Способ получения 1-арилокси-2- окси-3-алкиниламинопропанов илиих солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

Способ получения 1-арилокси-2- окси-3-алкиниламинопропанов илиих солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик рт>812169 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 2602.74 (21) 1999269/23-04 (23) Приоритет (32) 28. 02. 73 (31). Р2 309887. 5 (33) ФРГ

Опубликовано 0703.81.Бюллетень Мо 9 (51)М. Кл З

С 07 С 93/06//

A 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (5З) ПЖ 547. 233. 07 (088.8) Дата опубликования описания 100381 (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛОКСИ-2-ОКСИ-3-АЛКИНИЛАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ AKTHBHbK АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу, получения новых производных 1-арилокси-2-окси-3-алкиниламинопропанов общей формулы

1 М4 2

1 е ОЮН2 СНОН П2 КŠ— С-с=СН (.1 5

В где R означает атом водорода .или галогена, нитрогруппу,алкильную группу с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу с

2-5 атомами углерода, низшую алкил (или диалкил)-аминогруппу, низшую алкоксиалкильную или низшую алкил (или диалкил) — аминоалкильную груп- 20 пу,. радикал формулы -(CHg)g-CN, - (С Н ) и Н или - (С Н ) — OH ° причем х означает О.или целое число от

1 До 3, -СООН, СООР причем R6 алкильный радикал с -1-4 атомами уг- 25 лерода; Р„ означает также алкенилокси- или алкинилоксирадикал с 3-6 атомами углерода, низший .алифатический, аралифатический или ароматический ацил-, ацилокси- или ациламинорадикал, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, группу ч -СО-МНРП Ро, причем ч означает простую связь, атом кислорода, NH-; CH>- или .СН -НН-группу и Р7 и Rg — водород, низший алкил, или замещенный.в случае необходимости галогеном алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой арильный радикал;

Р— атом водорода или галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацильная или алкенильная группа с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа или вместе с Р 3,4-метилендиоксигруппа;

Р— атом водорода или галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или вместе с Ро группировка. -СН СН-СН=СН- или — (СН2) ° (n — целое число от 3-5) (валентная связь в ортоположении);

R4 — атом воДорода или алкильный радикал с 1-3 С-атомами углерода;

Rg — алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или вместе с

R4 — группа -.(СН ) -, причем р означает одно иэ целых чисел 4-6

812169

35 о и,-я (О1

Изобретение также относится к солям этих соединений, их рацематам и оптически-активным антиподам. указанные соединения обладают р-адренергической активностью и могут найти применение в медицине для лечения или.профилактики заболеваний сосудов сердца. По сравнению с известными ф-блокирующими рецепторами, например с пропранололом, соединения формулы Т обладают значительно меньшей токсичностью.

В литературе широко описаны различные производные алканоламинов, в частности .описан способ получения

1- -нафтокси-2-окси-3-изопропиламинопропана (пропранолола)взаимодействием 15 нафтоксиэтоксида с соответствующим амином (11 .

Описан также способ получения 1-м-толилокси-2-окси-3-изопропиламинопропана взаимодействием соответст- Щ вующего амина с галоидпроизводным (2).

Цель изобретения †расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемым способом,.основанным на известной реакции взаимодействия эпоксисоединения или его реакционноспособного производного с амином.

В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы Т, заключающийся в том, что соединение общей формулы

2

Rg в которой R R3 имеют укаэанные в формуле T значения, 2 означает группу -CH- H или -CHOH-CH> -Ha8

О (НаР-галоген), подвергают взаимодействию с амином общей формулы

КН -CR R,-С=-СН (ii) 45 в которой R u Ry имеют указанные в формуле Т значения.

Целевые продукты выделяют известным способом в виде свободного соединения или соли. Описываемые соединения имеют асимметрический атом углерода у СНОН-группы и поэтому они могут иметь форму рацемата или оптически активного антипода. В качестве расщепляющего агента может быть использована, например, дибензоилвЂ(или ди-и-толуол)-0-винная кислота.

Пример 1. Гидрохлорид 1(-нафтокси-3-.(3-этилпентинил-4-аминовЂ.3)-2-пропанола. 60

10 г (0,05 моль) 1-а(,-нафтокси-2,3-эпоксипропана растворяют в 80 мл этанола, добавляют 5,555 r (0,05 моль)

3-этилпентин-4-амина-3 и в течение

2 ч нагревают с обратным холодильни- 65 ком до кипения. После охлаждения отгоняют растворитель, остаток растворяют в простом эфире и подкисляют спиртовой HCK . Кристаллизующееся соединение отделяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила и этанола.

Выход 9,5 г,т.пл.195- 196 С.

Пример 2. Гидрохлорид 1-м-толилокси-3-(2-метилбутинил-3-амино-2-)-пропанола.

8,2 r (0,05 моль) 1-м-толилокси-2,3-эпоксипропана растворяют в 90 мп этанола и после добавления 6,25 г (0,075 моль) 2-метилбутин-3-амина-2 в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя, добавляя петролейный эфир, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира. Кристаллическое основание растворяют в ацетонитриле, добавляют спиртовую НСВ и добавлением простого эфира начинают кристаллизацию. Получают 6,5 г бесцветных кристаллов, которые, как показывает хроматографический анализ, являются чистыми.

Т.пл. 139-141 С.

П р и м е .р 3. 1-(2-Лллилфенокси)-3-(2-метилбутинил-3-амино-2)-2-пропанол-оксалат.

9,5 r (0,05 моль) 1-(2-аллилфенокси) -2,3-эпоксипропана растворяют в

60 мл метанола, добавляют 8,3 r (0,1 моль) 2-метилбутин-3-амина-2 и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя основной остаток растворяют в ацетоне и добавляют раствор из 6 r щавелевой кислоты в ацетоне. Выделяющийся кристаллический оксалат еще раз перекристаллизовывают из ацетона.

Выход: 4,7 r т.пл. 114-146 С.

Пример 4. Гидрохлорид 1-.(2-цианофенокси)-3-(2-метилбутинил-3-aMHHo-2)-2-пропанола.

17,5 г (0,1 моль) 1-(2-цианофенокси)- 2,3-эпоксипропана растворяют в

130 мя этанола и после добавления

16,6 r (0,2 моль) 2-метилбутин-3-амина-2 в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипения.

Растворитель отгоняют, остающийся остаток подкисляют гидрохлоридом и экстрагируют путем встряхивания. После отсасывания нерастворимых частей фильтрат с помощью КаОН подщелачивают, выделяющееся основание растворяют в хлороформе и органическую фазу после отделения высушивают над

Na S0@ . После фильтрации отгоняют хлороформ и остаток перекристаллизовывают добавлением петролейного эфира из уксусного эфира. Основание растворяют в ацетонитриле и подкисляют спиртовой HCE .

Выкристаллизовывается бесцветный гидрохлорид. Выход 13,9 г (по тонко812169 над MgSO, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира, добавляя лигроин. Бесцветное кристаллическое основание растворяют в спирте, добавляют спиртовую НС и добавлением каплями простого эфира гидрохлорид доводят до кристаллизации. После.отделения добавляют простой эфир и соль еще раз перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 6,4 г, т.пл. 176-177 С.

Аналогично примерам 1-5 получают соединения формулы Х реакцией соответствующего замещенного 1-фенокси-2,3-зпоксипропана формулы II с соответ35 ствующим амином формулы f !i в этаноле (см. таблицу).

Н С2Н С Н5 н сан с н5

Н С1H5 С2Н 5

Н . С Н5 С1Н5

H CH СН3 н сн> СНЭ н (сн2)5

Н -(СН )5—

Н СН СНЭ

Н СН СН

Н СН СН

2-CN

3-СН

2-0-СН -CH-CH, 1

2-СН -СН=СН

2 3-СН=СН-Снасн2-О-СН -СН=СН

;2 2

3-СН

СНй-СНСН

2-8 r

4-Сй

4- NO

4-СН ОН, 108-110 (основание) 161-163

127-129

139-140 .146-147

157-158

165-167

Н СНЭ

Н СН

Н СНЭ

Э н снз

Н СН, Н СН

2-ОСН

Э

4-СООСН

Э

3,4- (СН )Э—

4-трет-С4Н9

2 изо- - Н

2-С=СН

107-109 (основание) 4-NH-Со-йНСН Н

125-127

4-0-СО-й(С НЭ.)Т

4-йН-СО-йНС .Н5

1 5

СН

СН 3.

H СН

H СН

161-164 (основание) 2-Сй

4-NH-СО-NHCH

4-йН-СО-NHiC Н 3 7

4-СН -CO-йН

2.

3- (C H )> N155-157 (основание) СНЭ

Н СНЭ

2-CN

127-130 (основание)

107-110 (основание) 2-Сй

134-137 (дигидрохлорид) слойной хроматограмме однородное вещество), т.пл. 169-171 С.

Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-цианофенокси)-3-(1-этинилциклогексиламино)-2-пропанола.

9 г (0,05 моль) 1-этиннлциклогексиламина вместе с 8,7 r (0,05 моль)

1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропана растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильникбм до кипения. После отгонки . растворителя остаток растворяют в уксусном эфире и экстрагируют путем встряхивания с разбавленной HCR . Вод-ную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и выделяющееся основание экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу проьывают, высушивают

СН

СНЭ

СН

СНЭ

СН

CH

170-171

143-145

112-113

128-129

159-161

100-103

159-160

120-122

138-139

194-196

183-184

812169

Продолжение таблицы

Температура оплавления гидрохлорида, С

122-123 (основание) 4-МН2

4-COOH

4-ИН-СОСН3 г-сн Он

159-162

СН

СН3

СН

СН

Н

137-138 (основание) 150-152 (оксалат) 3

Н

150-152

170-171

142-144

230-233

176-177

СН3

3 э

СН3

СН

СН э

СН снэ

СН3

2-С6 Н

2-С9

4-СР

3-СЕ

2-СОМН2

2-СМ

Н

4-СЕ

183-185 (дигидрохлорнд) 5-Sr

3-Вr

СН

СНЭ

СН

СН3

164-166

175-176

149-151

2-сзс-снэ

3,4-О-(СН )-О4- СО-Сунем

4-ОН

СН

СН3

СН>

Н

136-137,5 (основание)

157-158

Н.

СНэ

СН Н3

Н г-с н

2-СЕ

150-151

129-130 (основанне) 4-МН-СОС Н

6-СОСН3, 4-МН2

175-177

4-МН-СОСЗ Нт

2-СОСН3

Э

СН э

СН

118-119 (основание)

140-141

3

3

СН

2-СЗ Н

2-СХН5

4-МНСООСН

149-151

137-138 (основание) Н

6-СМ

56=59 (основание) 3

2-CN

Формула изобретения

Способ получения 1-арилокси-2-окси-3-алкиниламинопропанов общей формулы

К, 2 2 1 (1) СН -СИОН-Сй -МН-С -СьСИ

Rf й3 где R1 — атом водорода или галогена, нитрогруппа, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, алкенильная или алкинильная группа с 2-5 атомами углерода, низшая алкил (или диалкил)-аминогруппа, низшая алкоксиалкильная или низшая алкил (или диалкил)-аминоалкильная группа, радикал

ФОРМУЛЫ -(СН2)-СМ, -(СН2 )Х NH2 ИЛИ

-(CH2)>-0Н, йричем х означает 0 иЛи целое число от 1 до 3, -СООН, -СООН .причем R6 — алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, R„ означает также алкенилокси- или алкинилоксирадикал с 3-6 атомами углерода, низший али60 фатический, аралифатический или ароматический ацйл-, ацилокси- или ациламинорадикал, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, группа (}

-СО-NHR R, причем Q означает просЯ тую связь, атом кислорода, МН-, CHg.812169

9„

Осм - (н) 2

Составитель Л. Иоффе

Редактор Л. Ушакова Техред Н.Бабурка Корректор С. Шекмар

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР о делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 514/3

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или Ñ Íä - ЙН - группу и R и Яй — водород, низший алкил, илн замещенный в случае необходимости галогеном алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой арильннй радикал;

Я вЂ” атом водорода или. галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацнльная или алкенильная групп". с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа, или вместе с R„ 3,4-метилендиоксигруппа;

R — атом водорода илн галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 ато- 1 мами углерода или вместе c R группировка -СН=СН-СН=СН- или -(СН )п-, где и целое число от 3-5 (валентная связь в ортоположении);

Я4 — атом водорода или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода;

Я вЂ” алкильный радикал с 1-3

5 атомами углерода или вместе с R4— группа -(CH<)p-, причем р означает одно из целых чисел 4-6, или их солей, рацематов или оптичес.ки активных антиподов. о т л и ч а юшийся тем, что, соединение общей формулы 3 где R<-R3 имеют укаэанные в формуле Т значения и 2 означает группу

-СН-CH или -СНОН-СН -НаВ, где Наб— б

0 галоген, подвергают взаимодействию с,амином общей формулы

НН -СЯ+Я .-С=СН, (iii) где R4 и R имеют укаэанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата, или оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии 9 640312, кл. С 07 0, 1966.

2. Патент Бельгии Р 641133, кл. С 07 С, 1963.