Способ получения /3,2-с/-или /2,3-с/-тиенопиридинов или их солей
Патент 810081
Авторы
Классы МПК
Способ получения /3,2-с/-или /2,3-с/-тиенопиридинов или их солей
Иллюстрации
Реферат
Союз Советских
Социалистическик
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.02.79 (21) 2728455/23-04 (23) Приоритет — (32) 17.02. 78 (31) 78 04561 (33) Франция (51) М. Кл.
С 07 0 495/04//
A S1 К 31/38
Государственный комитет
СССР по делам изобретений н открытий
Опубликовано 280281 Бюллетень 119 8 (53) УДК 547.834. .2.07{088.8) Дата опубликования описания 280281 (72) Авторы изобретения
Ине, транцы
Даниель Фреель и Жан-Пьер Иаффран (Франция) Иностранная фирма
"Наркор" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3,2-С)-ИЛИ (2,3-С)-1ИЕНОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!
СОЯ
$0 в
10 или г г сон, i, т (г) 15 з
-(сн,)п-м
Я,4
30
Изобретение относится к способу получения новых (3, 2-с) — или (2, 3,-с)-тиенопиридинов формул (1) или (11): где R u R — каждый водород, алкил т с 1-8 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода; фенил, три фторметилфенил, бензиЛ, галоидбенэил, неэамещенный или замещенный20
1-3 метоксигруппами фензтил, пиридилметил, тиенилэтил, гр.уппа где n = 2 или. 3, R и R4 — алкил с 1-4 атомами
Ъ углерода изти
R и R вместе с атомом азота образуют морфолиногруппу, или R и R2 вместе с атомом азота обраэуюе пи»оолидинопиперидийо-, морфолиногруппу, или незамещенной или эамещенной при втором атоме азота .алкилгруппОй с
1-4 атомами углерода, неэамещелной или замещенной галогеном, метоксиили алкилгруппой c 1-4 атомами угле- рода фенилгруппой, или бенэилгруппой, пиперазинил, или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.
Известно получение амидов взаимодействием смеп1анных ангидридов с аминами (1 ).
Цель изобретения — получение новых тиенопиридинов, которые бы обладали биологической активностью.
Поставленная цель достигается тет получением новых (3, 2-c) — или (2, 3-с)-тиенопиридинов формул (1) или (I I ), заключакщийся в том, что смешанный ангидрид формул (111) или (IV)
О и
I ) <-0-Q --б@ в-c— - ок
S О О ulac r $ ™ (з) (+) 810081 где R — алкил с 1- 3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амином формулы (\/), г
НЫ -. где R< и R имеют «ышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -5 С до +15 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, например хлоргидрата или оксалата.
В качестве инертного растворителя используют хлороформ,хлористый метилен .и бензол.
II р и м е р 1. б -Кетиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
К раствору 10 г (0,050 моль).
6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и
5,6 r (0,057 моль) триэтиламина в
500 мл сухого хлороформа медленно до-. бавляют при 10 С и интенсивном пере- 20 мешивании 6,2 r (0,057 моль) этилхлорформиата. По окончании добавления перемешивание продолжают 40 мин при комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2 г. (0,064 моль) метиламина в 50 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 4 ч, отгоняют досуха растворитель, извлекают остаток эфи30 ром. Эфирную фазу промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха.
Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензол — диизопропиловый эфир. Получают светло-розовые кристаллы с т.пл. 99 С. Выход 79о.
Пример 2. б-р-Äèìeòèëàìèíoэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин. 40
К раствору 10 г (0,056 моль) б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и
5,6 г (0,057 моль) триэтиламина в
300 мл сухого хлороформа медленно добавляют при интенсивном переме- 45 шивании, поддерживая при этом температуру 10ОС, 6,2 г (0,057 моль.) этилхлорформиата. По окончании добавления перемешивание продолжают
40 мин при комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям 5,4 г (0,061 моль) >>-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре.3 ч.30 мин отгоняют досуха растворитель и извлекают остаток
1 н. соляной кислотой. Водную кислотную фазу промывают сначала эфиром, затем подщелачивают б н. едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный экстракт хлористого 49 метилена сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Маслообразный остаток подвергают очистке через его дихлоргидрат. Получают светло-коричневые кристаллы с т.пл. б5
170 С (изопропанол — метанол). Выход 75Ъ.
Пример 3. 4-п-хлорфенил-1-пиперазинил-5-карбонил-(2,3-с)—
-тиенопиридин.
К раствору 12 r (0,067 моль)
5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и
6,9 г (0,068 моль) триэтиламина в
250 мл сухого хлороформа медленно добавляют при интенсивном переме1шивании, поддерживая при этом температуру 10 С, 7,3 г (0,068 моль) этилхлорформиата. После окончания добавления перемешивание продолжают 50 мин при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 13,2 r (0,067 моль) п-хлорфенилпиперазина, растворенного в 50 мл хлороформа.
Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 5 ч отгоняют досуха растворитель и извлекают остаток хлористым метиленом. Хлористометиленовый экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Получаемые кристаллы подвергают очистке хроматографическим методом на колонке с окисью кремния (элюэнт. — этилацетат). Получают белые кристаллы с т.пл. 170 С (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 41%.
Пример 4, б-Этиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин..
Соединение получают аналогично примеру 1 из б-карбокси(3,2-с)-тиенопиридина и этиламина. Получают крисTàëëû светло-коричневого цвета с т.пл. 110ОC (диизопропиловый эфир).
Выход 87%.
Пример 5. 5-Изопропиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1 из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и изопропиламина. Получают кристаллы светло-коричневого цвета с т.пл. 102 С (диизопропиловый эфир). Выход 80%.
Пример б. б-н-Бутиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 2 из б-карбокси-(3,2-c)-тиенопиридина и н-бутиламина. Хлоргидрат вещества имеет вид оранжевожелтых кристаллов с т.пл. 104 С (ацетонитрил). Выхоц 55%.
Пример . 7. б-Октиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-(3,2-c)†.тиенопиридина и октиламина. Получают кристаллы белого цвета с т.пл.
63 С (диизопропиловый эфир). Выход
54%.
Пример 8. б-Диметиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси вЂ(3,2-с)-тиенопиридина и диметил810081 амина. Получают белые кристаллы с т.пл. 93ОС (диизопропиловый эфир) .
Выход 55Ъ.
Пример 9. б-Диэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и диэтиламина. Получают светло-коричневые кристаллы с т.пл. 119ОС (диизопропиловый эфир).
;Выход 80%.
Пример 10. 1-Пирролидинил-б-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и пирролидина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 105 С (диизопропиловый эфир). Выход 52%.
Пример 11. б-Пиперидинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично 20 примеру 1, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и пиперидина.
Вещество представляет собой светлокоричневый порошок с т.пл. 145 С (диизопропиловый эфир). Выход 96%, 75
Пример 12. 1-Морфолинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и морфолина. Вещество представляет собой белые кристаллы. с т.пл. 136 С (бензол — диизопропиловый эфир). Выход 79%.
Пример 13. 5-Бензиламинокарбонил-(2 3-с)-тиенопиридин.
Ф
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбоксивЂ(2,3-с)-тиенопиридина и бензиламина.
Вещество представляет собой светлокоричневые кристаллы с т.пл. 113 С (изопропиловый спирт). Выход 75%. 40
Пример 14. б-о-Хлорбенэиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин., Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и о-хлорбен- 45 зиламина. Вещество представляет собой светло-коричневый порошок с т.пл. 169 С (метиловый спирт). Выход 58%.
Пример 15. б-Фенэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбоксивЂ(.3,2-с)-тиенопиридина и фенэтиламина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл.
127 С (изопропиловый спирт — диизопропиловый эфир). Выход 66%.
Пример 16. б-Аллиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин..
Соединение получают аналогично ф) примеру 1, исходя из 6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и аллиламина.
Его оксалат представляет собой белые кристаллы с т.пл. 131 С (этилацетат).
Выход 54%. $5
П.р и м е р 17. б-Пропаргиламинокарбонил-(3,2-c)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-c)-тиенопиридина и пропаргиламина. Вещество представляет собой светло-розовые кристаллы с т.пл.
134 С (изопропиловый спирт — диизопропиловый эфир). Выход 60%.
Пример 18. б-pJ-Äèýòèëàìèíoэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 2, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и jr-диэтиламиноэтиламина. Дихлоргидрат вещества представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 145 С (изопропиловый спирт — метиловый спирт), Выход 81Ъ.
Пример 19. б-р-Иорфолиноэтиламинокарбонил-(3 ?-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 2, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и,6 †(2-амикоэтил)-морфолина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл.
104"C. (диизопропнловый эфир †.изопропиловый спирт). Выход 71%.
Пример 20. б- -Диметиламинопропиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 2, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-c)-тиенопиридина и у-диметиламинопропиламина. Дихлоргидрат вещества представляет собои светло-коричневые кристаллы с т.пл. 146 С (этанол). Выход 77%.
Пример 21. 5-(4-Пиридилметил)-аминокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из 5-карбоксивЂ(2,3-с)-тиенопиридина и 4-аминоэтилпиридина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 167 С (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 78Ъ.
Пример 22. б-(4-Пиридилметил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиеноРиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и 4-амино метилпиридина. Вещество представляет собой оранжевые кристаллы с т.пл.
146ос (этилацетат). Выход 98Ъ.
Пример 23. 5-(3-Метилпиридил)-аминокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из 5-карбоксивЂ.(2,3-с)-тиенопиридина и 3-аминоэтилпиридина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл.
143ОС (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 736.
810081
Пример 32. 5-Карбамил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбоксивЂ(2,3-с)-тиенопиридина и аммиака.
Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 200 С (ацетонитрил). Выход 76Ъ.
Пример 33 ° 5-Фенэтиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбонил2Π†(2,3-с)-тиенопиридина и фенэтиламина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т,пл.
130 С (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 79%.
25 Пример 34. б-(4-Бензил-1-пиперазинил) †.карбонил-(3,2-с)—
-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 1-бензилпиперазина. Вещество представляет собой белые кристаллы (дихлоргидрат) с т.пл. 187 С (изопропанол — этанол).
Выход 49Ъ.
Пример 35. 6-(3,4-Диметоксифенэтил)-аминокарбонил-(3,2-c)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-c)-тиенопиридина и 3,4-ди4О метоксифенэтиламина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 125 С (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 77%.
Пример 36. 5-(3,4-Диметокси45 фенэтил)-аминокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбокси"(2,3-с)-тиенопиридина и 3,4-диме5р токсифензтиламина. Вещество представляет собой .белые. кристаллы с т.пл. 125ОС (изопропанол — дииэопропиловый эфир). Выход 733.
Пример 37. б-(4-Метил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)=-тиенопиридин.
Соединение получают анллогично примеру 1, исходя иэ б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 1-метилпиперазина. Малеат вещества предП р и. м е р 28. б-(4-м-Хлорфенил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из 6-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и 1-м-хлорфенилпипераэина. Вещество представ-. ляет собой. белые кристаллы с т.пл.
157 С (зтилацетат). Выход 52Ъ.
Пример 29. 6-(4-.п-Метоксифенил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру З,.исходя из 6-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и 1-п-метоксифенилпиперазина. Вещество представ"ляет собой белые кристаллы с т.пл.
152 С (этилацетат — диизопропиловый эфир). Выход 72%.
Пример 30. 5-(4-о-Метоксифенил-1-пиперазинил)-карбонил-(2,3-с)-тиенопйридин,.
Соединение получают, исходя из
5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и
1-о-метоксифенилпиперазина, аналогично примеру 3. Вещество представ-, ляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 171 С (изопропанол). Вы. .од 62Ъ. с
Пример 24. б- (3-Пиридилметил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиено- .пиридин.
Соединение получают .аналогично примеру 3, исходя из 6-карбоксивЂ(3,2-c)-тиенопиридина и 3-аминоэтилпиридина, Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы, с . т. пл. 137 С (этилацетат). Выход 553.
Пример 25. б-(3-Трифторметилфенил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично; примеру 1„ исходя из 6-карбоксивЂ(3,2-c)-тиенопиридина и м-трифторметиланилина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 151ОC (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 62%.
Пример 26. 6-(4-п-Толил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-c)—
-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя иэ карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и .1-п-толилпипера- зина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл.
150 С (изопропанол — диизопропиловый эфир). Выход 82%..
II р и м е р 27. б-(4-о-Хлорфенил
-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбоксивЂ(3,2-с)-тиенопиридина и 1-о-хлорфенилпиперазина. Вещество прецставляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 140 С (изопропанол — диизопропиловый эфир), Выход 52%.
Пример 31. б-Карбамил-(3,2-с )-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси"(3,2-с)-тиенопиридина и аммиака.
Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 172 С (ацетонитрил). Выход 683. ставляет собой-светло-коричневый порошок с т.пл. 168 C (изопропанол).
Выход 83%.
Пример 38. б-(2-(2-Тиенил)-этиламинокарбонил)-(3,2-с)-тиенопиридин..810081
Продолжение табл. 1
184
130
350
65
90
105
31 фО
65
Получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 2-(2-тиенил)-этиламина. Белые. кристаллы, т. пл. 114 С (изопропанол). Выход 57Ú.
Пример 39. 5-!2-(2-Тиенил)-этиламинокарбонил!-(2,3-с)-тиенопиридин.
Получают аналогично примеру 1 из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и 2-(2-тиенил)-этиламина. Белые кристаллы, т.пл. 120 С (изопропанол).
Выход 72%.
Пример 40., б-(1-Пиперазинилкарбонил)-(3,2-c)-тиенопиридин.
Получают аналогично примеру 3, из б-карбокси-(.3,2-с)-тиенопиридина 15 и избытка пиперазина. Дихлоргидрат, кристаллы цвета охры, т.пл. 200 С. (метанол — вода). Выход 30 .
П. р и м е р 41. б-(2-Пиридил)-метиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопи- 20 ридин.
Получают аналогично примеру 1, йэ б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 2-аминометилпиридина. Кристаллы бежевого цвета, т.пл. 110 C (диизо- g5 пропиловый эфир — изопропанол)..Выход 74%.
Пример 42. 5- 2-Пиридил
-метиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Получают аналогично примеру 1, из
5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и 2-аминометилпиридина. Беловатые кристаллы, т.пл. 95 С (диизопропиловый эфир — изопропанол). Выход 53%.
Приведенные ниже результаты.фармакологических и токсикологических исследований иллюстрируют свойства соединений общих формул (I (II) как в отношении их токсичности и применимости, так и в отношении их актив-40 ности в качестве успокаивающих и противовоспалительных средств и антиконвульсантов.
1. Токсикологические исследования.
Соединение согласно общим формулам (!) и (!I) обладают превосходной переносимостью организмом и весьма слабой токсичностью. Что касается острой токсичности, то .ЛД-50/24 ч/кг yp веса тела, определенная согласно способу Миллера и Тэйнтера на мышах при пероральном ввелении,превышает 400 мг для всех соединений. ЛД-50/24 ч/кг веса тела, определенная согласно тому же способу, при внутривенном введении для предлагаемых соедине;ний.представлена в табл. 1. .Та.блица 1
Кроме того, проведенные опыты по изучению острой, хронической, субхронич ской и замедленной токсичности для различных животных дают возможность говорить об отсутствии какой-либо локальной или общей реакции на указанные соединения, возбуждения или-аномального поведения при биохимических исследованиях, а также каких-.либо отклонений при проведении микроскопических или макроскопических исследований.
II. Изучение фармакологических свойств.
1 ° AKTHBHocTb в качестве успокаивающих средств (седативная активность).
A). Изучение поведения.
Данные опыты проводились согласно известному способу Сэмюэла Ирвина. Производные общих формул (!) и (!!) вводились мышам перорально в дозе 100 мг/кг. 3а прошедшими подобную обработку животными наблюдали
4 сут после введения препарата. При этом изучалось и оценивалось их поведение на основании. различных физиологических параметров (температура, сердечная и дыхательная деятель ность). У обработанных животных было замечено отчетливое ослабление моторной активности и ьмаечного тонуса, а также снижение состояния тревоги и ослабление реакций на шум и на окружающую среду.
Б). Влияние на гипнотическое воздействие.
Соединения согласно общим форму-: лам (I) и (!!) весьма значительно усиливают гипнотическое воздействие.
Введение нескольким группам мышей соединений перорально в дозе 100мг/кг за 30 мин до введения инфрагипноти ческой дозы пентобарбитал; натрия внутрибрюшинно вызывает. заметное уси. ление действия барбитурата по сравнению с контрольными животными, не прошедшими обработки указанными соединениями. Число заснувших мышей, среднее время засыпания и продолжительность сна заметно увеличиваются
810081
Среднее Средняя время продолжизасыпа- тельность ния, с сна, мин
Процент заснувших животных
Соединение, Р
0 (сравнительная группа) 90.
510
105
555
80
108
520
505
95 90
110
90
490
102
70
470
18
585
105
70
560
2,5
110
475
98
90
490
2,5
530
26
95
2,5
100
465
13
495
90
107
2,5
25
2 5
2,5
2,5
31 у групп животных, прошедших обработку соединениями. Результаты, полученные при применении наиболее активных соединений, приведены в табл.2.
Таблица 2
2. йнтиконвульсионное воздействие.
Воздействие соединений в качестве антиконвульсантов изучалось по от- 45 ношению к электрошоку. При приложении к крысам электрического напряжения, превышающего пороговое электроконвульсионное значение, можно наблюдать экспериментально конвульсионные явления. Проводится одновременно сравнение продолжительности каждой из конвульсионных фаз и интенсивность конвульсионного криза вообще для сравнительной группы животных и для групп животных, прошедших обработку соединениями.
Животные разбивают на группы по
10 крыс в каждой. Вводилось перорально 100 мг/кг продукта на каждое животное. С обеих сторон основания 40 хвоста каждого из животных помещают по электроду; спустя 30 мин после проведения обработки животных помещают н огороженную специальную клетку, в корой они получают импульс электри- 65 ческого синусоидального тока напряжением 120 вольт с частотой 50 перио- дов в секунду 50 млс. Пропускание электрического тока вызывает конвульсивный криз, каждая из фаз которого (тонизирующая, клоническая и мышечнорелаксационная) хронометрируется.
ИнтенсивностЬ криза оценивается цифрой от 0 до 4 в зависимости от наличия каждой из фаз и их продолжительности. Изучение продуктов проводится в сравнении с воздействием фенобарбитала, антиконвульсионное действие которого известно (интенсивность криза = 2). У сравнительной группы животных, не прошедших обработку, интенсивность криза максимальная и имеет значение, равное 4. Проведение экспериментов дает воэможность отметить, что все соединения общих фор.мул (1) и (ii) служат защитными веществами против электрошока.
Средние значения интенсивности криза в пределах каждой группы животных для предлагаемых соединений представлены в табл. 3.
Соединение, Р Интенсивность криза
3. Противовоспалительное воздействие.
A). Метод локализации отека, вызванного каррагенином.
0,1 мл 14-ного раствора каррагенина вводят в начальный момент времени в плюсневой сгибатель мышцы правой задней лапки крысы. Кроме того, животные группы, прошедшие обработку соединениями, получают также перорально дозу в 100 мг/кг испытуемого соединения за 1 ч до введения каррагенина, во время введения агента, вызывающего воспаление, а также спустя 1 ч и спустя 2,5 ч после введения агента, вызывающего воспаление.
Измерения, проводимые с использованием микрометра Роша в момент времени 0 и спустя 1, 2, 3 и 5 ч после введения каррагенина, позволяют опре810081, 14
1З
Таблица 5
Соединение, Р
48
Таблица 4
4 47 56
5 52 60
Соединение, 9
47
55 з 5 15 1з
50
15
47
35 42
18 49 58
21 45 52
50
41
54
43
51
58
46.
10
25 51 59
13
34
47 56
15
45 49
55
30 48 . 56
З2 52 60
41 18
54
51
Результаты опытов показали, что соединения обладают незначительной токсичностью, седативными, противовоспалительными и антиконвульсионны.ми свойствами, а также хорошо переносятся организмом, поэтому могут найти широкое применение в медицине и.ветеринарии.
41
51
49
52
27
49 58
39
45
41 45
Формула изобретения
Способ получения (3,2-с)- или (2,3-с)-тиенопиридинов формул (I) Проводится одновременная инъекция. 45 внутрибрюшинно 1 мл овальбумина И
0,5 мл водного 1Ъ-ного раствора лазури Эванса в расчете на одну крысу.
Кроме того, внутрикостно животным вводятся по 100 мг/кг испытуемого со- 5р единения за час до введения овальбумина и в момент введения овальбумина.
Интенсивность вызываемого противовоспалительного воздействия оценивается индексом от 1 до 5 при соответствующем возрастании противовоспалительного воздействия. Таким образом определяется средняя интенсивность отека и процент уменьшения отечности по отношению к сравнительной группе в зависимости от времени. Процентная ф) противовоспалительная активность для ряда соединений общиХ формул (1) и (I1), наблюдаемая на 2-й и на 3-й ч после инъекции овальбумина, приводятся в табл. 5. 65 или (1 1) .В1 сох
I вг . М )
S (2) К
COm ® или
$ в (1) где R и R — каждый водород, алкил с 1 — 8 атомами .углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, фенил, трифторметилфенил, бензил, галоидбензил, незамещенный или замещенный 1-3 метоксигруппами фенэтил, пиридилметил, тиенилэтил, группа В > (С1 г)л
N где n = 2 или 3, R u !!4 — алкил с 1-4 атомами
Ъ углерода, делить процентную противовоспалительную активность соединений как функцию от времени в сравнении с группой сравнительных животных (не прошедаих обработки соединениями). Результаты для ряда соединений общих формул (1) и (!!) приводятся в табл. 4. роцентная противовоспалительная активность
Процент противовоспалительной активности
1.5
810081
16 R1
НЯ
R7, unv
Составитель Т. Власова . Редактор JI. Пчелинская Техред Н.Граб Корректор О. Билак
Зака". 477/84 Тираж 454 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж- 5, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 или К,! и R Z вместе с атомом азота образуют пиррол дино-, пиперидино-., морфолиногруппу, или незамещенный или замещенный при HTDpoM атоме азота алкилгруппой с 1-4 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном, метокси- или алкилгруппой с 1-4 атомами углерода, фенилгруппой или бензилгруппой пиперазинил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, so смешанный ангидрид формул (!!!) и (!Ч):
I ( Н
С О вЂ” С-QE
S Il II (3)
О О
II П
C в-С вЂ” OR
Р
М (4) где R — алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амином формулы (V), где К„и R — имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре (-5 С)-(+15 С) с после" дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.!
5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. N. "Мир", 1973, 20 .389-390.