метиламино)-пропанол-(2) . Выход 28% от теории, т.пл.

129-131 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(аминометил)-1,4-бензодиоксана.

r) 1- (карбазолил-(4)-окси )-3- j2-(4-карбамоилфенокси)-этиламино)-проплнол-(2). Выход 13% от теории, т.пл. 120-122ОС, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(4-карбазоилфенокси)-этиламина.

Пример 3. 1-(Карбазолил-(4)-окси )-2- (2-(2-этоксифенокси)-этил-. амино) -пропанол- (2) .

6 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-карба-.зола и 9,1 г 2-(2-этоксифенокси)-этиламина перемешивают 20 ч при

70 С. После охлаждения перемешивают с диэтиловым эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают остаток этилового эфира уксусной кислоты с применением активированного угля и отбеливающей глинн.

Выход 4,4 r (42% от теории). Бесцветные кристаллы, температура плавления 127,5-128,5ОС.

Аналогичным образом получают: а) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3В примерах Зв, г, е, ж и и применяемые исходные амины могут быть приготовлены путем реакций обмена через соответствующие нитрилы.

2,3-Диметилфенокси-ацетонитрил.

810079

100 r 2,3-диметилфенола, 57 мл хлорацетонитрила, 110 r карбоната калия и 2 r йодида калия в среде

300 мл метилэтилкетона перемешивают 5 ч при действии обратного холодильника. Отсасывают, упаривают, перегоняют остаток и получают 88 r бесцветного масла, т.кип. 137-142 С при 13 мм.

Подобным образом получают путем реакции обмена 5-инданола; 3,4-метилендиоксифенола и 2-(метилмеркапто)—

-фенола соответственно с хлорацетонитрилом: инданил-(5)-окси-ацетонитрил, т.кип. 162-165 С при 14 мм;

3,4-метилендиоксифеноксиацетонитрил, т.кип. 1-70-175 С при 12 мм; 2-метил- 15 меркаптофеноксиацетонитрил, т.пл.

56-58 С, т. кип. 173-176 С при 12 мм.

2-(Инданил-(5)-окси) -этиламин.

109 r инданил-(5)-оксиацетонитрила в присутствии скелетного никеле- 20 вого катализатора по Ренею в среде

700 мл этанола и 180 мл жидкого аммиака гидрируют при 110 атм, и 90 С.

После перегонки получают 86 r бесцветного масла, т.кип. 154-156 С 25 при 12 мм.

Подобным образом получают из 2,3диметилфеноксиацетонитрила или 3,4-метилендиоксифеноксиацетонитрила посредством гидрирования: 2-(2,3-диметилфенокси)-этиламин, т.кип. 129132 С при 12 мм; 2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этиламин, т.кип. 162- 164 С при 13 мм.

2-(2-Метилмеркаптофенокси)-этиламин.

26,7 г (2-метилмеркаптофенокси)—

-ацетонитрила восстанавливают 8,5 г литийалюминийгидрида в среде 1,3 r диэтилового эфира (кипятят 4 ч при. действии обратного холодильника).

После обычной обработки и перегонки. получают 21 г бесцветного масла, т.кип. 117-120 С при 0.,1 мм.

Подобным образом получают восстановлением 2,6-диметоксифеноксиацетонитрила:

2-(2,6-диметоксифенокси)-этиламин, т.кип. 160-162 С при 12 мм.

Пример 4. (1- Карбазолил— (4) -окси )-2- (2- (2-метйлфенокси)-этиламино )-пропанол- (2) ., 50

6 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 7,6 r 2-(2-метилфенокси) — .

-этиламина перемешивают 20 ч при

70 С. Растворяют в метиленхлориде и разделяют смесь посредством хроматографии на колонке с силикагелем (500 мл 1 с применением растворителей: метиленхлорид, смесь метиленхлорида с этиловым эфиром уксусной кислоты (9:1 и 7:3), этиловый эфир ук- Я) сусной кислоты и смесь этилового эфира уксусной кислоты с метанолом (9:1) . Порядок следования при отмывке с адсорбента: третичный амин, вторичный амин, первичный исходный амин. $5

После растирания с диэтиловым эфиром и перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты с применением активированного угля и отбеливающей глины получают 5,2 r (53% от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 125126 С.

Подобным образом получают: а) 1-(карбазолил-(4)-окси )-3— (2-(3-метилфенокси)-этиламино )-пропанол-(2). Выход 43% от теории, т.пл. 123-130 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(3-метил- фенокси)-этиламина. б) 1-(карбазолил-(4) окси)-32-(2-хлорфенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 26% от теории, т.пл.

111-112 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)карбазола и 2-(2-хлорфенокси).-этиламина. в) 1- (карбазолил-(4)-окси)-32-(3-метоксифенокси)-этиламино )-(-пропанол-(2). Выход 22% от теории т.пл. 111-113ОС, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(3-метоксифенокси)-этиламина. г) 1 в ;(4)-окси)-3— (2-(4-метоксифенокси)-этиламино )-пропанол-(2). Выход 48% от теории, т. пл. 106-108 С, из 4-.(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(4-метоксифенокси)-этиламина. д) 1-(карбазолил-(4)-окси )-3— (2-(2-метоксифенилмеркапто)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 15% от теории, т.пл, 108-109 С, из 4-(2,3-эпокси-пропокси)-карбазола и 2-(2-метоксифенилмеркапто)-этиламина. е) 1-(карбазолил-(4)-окси )-3— (1-(2-метоксифенокси)-пропил-(2)-амино)-пропанол-(2).Выход 85% от теории, т.пл. 112-125 С (сырая по степени чистоты смесь диастереомеров); из этой смеси, путем перекристаллизации из этанола, этилового эфира уксусной кислоты и смеси толуола с изопропанолом получают бесцветные кристаллы, т.пл. 140-141 С, а из маточных растворов — дополнительное количество продукта, т.пл.

121,5-122,5 С, из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 1-(2-метоксифенокси)-пропил-(2)-амина. ж) 1-(карбазолил-(4)-окси )-2— (2-(2-метилсульфинилфенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 25% от теории, оксалат от 126 С разложение, из 4- (2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 2-(2-метилсульфинилфеноксиэтиламина) .

Соединение получают окислением

1-(карбазолил-(4)-окси1-3- (2-(2-метилмеркаптофенокси)-этиламино )-пропанола-(2) посредством эквивалентного количества перекиси водорода в среде уксусной кислоты при комнатной температуре.

810079

Исходные амины по примерам 4д, с и ж могут быть получены путем реакций обмена следующим образом.

2-(2-метоксифенилмеркапто)-.этиламин °

По реакции обмена с (2-хлорэтилмеркапто)-анизолом в жидком аммиаке (8 ч 120 С): масло, т.кип. 118-122 С при 0,05 мм, хлористоводородная соль — 163-167 С.

1-(2-Метоксифенокси)-пропил-(2) -амин.

Гидрированием 2-метоксифеноксиацетона в .смеси аммиака с этанолом (120 атм, 90 С); масло, т.кип. 144146 С при 13 мм, оксалат, т,пл. 199200 С (разложение).

2-(2-Метилсульфинилфенокси)-этиламин.

Окислением 2-(2-метилмеркапто)—

-этиламина-1 эквивалентом перегидроля (30Ъ) в уксусной кислоте при комнат- 20 ной температуре; масло, оксалат, т.пл. 174-175ОС ° з) 1- (карбазолил-(4)- окси)-3— (3-(2-метоксифенил)-пропиламино)-пропанол-(2). Выход 45% от теории, т.пл. 102-104 С из 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 3-(2-метоксифенил)-пропиламина.

Пример 5. 1-(КарбазолилвЂ.(4)-окси )-3-(й-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино|-пропанол-(2).

15,1 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 16,2 r N-(2-(2-метоксифенокси)-этил1-бензиламина в 50 мл д иметилового эфира этиленгликоля нагревают 24 ч при действии обратного холодильника. Доводят до сухого со-. стояния, очищают над силикагелем с помощью растворителей: метиленхлорид, смесь метиленхлорида с этиловым эфиром уксусной кислоты (9:1 и 7:3), 40 этиловый эфир уксусной кислоты, и растирают остаток основной фракции с диэтиловым эфиром. Выход 25 r (80% от теории . Бесцветные кристаллы, т. пл. 97-99 С. 45

Подобным образом получают: а) 1-(карбазолил-(4)-окси)-3— (й-метил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропанол-(2). Выход 22% от теории. Бесцветное масло, хлористо0 водородная смесь,т.пл.. 109 С (незначительное газообразование), из

4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и

N-метил-2-(2-метоксифенокси)-этиламина.

55 б) 1- (карбазолил-(4)-окси)-3— (й-бутил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино )-пропанол- (2) .Выход 84% от теории. Бесцветное масло, хлористоводородная соль, т.пл. 169-170 С, из

4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и 60

N- 2-(2-метоксифенокси)-этил )-бутиламина. в) 1- (карбазолил-(4)-окси)-3— (N-бензил-2-(5-карбамоил-2-пиридилокси)-этиламино)-пропанол-(2).Выход

80% от теории, т.пл. 175-167 С, из

4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола и й-(2-(5-карбамоил-2-пиридилокси)-этил 1-бензиламина.

Пример 6. 1-(КарбазолилвЂ(4)-окси)-2-формилокси-3-(й-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропангидрохлорид.

На 7,9 г 1-(карбазолил-. (4)-окси)-3- (N-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропанола-(2) воздействуют смесью ангидрида муравьиной кислоты и уксусной кислоты, полученной из 3 мл муравьиной кислоты и 6 мл ангидрида уксусной кислоты, 2,5 дня при комнатной температуре, выливают в ледяную воду, нейтрализуют раствором бикарбоната натрия, экстрагируют метиленхлоридом и из раствора остатка после экстрагирования в диэтиловом эфире. осаждают хлористоводородную соль. Выход 8,1 г (91В от тео-. рии). Бесцветные кристаллы, начиная с 85 С спекаются, от 120 С происходит образование пузырьков.

Пример 7. 1- (КарбазолилвЂ(4)-окси )-3-пивалоилокси-3-(й-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этилаглино)-пропангидрохлорид.

К раствору 7 г 1-(карбазолил-(4)—

-окси)-3-(N-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино )-пропанола-(2) в

35 мм пиридина добавляют 1,9 мл хлорида пивалиновой кислоты. После отстаивания за ночь выливают в воду, поглощают метиленхлоридом, очищают хроматографически над силикагелем и из раствора основания в диэтиловом эфире осаждают хлористоводородную соль. Выход 6,6 г (77% от теории).

Бесцветные кристаллы, начиная от

102 С спекаются, т.пл. 120 С (и значительное газообразование).

Подобным образом, применяя бензо,илирование, получают:

1- (карбазолил-(4)-.окси )-2-бензоилокси-3- (й-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропангидрохлорид.

Выход 70% от теории, т.пл. 113 С (слабое газообразование).

Пример 8. 1- (КарбазолилвЂ(4)-окси )-3-формилокси-3- (2-(2-метоксифенокси)-этиламино (-пропангидрохлорид.

2, 2 г 1- (карбазолил- (4) -окси)-2-формилокси-3-("-бензил-2- (2-метрксифенокси)-этиламнно1-пропангидрохлорид гидрируют в 40 мл абс. тетрагидрофурана в присутствии 0,3 r

10Ъ-ного палладия на угле прн нормальном давлении. После отсасывания и упаривания получают осадок, который при обработке диэтиловым эфиром, становится кристаллическим. Выход 1,3 r (70Ъ от теории). Бесцветные кристаллы, т.пл. 62 С (с образованием пузырьков).

Подобным образом получают:

810079

12 а) 1-(карбазолил-(4)-окси )-2-пивалоилокси-3- (2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропан-гидрохлорид. Выход 85% от теории, т.пл.. 199-201 С (незначительное газообразование), путем гидрогенолиза 1- (карбазолил5 †(4)-окси)-2-пивалоилокси-3-(й-бензил-2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-пропангидрохлорида. б) 1-(карбазолил-(4)-окси)-2-бен,зоилокси-3-)2-(2-метоксифенокси)-этил1

:амино)-пропангидрохларид. Выход 84%

10 от теории, т.пл. 102ОС (при газообразовании), посредством гидрогенолиза

1-(карбазолил-(4)-окси )-2-бензоилокси-3-)й-бензил-2-,(2-метоксифенокси)-этиламино -пропангидрохлорида. 15 в) 1- (карбазолил-.(4)-окси)-3— f2-(5-карбаноил-2-пиридилокси)—

-этиламино)-нропанол-(2). Т.пл. 176178 С, посредством гидрогенолиза

1-(карбазолил-(4)-окси)-3-(N-бензил-2-(5-карбамоил-2-пиридилокси)-этиламино)-пропанола-(2). г) 1- (карбазолил- (4) -окси )-3— (2-(2-оксифенокси)-этиламино)-пропанол-(2).Выход 77% от теории, гид- 25 рохлорид, т.пл. 214-215 С путем гидрогенолиза 1-(карбазолил-(4)-окси)-3- (2-(2-бензилоксифеноксй)-этиламино)-пропанола-(2).

Пример 9. 1- (Карбазолил- 3Q

†.(4)-окси)-3- f2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-этиламино)-пропанол-(2).

7 r 1-амино-3-(карбазолил-(4)-окси)-пропанол-(2); 9,2 г п-толуол сульфокислой-;(2-(5-фтор-2-метоксифенокси) -этилового эфира ) и 3,8 мл триэтиламина перемешивают в среде

20 мл диметилформамида 20 ч при 70 С.

Выливают в разбавленный раствор гид рата окиси натрия, экстрагируют ме,тиленхлоридом, высушивают и очищают хроматографически аналогично примеру 4. После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты с применением активированного угля и отбеливающей глины получают 2,7 r 45 (23Ъ от теории). Бесцветные кристаллы, т.пл. 146-147 С.

Исходные соединения получают следующим образом:

1-амино-3-(карбазолил-(4)-окси)- щ

-пропанол-(2).

40 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-карфаэола перемешивают в автоклаве с ф00 мл жидкого аммиака в среде 2 л метанола 24 ч при 50 С. После упаривания и перекристаллизации из этанола вЫход 31 r бесцветных кристаллов, у,пл. 141"143 С.

H-толуолсульфокисло-(2-(5-фтор2-метоксифенокси)-этиловый эфир).

40,4 г 5-фтор-2 метоксифенола; 40

Д4,6 мл 2-хлорэтанола и 20,7 г гидрата окиси калия в 100 мл диметилформамида перемешивают 2 ч при 70 С.

61Ыливают в воду, экстрагируют метиденхлооидом, перегоняют остаток после 65

Формула изобретения

1 ° Способ получения производных карбазолил-(4)-оксипропаноламина общей Формулы

Г i R 6

О -Щ,— СН = CHg-Ì-CH- СМ-Х- А

I в

О S6R3 В.6

В1 (4

Н где R — водород, низший алкил или

1 ароил;

R — водород, низший алкил или аралкил;

R5 — водород или низший алкил;

R+ - водород или низший алкил;

Х вЂ” -CH>-, кислород или сера, или простая связь;

Ar - моно- или бициклический арил . или пиридин;

R u R — одинаковые или разные. водоf ь род, галоген, низший алкил, аминокарбонил, оксигруппа, низший алкил, алкокси-, аралкоксигруппа, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или вместе метилендиоксигруппа, причем когда Х вЂ” кислород, к. и R5 вместе -СН -О-, или .их солей, о т л и ч а ю щ: и и с я тем, что соединение формулы

Р-СН6-Ж вЂ” СК1-

1 1

О

В1

l К.

I где Y — галоген или сульфонат, а R< имеет значения, указанные для R „ или У и R вместе — простая связь, 1 чодвергают взаимодействию с соединением общей формулы в6

HN — 0H — CH — Х Ar (g)

I в5 ва вз в+ где Rk РЗ, К4, Х, Аг, Rg u Re имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ получения производных карбазолил-(4)-оксипропаноламина общей формулы

О-С3

6-P-СН,-Z=CH=CH q в

О в5 в5 в4

Е1 экстрагирования в высоком вакууме и получают 11,3 г 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-этанола. БесцветноЕ масло, застывающее при стоянии.

Т. пл. 43-45 С. Дополнительная реакция обмена с хлоридом п-толуолсульфокислоты дает тозилат, т.пл. 6668 С (из этанола).

13.14

810079, Qi

R3

К+в

Х водород или низший,алкил; водород или низнии алкил;

-СН вЂ ; кислород или сера, или простая связь;

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Пчелинская Техред M.påéaåñ . . Корректор M. Вигула

Тираж 454 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета СССР

rio делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 477/84

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Е4 — водород, низший алкил или ароил;

R< - водород, низший алкил или, аралкил;

Аг. - моно- или бициклический

t0 арил или пиридин;

R и Кь- одинаковые или разные водород, галоген, низший алкил, амнно карбонил, оксигруппа, низшая алкокснаралкоксигруппа, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или метилендиоксигруппа, причем когда Х— кислород, Кд и к вместе — -СН -О-, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О- СК вЂ” СН- СН,- ЮН

1 I

О г в (4) l

Ei ,д.= Й,1 н R Z i ..еют указанные значения под ергают к. анмодействи . с соеднi. åø åì общей <,.>рмулы !

3- Т-СН- СН-X-1 АД р .- 5 ( г1 е g, R>, R,, Х, Ai, Я : R. имею;, казанные::;;.-:.; .ени, н целевой ...,зу;укт выделяът в свободном виде н ., з ви,,е соли.

Исто ::.ки информа. я, принятые an г ..ямани<=. при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Ц, Органиские си:...:, М., 1973, ".1, с. 50 1.