Способ получения производныхбензо(c)хинолина

Способ получения производныхбензо(c)хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскию

Социалистических

Республик

oi)812173 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 210878 . (21) 2480912/

/2649902/23-04 (23) Приоритет 170577 (32) 17. 05. 76

С 07 О 221/02

/ А 61 1С 31/47

Госуаарстаениый «оммтет

СССР оо аеяам азобрете«ий

«открыт«й (33) cl11A (31) 687332

Опубликовано 070381.бюллетень Йо 9 (53) УЛК 547. 836, ° 3. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 100381

Иностранец

Майкл Росс Джонсон (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СЙОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ВЕНЗО(с)ХИНОЛИНЬ

X !

О

«9 б 1- z-w

Я сно

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных бензо (c)хинолнна общей формулы тт

К де R — атом водорода нли ацетил;

R2 атом водорода. С1-Сб-алкил

1 или -(СН )„-С + где и 1 нли 2;

R — атом водорода или С -С -алЪ кил;

Z — С -C„--алкилеи С -с -- алки1 е т, ленокси; 20

W — атом водорода или фенил, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов и промежуточных продуктов для их синтеза. 25

В литературе описана.альдольная конденсация альдегидов (1) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных бензо(с)хина-3() лина, являющихся биологически активными соединениями, а также промежуточными продуктами для их синтеза.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, который заключает-, ся в том, что соединение общей формулы

0 где йт .йз .КЗ 1 и Ч имеют указанные выае значения

R — атом водорода или формил, подвергают действию неорганического основания и целевой продукт выделяют.

Соединения формулы Х содержат асимметрические центры в положениях ба и/или 10а, при замещении в 3-, 5-, 6- или 9- положении могут быть дополнительные асиьваетрические центры.

Диастереоизомеры с 98-конфигурацией препочтительнее 94-изомеров ввиду их большей биологической активности.

По той же причине транс (ба, 10а)812173

-диастереоизомеры предпочтительнее цис-(б, 10а)-изомеров.

Получение исходных соединений. .Пример 1. Этил-дВ-З-(3,5-ди>, метоксианилино) -бутират.

Смесь 3,5-диметоксианилина (95,7 г, 0, 624 ммоль), ацетоуксусного эфира (87,2 мл, 0,670 ммоль), бензола

{535 мл) и ледяной уксусной кислоты (3,3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин в атмосфере азота, воду собирают с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обесцвечивают активированным углем, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают этил- >5

-3-{3,5-диметоксианилино)-2-бутеноат в виде масла (168,7 г).

Этил-3-(3,5-днметоксианилино)-2-бутеноат (5,0 r, 18 ммоль)в уксусной ледяной кислоте (42 мл) и окись пла- 20 тины (250 мг) гидрируют-при 3,5 атм в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, добавляют бензол (50 мл) и раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 25 маслообразного продукта. Масло раст° воряют в хлороформе, раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия. Далее его сушат (NgSG+), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения маслообразного продукта (5,1 г). повторение описанной процедуры 35 с использованием 168,7 г этил-3-(3,5-диметоксианилино)-2-бутеноата, ледяной уксусной кислоты (320 мл) и окиси платины (2,15 г) привод к получению 160,8 г нужного продукта.

Пример 2. Этил-d,В-З-(3,5диметоксианилино)-бутират.

К раствору хлоргидрата 3,5-диметоксианилина (370 r i,45 моль),метанола (4,5 л) и ацетоуксусного эфира 45 (286,3 r, 2,64 моль) в круглодонной колбе объемом 12 л, снабженной механической мешалкой и обратном холодильником, добавляют цианоборгидрид (54 r, 0,73 моль) в одну порцию. tIoc- >0 ле прекращения кипения (10 мин)смесь нагревают на водяной бане в течение еще 20 мин. К охлажденной реакционной смеси добавляют дополнительно цианоборгидрид натрия (5,4 г, 0,07 моль) и ацетоуксусный эфир (28,6 г, 0,26.моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в, течение 30 мин.

Процесс повторяют еще раз °

Реакционную смесь разделяют на части, выливают 500 мл в смесь 1 л 40 ледяной воды 500 мл: хлористого метилена, разделяя слои и промывая водную фазу дополнительным количеством хлористого метилена (100 мп ). Этот процесс повторяют, используя порции 5 по 500 мл до тех пор, пока не обработают всю реакционную смесь.

Слои метиленхлорида объединяют и сушат (HgSO< ), обесцвечивают активированным углем, фильтруют и выпаривают до получения масла желтого цвета.

Избыток ацетоуксусного эфира перегоняют (при температуре масляной бани 130 С и давлении 1-5 мм рт.ст.).

Остается сырой этил-d,g -3-(3,5-диметоксианилино)-бутират (вязкое мас- . ло янтарного цвета) в количестве

376 r (выход 72%), который используют без дальнейшей очистки. Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра.

Пример 3.. Этил-0,0-3-(3 5диметоксианилино)-гексаноат.

B результате конденсации.хлоргидрата 3,5-диметоксианилина и этилбутирилацетата по способу, описанному в примере 2, получают этил-4,Е -3-(3,5-диметоксианилино)-гексаноат.

Его превращают в хлоргидрат добавлением хлористого водорода к раствору в хлористом метилене, т.пл. 127129,5оС. После перекристаллизации из смеси циклогексан-бензол (5:1) получают анилитический образец, т.пл. 126-128 5ОС.

Найдено,Ъ: С 57,89, Н 7,74; .

М 4,40.

С, К О М НСЕ.

Вычислено,Ъ: С 59,91, Н 7,90;

М 4,22.

m/е 295 (m+) . ъ

П p e p 4. d,Ð -Ýòèë-3- ((3,5- .

-диметокси-М-этоксикарбонил)-анилино) -бутират.

Способ A. Этилхлорформиат(71,4 мл, 0,75 моль) добавляют по каплям в течение 45 мин к смеси этил-3-(3,5-диметоксианилино)-бутирата (159,8 г, 0,598 моль), хлористого метилена (100 мл) и пиридина (100 мл, 1,24 моль) при 0 С в атмосфере азота..

Смесь перемешивают в течение 40 мин, добавляют этилхлорформиат и выливают в смесь хлороформа (750 мл) и ледяной воды (500 мл). Слои хлороформа разделяют, последовательно промывают 10%-ной соляной кислотой (3 500 мп), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (1 400 мл), затем сушат (NgSOy). Полученный раствор обесцвечивают активированным уг- . лем и концентрируют при пониженном давлении до получения масла (215 г).

Продукт используют без дальнейшей очистки

Способ Б. В атмосфере азота смесь . этил-3-(3,5-диметоксианилино)-бутйрата (376 r, 1,4 моль), метилена хлористого (1,4 л) и безводного карбоната кальция (388,8 г, 2,81 моль) .

812173 перемешивают и охлаждают в бане со льдом до 0-5 С. Затем сразу добавляют этилхлорформиат (153 r, 1,41 моль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, далее еще раз добавляют зтилхлорформиат (153 r, 1,41 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием удаляют карбонат кальция. Фильтрат, окрашенный в красный цвет, промывают последовательно содой (2 х 1000 мл), раствором соли (1 х 500 мл), сушат (MgSOy) и затем обесцвечивают н выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 439 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Пример 5. 4 Я -3- ((3,5-Диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино1 масляная кислота.

Способ A. Этнл-3- ((3,5-диметоксн-й-этоксикарбонил)-анилино) -бутират (202 r, 0,595 моль.), водный раствор гидроокисн натрия (595 мл, 1 н.) перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрируют до объема 600 мл ри пониженном давлении, полученный концентрат разбавляют водой до объема

1200 мл и экстрагируют этилацетатом (3 х 750 мл), Водный слой подкисляют

10Ъ-ной соляной кислотой до рН 2 и снова экстрагируют этилацетатом (3 х 750 мл). Экстракты соединяют, промывают солевым. раствором, высушивают (MgSO@),.отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и получают указанный в заглавии продукт в виде масла (163,5 г 88,2%).

Способ В. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой и дефлегматором, загружают раствор этил-3- ((3,5диметокси-N-карбонил)-анилино) -бутирата (439 r, 1,41 моль) в этаноле (2 л). К смеси добавляют гидроокись натрия (2 л, 1 н.) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в 5 л ледяной воды и экстрагируют 1 л диэтилового эфира (порциями по 500 мл).

Водный слой охлаждают, добавляют 1 л ледяной воды, далее подкисляют концентрированной соляной кислотой (1,75 мп, 2,1 моль) и экстрагируют

1 л хлористого метилена (порциями по 250 мп).

Слои метиленхлорида соединяют и сушат над сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и выпаривают досуха. При этом получают вязкое желтое масло. После кристаллизации из смеси .простой эфир — циклогексан (152 мл) получают 224 г (55,3%) ,кристаллического продукта, т.пл. 7880 С. Этот продукт используют без дальнейшей очистки на последуюшей стадии.

Аналитический образец, полученный при перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:5), плавится при

89-91 С.

Найдено,Ъ: С 58/08, Н б, 65;

N 4,46

C 5 Н 2„О,6 N.

Вычислено,Ъ: С 57,86, Н 6,80 и 4,50.

Пр име р б. d è0 -3-((3,5диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)-масляные кислоты.

В 500 мл хлористого метилена раст15 воряют смесь d,E -3- ((3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино)-масляной кислоты (136,6 r, 0,44 моль) и -эфедрина (72,5 r, 0,44 моль). Затем хлористый метилен отгоняют,в вакууме, в результате чего получают -эфедриновую соль d,8-3- ((3,5-диметокси-N-зтоксикарбонил)-анилино1 -масляной кислоты в виде масла,(д) = -20,0о (.с 1,0, СНСЦ ). Добавление простого эфира (500 мл) вызывает кристаллизацию белого твердого продукта, который отфильтровывают и сушат (102 г), т.пл. 114-116 С. После перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:1) получают 71,1 г (34Ъ) Р -эфедриновой соли В-3- ((3,5-диметокси-N- этоксикарбонил)-анилино -масляной кислоты, т.пл. 126-127 С, Q.)25

-43 5о (с 1,0; СНСЮ ).

Найдено,Ъ: С 62,87; Н 7,64;

35 N

C2 Н 8 О> N2 .

Вычислено,Ъ| С 63,00, Н 7,61; и 5,88.

9 -Эфедриновую соль 0 -изомера пе4Q .ремешивают со смесью этилацетата (1000 мл) и 10Ъ-ной соляной кислоты (400 мл) в течение 10 мин. Органическую фазу выделяют, промывают 10Ъ-ной соляной кислотой (2 х 400 мл), сушат

4 и растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения масла.

Кристаллизация масла из смеси этилацетат-гексан (400 мл, 1:1) приводит к получению 34,6 r 3 -3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилиио -ма ляной кислоты, т.пл. 96-97 С, о

Ы„ = -25,4 (c 1,0; СНСЕ, ) .

Йайдено,Ъ: С 57,90; Н 6,66; и 4,45

С 5 Н2106N

Вычислено,Ъ: С 57,86; Н 6,80; и 4,50.

Маточный раствор, оставшийся после перекристаллизации эфедриновой соли 3-изомера, обрабатывают соля о ной кислотой, как указано ранее, и получают, сырую Е -3- ((3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -масляную кислоту. Обработка сырой кислоты d-эфедрином приводит после перекристаллиэации из простого эфира к

812173

ЗО получению d-эфедриновой соли d-изо- мера, т.пл. 124-126 С.

НайДено,Ъ: С 62,82; Н 7,47;

N 5., 97.

2 3 7 Т

Вычислено,Ъ: С 63,00; Н 7,61;

И 5,86, fAÖ = +44 0 (с 1,0; СМС ).

В-Эфедриновую соль превращают в

d"3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)-масляную кислоту так же как осуществляют вышеописанную кон- ® версию 8-эфедриновой соли в свободную кислоту. После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан (3:5) т.пл. 96-97 C.

Найдено,Ъ: С 57, 95, Н 6,57; 15 и 4,35

С15 Н2. Od N, Вычислено, Ъ: С 57, 86; Н 6, 80;

N 4,50, Пример 7. Метил-3- (3, 5-ди- 2О метоксианилино) -пропионат.

Смесь 3,5-диметоксианилина (114,9 г, 0,75 моль), метилакрилата (69,73 г, 0,81 моль) и ледяной уксусной кислоты (2 моль) кипятят с обрат- 5 ным холодильником в течение 20 ч, реакционную смесь концентрируют и затем перегоняют в вакууме, в результате чего получают .106,8 г {73,9Ъ) указанного продукта, т.кип. 174

179ОC/0,7 мм рт.ст.

Пример 8. d,O-Метил-3- (3-гидрокси-5-(5-фенил -2-пентил)-анилино)-пропионат.

Смесь 3-гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил) -анилина (1,0 r), метилакрилата (345 мг) и уксусной кислоты .(0,1 мл) нагревают при 105-110ОC в течение суток. Охлажденный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды промывают насыщенным раство- 40 ром бикарбоната натрия (по 100 мл).

Затем органическую фазу сушат (HgS04) и выпаривают до получения сырого остатка, который хроматографируют на 130 г силикагеля, используя в ка- 4 .честве элюирующего растворителя смесь бензол-простой эфир. После элюирования менее полярных продуктов собирают 540 мг (40Ъ) d,Р-метил-3— (3-гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил)—

-анилино1-пропионата. Строение полу56 ченного соединения подтвержено

ЯМР-спектром.

Пример 9. Метил-3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино1--пропионат.

Этилхлорформиат (2, 0 г, 8,4 моль) добавляют по каплям в течение 10 мин к смеси метил-(3,5-диметоксианилино)пропионата (1,0 мл, 10,5 ммоль), метиленхлорида (5 мл)и пиридина (5 мл) ф} при 0 С в атмосфере азота. Смесь пеа ремешивают при 0 С в течение 20 мин, а затем добавляют этилхлорформиат и перемешивают при комнатной температуре еще 20 мин. После этого реакционную массу выливают в смесь хлористого метилена (75 мл) и ледяной воды (50 мл). Слой хлористого метилена промывают последовательно 10Ъ-ной соляной кислотой (2 50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 х 30 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия(1 х 40 мл) н сушат (М9504), Затем его обесцвечивают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении до получения масла (2,72 r). Продукт используют без дополнительной очистки.

Пример 10. 3- ((3,5-Диметокси-N-этоксикарбонил)-аннлино)-пропионовая кислота.

Метил-3- f(3,5-днметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -пропионат (2,72 r, 8,36 ммоль), водную гидроокись натрия (8,4 мл 1 н.) и этанол (8,4 мл) перемешивают в течение суток прн комнатной температуре в атмосфере. азота, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до половины объема, разбавляют водой (35 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу .подкисляют до 2 рН 10Ъ-ной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл). Соеди- ненные экстракты промывают солевым раствором, сушат (HgS04) и концентрируют до получения продукта в виде масла (2,47 r), который используют без дальнейшей очистки.

Пример 11. 1-Карбэтокси-5,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 1-карбэтокси- ((5,7-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)—

-пропионовой кислоты (1,10 г, 3,7 ммоль)и полифосфорной кислоты (4 r) нагревают при 65 С в течение

45 мин в атмосфере азота и затем охлаждают до О С. Далее ее помещают в смесь хлористый метилен †во(200 мл, 1:1). Отделяют органический слой и водную фазу снова зкстрагируют хлористым метиленом (2 х 100 мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл) и затем сушат (NgSO+).

Концентрированный и высушенный экстракт дает продукт в виде масла, который кристаллизуют из бензола. Выход 645 мг, т.пл. 109-111 С.

Найдено,Ъ: С 60,11; Н 6, 4; и 4,80.

Cy+Н1 Оуй.

Вычислено, Ъ: С 60, 21; Н б, 14; и 5,02.

Пример 12. 5,7-Дигндрокси-4-оксо-1,2,3„4-тетрагидрохинолин.

Смесь ледяной уксусной кислоты (60 мл), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты {60 мл) и 1-карбэтокси-5,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,7 r, 14,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение

812173

10 суток и затем концентрируют в вакууме до получения темного масла. Последнее растворяют в воде (50 мл) и водный раствор нейтрализуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соленой воды (50 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл)..

Экстракты соединяют, сушат (8950 ) и концентрируют при пониженном давлении до.образования масла. Полученное масло помещают в смесь бензолэтилацетат (1:1) и раствор пропускают через колонку с силикагелем. Колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки, а затем смесью бен-, зол-этилацетат (250 мл, 4:1) и смесью бензол-этилацетат (250 мл, 1:1). Собирают фракции (75 мл).фракции 4-9 объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Масляный остаток кристаллизуют из смеси этанол-гексан (1:10). Выход 1,86 г, т. пл. 166169оС. После дальнейшей перекристаллизации т.пл. 171-172,5 С. в/е 179 (. +).

Найдено,Ъ: С 60,25; Н 4,94, N 7,55, С О Н9 ОЗМ.

Вычислено,Ъ: С 60,33, Н 5,66;

М 7,82

Пример 13. 4,2 -1-Карбэтокси-5,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин.

Раствор 3- f(3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -масляной кислоты (4,0 r, 12,8 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют по каплям при перемешивании к полифосфорной кислоте (5,0 г), нагретой до 60 С на водяной бане. Реакционную смесь выдерживают при 60-65ОС в течение 2 ч и затем выливают в смесь льда (100 г) и этилацетата (100 мл). Далее водный слой экстрагируют этилацетатом, (2» х 100 мл), соединяют органические экстракты. и-промывают их последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), солевым раствором (1 х 1000 мп), а затем су- шат над безводным сульфатом магния. Концентрирование высушенного экстракта при пониженном давлении дает 2,6 г сырого продукта.

Бензольный раствор сырого продукта (2,5 г) очищают на хроматографической колонке с силикагелем (95 г).

Колонку промывают объемом бензола, равным половине объема колонки, а затем смесью бензол-этилацетат (1:1).

Собирают фракции по 40 мл. Фракции

9-19 соединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,55. r продукта, который далее очищают перекристаллиэацией из петролейного эфира 1,33 г, т;пл. 92,5-94 С..

После перекристаллизации этого продукта из смеси этилацетат-гексан (1:1) получают аналитический образец, т.пл. 94-95 С.

Найдено,Ъ: С 61,54, Н 6,55;

М 4,94.

С1Г Н 905 М °

Вычислено,Ъ: С 61,42, Н 6,53;

М 4,78.

m/å 293 (m+)

Пример 14. 4,0 -5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Способ A. Смесь ледяной уксусной кислоты (240 мл), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты (240 мл) и .1-карбэтокси-5,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

15 (16,0 г, 55 ммоль) кипятят с обрат- ным холодильником, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла. Последнее растворяют в воде (200 мл), водный. раствор нейтра;Щ лизуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соли (200 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл).

Экстракты объединяют, высушивают (И9504) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (12,8 r). К маслу добавляют смесь гексан-этипацетат (10:1) и полученные кристаллы фильтруют. Выход 3,8 г, т.пл. 159-165 С. Растирание кристаллов в этилацетате дает

1,65 r 165-168 С.

При выдержке из маточного раствора выделяют дополнительное количество вещества (2,9 г), т.пл. 168170 С. При хроматографировании фильтрата на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве .растворителя смеси бензол-простой эфир (1:1) получают дополнительно

4Q 4,6 r продукта, т.пл. 167-169оС.

Дальнейшую очистку осуществляют, перекристаллизовывая продукт из этилацетата, т.пл. 173-174 С;

Найдено,Ъ: С 62,00, Н 5,83;

4 М 7, 14, m/е 193 (m+ )

С

Вычислено,Ъ: С 62,16; Н 5,75;

М 7,25.

Способ Б. Смесь 4,6 -3- l(3,5-диметокси-М-этоксикарбонил)-анилино — масляной кислоты (100 г 0,32 моль), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты (500 мл), ледяной уксусной кислоты (300 мл) нагревают на масляной бане при 110 С в течение 2 ч. Затем температуру масляной бани повышают до

145 С и продолжают нагревать в течение 2 ч. Во время последнего нагревания отгоняют азеотропную смесь (т.кип. 42- 110 С, 200-300 мл) и пощо лученный темно-красный раствор оставляют остывать до комнатной температуры. Смесь выливают в ледяную воду (3 л) и простой эфир (2 л), слои разделяют и водный раствор промывают простым. эфиром (2 х 1000 мл) 812173

Эфирные слои объединяют и промывают последовательно водой (2 х 1000 мл), раствором соли (1 l 500 мл) и затем- сушат (NgSО ). Обеспечивание активированным углем и отгонка простого эфира приводят к получению желтого пенообразного соединения, которое кристаллизуют из 300 мл хлористого метилена, Получают 3,3 г (50,4%) чистого 5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. С помощью хроматографии на силикагеле из маточного раствора выделяют дополнительное количество продукта.

m/e 193 (m+) .

Найдено,Ъ; С 62,01, Н 5,85;

7,02. 15

С„, Н,„О й.

Вычислено,Ъ: С 62,16," Н 5,74;

N 7,25.

Аналогично метил-d,R --3- (3-гидрокси-5-(б-фенил-2-пентил)-анилино))-про- 20 пионат превращают в d.0-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентил)-4-оксо-1, 2, 3, 4-тетрагидрохкнолин,который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь бензолпростой эфир (5:1) в качестве элюента. m/е 309 (е+).

Затем хлоргидрид этил-d,0-3-(3,5диметоксианилино)-гексаноата превращают в d,5 --5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин, т.пл. 117-119 С (из хлористого метклена), m/е 221 (в+), 135 (основной пик, m -пропил), и d-3- j(3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино) -масляную кислоту превращают в

4-5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2, 3,4. -тетрагидрохинолин, т.пл. 167168 С, ГА) .= +167,8 (с 1,0,СН 0Н), m/å 193 (m+) .

Найдено, Ъ: С .61,87, Н 5,63; 40

И 6,96.

СЮН „„„O„NВычислено, %; С 62, 16; Н 5, 74; и 7,25.

d-3- ((3,5-диметокси-й-этокси45 карббнил)-анилино) -масляную кислоту превращают в -5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 166-168 С, Я.) з = 168,5 (с 1,0; СНЪОН), m/е -193 (m+ ) .

Найдено,Ъ: С 61,82, Н 5,83;

N 7,22 °

С„, Н„OЗN.

Вычислено,Ъ: С 62, 16; Н 5,74, N 725. 55

Пример 15. 4, В-5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 3,5-диметоксианилина (230 r, 1,5 моль), метилкротоната (150 г, 1,5 моль) и ледяной уксусной кислоты 40 (90 г, 1,5 моль) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение б ч, затем добавляют дополнительное количество ледяной уксусной кислоты (90 г, 1,5 моль) и смесь ки- Я

\ пятят с обратным холодильником в течение суток. Далее к реакционной смеси приливают бромистоводородную кислоту (1000 мл, 48Ъ-ный раствор) и ледяную уксусную кислоту (850 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Целевой продукт выделяют, как в примере 12. Выход 36 г, т.пл. 166-170 C.

П р и м e p 16. d, -5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 3,5-диметоксианилина (4, r) (0,03 моль), кротоновой кислоты (2,54 r, 0.,03 моль) и хлоргидрата пиридина (3,0 r, 1,26 моль) нагревают при 185-200ОС в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь суспендируют в воде (500 мл, рН 3) и рН доводят до 7, после чего полученную смесь перемешивают в течение 10 мин.

Органический слой отделяют, сушат (NgS0 ) и концентрируют до образования 3,2 г желтого масла.

Смесь ледяной уксусной кислоты (110 мл), 48%-ной бромистоводородной кислоты (110 мл) и желтого масла кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла.

Масло растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют до рН б7 1 н. гидроокисью натрия. К образовавшейся смеси приливают насыщенный водный солевой раствор и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат (NgS04) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (2,8 r).

После хроматографического выделения неочищенного остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси бензол-эфир (4:1) получают дополнительно 510 мг продукта, т.пл. 168-170 С.

Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации продукта из этилацетата, т.пл. 173-174оС.

Найдено,Ъ." С 62,00; H 5,83;

N 7,14.

С„, H.„O3NВычислено,Ъ: С 62,16, Н 5,74;

И 7,25.

m/е 193 (m+), 178 (m+-метил, основной пик);

Аналогично пблучают из 3,3-диметилакриловой кислоты и 3,5-диметоксианилина после хроматографической очистки на силикагеле с использованием смеси бензол-простой эфир (1:1) в качестве элюента 5,5дигидрокси-3,2-диметил-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин в виде желтого масла.

Масс-спектр, молекулярный пик.

Найдено,Ъ: 207,0895.

1з 3

Вычислено,Ъ: 207,0895 .

Основной пик (m+ -15) .

13

812173

Найдено: 192,0655.

С40 H|OÎ ".

Вйчислейо: 192,0661.

Аналогично конденсируют стирилуксусную кислоту и 3,5-диметоксианилин. Пслучают d,6 -5,7-дигидрокси-2-бензил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла. Очистку проводят хроматографически, используя смесь бензол-простой эфир в качестве элюентг..

m/е 269 (m+) и 178 (m+-бензил, основной пик).

Пример 17. d,Р -гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин. 15

Таблетки гидроокиси калия (325 мг, 52 ммоль) вносят в раствор d,В -5,7дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 r, 52 моль) в N,N-диметилформамиде 10 мл).Смесь 20 медленно нагревают до 100 С.и к полученному раствору прибавляют в один прием при хорошем размешивании d,0-2-бромпентан (1,08 г,- 60 ммоль).

Через 10 мин в реакционную массу вно- у5 сят дополнительно таблетки гидроокиси калия (160 мг), а затем еще d,6-2-бромпентан (500 мг). Добавление гидроокиси калия и d,E -2-бромпентана повторяют еще дважды, используя 70 мг гидроокиси калия и 250 мг d,C -2-бромпентана каждый раз. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин, затем охлаждают, добавляют хлороформ (50 мл) и водную гидроокись калия (25 мл, 1 н.). Смесь перемешивают в течение

10 мин и затем разделяют слои. Экстракцию хлороформом повторяют, экстракты соединяют, сушат (Н950+) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла. Последнее 40 хроматографируют на силикагеле(120 г), используя бензол в качестве растворителя и собирая фракции по 30 мл каждая. Фракции 12-18 объединяют и концентрируют при пониженном давлении 45 до получения светло-желтого масла (850 мг), которое кристаллизуется при стоянии. Полученное соединение выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из гексана, т.пл..его 76- О

77 С.

Вышеописанную процедуру повторяют в 20-кратном масштабе при использовании в качестве хроматографического растворителя смеси бензол-этилацетат (9:1), собирая фракции по 750 мл каж- 55 дая.

Объединение фракций 2-6 дает 32 г масла, из которого после перекристаллизации из гексана при выдержке и охлаждении получают 18,2 г продукта. gp

В результате концентрирования маточного раствора и кристаллизации из него при стоянии и охлаждении получают дополнительно 3,2 r вещества.

Общий выход 21,4 r. 65

Найдено,%: С 69,82; Н 8,67;

N 4,93.

C. .ó Н Оз М, Вычислено, %.: С 70, 07, Н 8, 65;

N 4,82, m/е 291 (m+) .

Аналогично 5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,0 -5-гидрокси-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла.

Пример 18. d,И -Гидрокси-2-метил-7-(фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 5-фенил-2(R,S)пентанола (16,4 г 100 ммоль), триэтиламина (28 мл, 200 ммоль) и сухого тетрагидрофурана (80 мл) в атмосфере азота охлаждают в бане, заполненной смесью лед.-вода. Метансульфонилхлорид (8,5 мл, 110 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям с такой скоростью, что температура оставалась постоянной, затем смесь выдерживают, чтобы она нагрелась до комнатной температуры, и отфильтровывают выпавший хлоргидрат тризтиламина. Полученный после фильтрования осадок промывают сухим тетрагидрофураном. Тетрагидрофурановый раствор прибавляют к фильтрату и смесь упаривают при пониженном давлении до получения продукта в виде масла. Затем масло растворяют в хлороформе (100 мл) и полученный раствор промывают водой (2 к 100 мл) и насыщенным раствором соли(1 20 мл).

После отгонки растворителя остается 21,7 г (89,7% выход) меэилат-d,R-5-фенил-2-пентанола, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь d,< --5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г 5,2 моль), карбоната калия (14,35 r, 0,104 моль), N,N-диметилформамида (60 мл) и 4,Е -5-фенил-2-пентанолмезилйта (13,68 г, 57 ммоль) в атмосфере азота нагревают до 80-82. С на масляной бане в о течение 1,75 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в смесь лед-вода (300 мл).

Водный раствор экстрагируют этилаце- татом (2 х 50 мл) и объединенные экстракты промывают последовательно водой (3 к 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл). Затем экстракт сушат (И950+), обеспечивают активированным углем и выпаривают, в результате чего получают продукт.

m/e 339 (m+).

Вышеописанную процедуру повторяют,используя 114,8 г (0,594 моль) d,Ð-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 612 мл й,N-диметилформамида, 174,8 г (1,265 моль) карбоната калия и 165,5 г (0,638 моль) d,< -515

16

31217

-фенил-2-пентанолмезилата. Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледя ею воду (4 л), затем водный раствор экстрагируют этилацетатом (2. х 4 л). Объединенные экстракты промывают водой (4 х 2 л), раствором соли (1 2 л) и сушат (MgS04 ). После выпаривания получают 196 r целевого продукта. Его используют без дополнительной очистки.

П р и M e p 19. d k -5-гидрокси- 10

-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Аналогично примеру 18, но используя 5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин вместо 5 7-дигидрI

15 окси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, получают d,8-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла с выходом 74Ъ. m/å 325 (m ).

Найдено,Ъ: С 73,69; H 7,15; 20 и 4,08.

С20Н 2 0зй .

Вычислено,Ъ: С 73,70; Н 7,12;

N 4,31.

Аналогично d,8 -5, 7-дигидрокси-2- 25

-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (27 r 0,14 моль) алкилируют

4-фенилбутилметансульфонатом (35,2 г

0,154 моль), в результате чего получают с выходом 41,1 г (90%) d,Â-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2 3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 88-90 С. Перекристаллиэация из смеси ацетат-гексан . (1:2) да4ет аналитический образец, т.пл. 9091 С.

Найдено,Ъ: С 73,60; Н 7,09;

N 4,26.

С2ОН 2 ON

Вычислено,Ъ: С 73.,82, Н 7,12;

N 4,30- 40

m/е 325 (m+) .

Аналогично алкилирование d-5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 4-2-октилметансульфонатом приводит к получению д-5-гидрокси- 45

-2-метил-7-(2-и-октилокси)-4-оксо-1 2,3,4-тетрагидрохинолина, т.пл 6468 С, Й)",= +110,2 С (c 1,0СНСЕ, ), и алкилирование d,0-5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина d,Ð-5-фенил-2-2-пентанолмезилатом приводит к получению d,)-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси-2-пропил)-4-оксо-1,2,3.,4-тетрагидрохинолина. m/å 367 (m+).

Пример 20. d,8-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7- (S-фенил.-2-пентилокси) -4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Раствор d,p --5-гидрокси-2-метил-7(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3, 60

4-тетрагидрохинолина (196 г,0,58 моль) в этилформиате (1140 г, 14,6 моль) прикапывают к гидриду натрия (72 r„

3,0 моль), полученному промыванием

144 г 50%-ного гидрида натрия гек- Я саном (3 50 мл) при интенсивном перемешивании. Череэ 1,5 ч после добавления 2/3 раствора этилформиата прикапывание прекращают, чтобы дать осесть интенсивно образующейся пене.

Затем приливают диэтиловый эфир (600 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин, прежде чем добавить оставшийся раствор этилформиата. Когда прикапывание заканчивают, добавляют 600 мл диэтилового эфира, реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин, после чего выливают в ледяную воду (2 л), Водный слой подкисляют до рН 1 10Ъ-ной соляной кис-i лотой, массу выделяют и экстрагируют этилацетатом (2 2 л). Объединенные органические растворы промывают последовательно водой (2 х 2 л), раствором соли (1 " 1 .л) и сушат (MgS04).

После концентрирования получают

231 г темно-красного масла, которое используют без дополнительной очистки. R < 0,1-0,5 (соединены) на тонкослойной хроматограмме на пластинках силик геля, смесь бенэол-простой эфир (1:1).

Аналогично d -5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4.-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,t.-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Его используют в дальнейших примерах без дополнительной очистки.

Пример 21. d g -1- формил-5-гидрокси-(3-гидроксиметилен -2-ме тил-7)-2-гептилокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К гидриду натрия (18,2 r, 0,33 моль), полученному промыванием

50Ъ-ного гидрида натрия, диспергированного в минеральном масле, пентаном, добавляют по каплям в течение 30 мин раствор d,3 --5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина (11,1 r, 0,038 моль) в этилформиате (110 r, 1,48 моль). Происходит экэотермическая реакция с интенсивным выделением водорода и образованием желтого осадка. Реакционную смесь охлаждают, добавляют простой эфир (750 мл) и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 3 ч.

Затем ее охлаждают до 0 С и нейтрализуют 1 н. соляной кислотой (400 мл).

Эфирный слой отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром (2 х 150 мл). Эфирные экстракты объе,диняют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и раствором соли (1 < 150 мл), а затем сушат (HgS04).

После концентрирования высушенного экстракта .получают пенообразный органический продукт (10,8 r). Допол812173

18 нительные 2,3 г продукта получают путем подкисления промывного раствора бикарбоната натрия концентрированной соляной кислотой с последующей экстракцией кислого раствора простым эфиром (2 х 100 мл). В результате концентрирования объединенных эфирных фракций после сушки получают

2,3 г продукта (всего 13,1 г). Продукт испольэут беэ дополнительной очистки.

Аналогично d,8-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,Р -формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(5-фенил-2-пентил- 15 . окси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, d,8-5-гидрокси-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин †-в

d, -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 20

3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла, d,E -5-гидрокси-7†(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин — в d,Р -1-формил-5-гидрокси-З-гидроксиметилен-7-, †(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1;2, 3,4-тетрагидрохинолин.

Аналогично d,R --5-гидрокси -2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают .в д,0,-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксимети- 30 лен-2-метил.-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 132-135 С (из гексана).

Перекристаллиэация из горячего метанола приводит к получению аналитического образца, т.пл. 131-132 С. о

Найдено,%: С 69,26, Н 5,88, и 3,88.

С Н ЗО И. Вычислено,%: С 69,27, Н 6,08; 40

N 3,67.

m/е 381 (m+) .

Пример 22. d,И -1-Формил-5-гидрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси)-6-оксо-3-(3-оксобутил)-1 2 4

3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору d,0-1-формил-3-гидроксиметилен-5-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (229 г, 0,58 моль)в метаноле (880 мл) в атмосфере азота при перемешивании приливают триэтиламин (27,2 мл) и затем метилвинилкетон (97,0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образуется смесь це- 55 левого соединения и d,0,-1,3-диформил-5- гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина. Для превращения диформильного соединения в целе-щ вое соединение проводят дополнительные стадии.

Реакционную смесь разбавляют эфиром (6 л ) и затем последовательно проьывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия(4 1700 мл), слдевым раствором (1 х 2 л) и сушат (MgS0+), После концентрирования раствора получают 238 r темно-красного масла. Масло растворяют в метаноле (1920 мл) и раствор охлаждают до Oog, добавляют карбонат калия (21,2 F) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С, после чего обрабатывают уксусной кислотой (18,7 r). Метанол отгоняют при пониженном давлении и полученное масло перемешивают с водой (2 л). Объединенные растворы этилацетата промывают водой (2 2 л), раствором соли (1,2 л) и сушат(М950 ), После концентрирования при пониженном давлении и хроматографической очистки концентрата на колонке с силикагелем (1,8 кг) получают 159 г укаэанного в названии продукта.

m/е 437 (m+), Аналогичная обработка 3 г (0,09.моль) d,% -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина дает 22,7 г (60Ъ) 4,Й—

-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,т.пл 101103 С. После перекристаллиэации из метанола получают аналитический образец, т.пл. 104- 105 С.

Наидено,Ъ: С 70,77, Н 6,81;

М 3,46.

С „Н290

Вычислено,Ъ: С 70,90, Н 6,90, N 3,31.

Аналогично d,P. -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в В,E--1-формил-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо.-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который используют беэ дополнительной очистки.

Пример 23. d,P -Формил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и d Ð -1,3-диформил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гелтилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору d,K-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(2-гептилоксй)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (13.,1 r, 37,7 ммоль) в метаноле (56 мл) и метилвенилкетоне (5,52 мг, 68 ммоль) добавляют тризтиламин (1,3 мл„ 9,3 .ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч в атмосфере азота при комнатной температуре и затем разбавляют простым эфиром (550.мл).

Раствор промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия(4к60 мл), а затем раствором соли (1 х 100 мл) и сушат (N9S04). После выпаривания эфира остается темное масло (16 г).

Масло растворяют в минимальном объе19

812173

40 ме бензола и раствор вводят в колонку с силикагелем (500 r). Затем колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки. Элюирующий растворитель заменяют смесью 15Ъ-ный эфир-бензол и собирают фракции по

100 мл каждая после того, как из колонки начнет появляться первая окрашенная порция. Фракции 5-13 объединяют и концентрируют при