Способ получения производных1-окси-3-замещенных тетрагидро- или гексагидродибензо ( , )пиранов или их оптических изоме- pob, или их солей

Способ получения производных1-окси-3-замещенных тетрагидро- или гексагидродибензо ( , )пиранов или их оптических изоме- pob, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских социалистическим

Республик (u}8121 77 (61) Дополнительный к патенту (22) Завалене 16,02.79 (21) 2728600/2.3-04 (23) Приоритет — (32) 17. 02. 78 . рцм. к.

С 07. D 311/80//

А 61 К 31/35

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений н открытий (33) CIIIA (31) 878844

Опубликовано 07.0381. Бюллетень М 9 (53) УДК 547.816 °.07(088.8) Дата опубликования ollNcoHH jl 07.0 381 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильям Аллен Дей и Эдвард Рольф Лавагнино

; (США) Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани", (СНА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ОКСИ-3-ЗИИЩЕИИЫХ ТЕТРАГИДРОИЛИ ГЕКСМ ИДРОДИВЕНЗО (Ь 4) ПИРАНОВ

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОИЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 1-окон- 3-эамещенных тетрагидро- или гексагидродйбеиэо (Ь, д) пирау нов общей формулы

ФВ а Ф где R — оксигруппа, 4 где R - атом водорода или алканоил

С4 =С„, и

"Ъ алкил С - С„„

R — атом водорода или метил, 2 выбрана из числа следующий групп: а+ ®e е. ® ау з -а >б. г

R . - атом водорода, оксигруппа, алкил С4 С,(г «СН (С С4«ал» кннил), алканоил С„-С алканоилоксигруппа С„- Ст, фенил -С -С алкил, фенил

С4-С о-алканоил, группа

-(CNg)g-0H, -(СН )„-0-(C) -С

-алканоил),0

S0 с-1СН,) „- С00Н где л - целое число, равное

2, 3 и4, R - - атом водорода, алкил С4-Сл, -СН2 (С -С4-алкннил), алка. ноил С, -Ст, К и R+, взятые с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R " - атом водорода илн алканоил

С4 С1ю

Ra - алканоил Q-Ст, или их солей, или их оптических изомеров.

Эти соединения обладают обеэболи- . 5 веющим .действием и могут быть использованы такие как антидепрессанты, успокаивамщие средства, гипотонические средства и в качестве промежуточных продуктов в синтезе биоло30 гически активных соединений.

812177

eR. у

6И г

;, 4 у

3f (щ)

Фй

Способ основан на известной в . органической химии реакции взаимодействия карбонильного соединения с гидроксиламииом (1l., Целью изобретения является получвиие.новых производных 1-окси-3-эамещенных тетрагидро- или гексагидроднбензо (Ь, д) пираиов, обладающих биологически активным действиеи ° %

Цель достигается тем, что соединение общей Формулы

0 где R - атом водорода, R и R3 имеют указанные выае значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н >МР (I I. I ) где R4 Имеет вышеуказанное значение,,с образованием соединения формулы 1, ;где Z - группа общей Формулы р4

4. (щ) . 6 и при желании соединение формулы 1, где 2 - группа формулы IV, где й4 . оксигруппа, подвергают взаимодействию со слабым восстанавливающим агентом, выбранным из группы,.включающей дибораи, боргидрид натрия, щваноборгидрид натрия и гидрид литийалкиииия, в среде органического растворителя, такого, как спирт, особенно метанол или этанол, или ароматический углеродород, такой, как бензол или толуол, с обраэованиеи соединения формулы 1, где. 2группа общей Формулы! и 1при желании соединение формулы 1, где Z » группа Формулы Ч, ацилируют с образованием соединения формулы 1, где 2 - группа общей формулы., где к алканоилоксигруппа С -С1И

R6 - алканоил С -C„, или соедйнение формулы 1, где 3 - группа формулы

IV, где R+ - оксигруппа,. ацилируют и получают соединение формулы 1, где Z — группа общей формулы ЗФ В7 В М7

М (Щ) иди X (ЩЯ) "

С

Ф гэ, где й1, R7 и R8 каждый - алканоил

С -С, и при желании полученное соеО динение формулы 1 гидролиэуют с об4 Г разованием соединения формулы 1, где

Z-группа формулы Ч11 или Ч111, R u

R — атом водорода, R — алканоил

С -С, или соединение формулы 1, а где Z — группа формулы IV, где R оксигруппа, гидрируют с образованием соединения формулы 1, где Z группа формулы Vl, где R u R

6 атомы водорода, полученное соединение ацилируют с образованием соеди20 нения формулы 1, где 2 — группа формулы Чl, где R5 — атом водорода и

R 6 - алканоил С„ -С7 илн группа

О

-С- (СН ) СООН, где n - целое число, 1 и

25 равное 2, 3 или 4, и при желании обраэовавшееся соединение, где R атом водорода и R6 — алканоил С -С7, восстанавливают с образованием соеДинения формулы 1, где R — атом

30 водорода и R 6 — алкил С„ -С+, и при желании полученное соединение ацилируют с образованием соединения формулы .1, где .Z — группа формулы

Vl,, где R . - алканоил С -С7 или фе6

35 нил-(С-С -алканоил) и и — алкил

С.1-С4, нли соединение формулы 11, подвергают взаимодействию с аминирующим агентом, таким, как первичный или вторичный амин, включая метиламин, диэтиламин„ 2-пропенил40 амин, пирролидин, пиперидин, морфо- лин, З-бутиниламин, й-метил-3-бутениламйн, З-оксипропиламин, бенэиламин, И-метил-2-фенилэтиламин, й-изопропилизобутиламин, диэтиламин, в

45 восстансвительных услоВиях, используя восстанавливающей агент, такой, как водород, и катализатор, такой, как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком, как метанол или этанол, нри температуре от 10 до 50 С с образованием соединения Формулы 1, где

2 - группа формулы Чl, где R †.алкил С1-С,, СНу(Сд-Су-алкинил), фенил-(С1-С у -алкилJ, или группа формулы (СН )э -ОН, где и равно 2, 3 или

4 R 6 - атом водорода, алкил С -С, I

Б

СН д (С С4 алкинил) у R и Й р Взя тые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипериди40 новое или морфолиновое кольцо, и при желании соединение формулы 1, где Z - группа формулы Чl, где R группа формулы (СН )„ -OH и R6 - атом водорода, ацилируют с образованием45 соединения формулы 1, где Z - групют до тех пор, пока не образуется конечный продукт.

Соединения формулы I обладают полезным фармацевтическим действием, Многие из них, кроме того, являются ценными промежуточными продуктами, используемыми в синтезе фармацевтически активных соединений. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно биологически активное соединение формулы I в смеси с одним или более соответствующими разбавителями, носителями или эксципиентами. Кроме того, в компо= зициюрсодержащую активный ингредиент, могут быть введены другие фармацевтические активные лекарства.

Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция используется для лечения гипертонии. Особенно предпочтительными композициями являются такие, которые содержат в качестве активного ингредиента 9-амидопроизводиое .

Композиции изготавливают в такой форме, которая легко может быть введена в организм больного опреде.-. ленным образом в каждом конкретном случае. При вводе в организм через рот соединение смешивают с носителями и разбавителями, такими, как декстроэа, лактоза, маннит, масло какао, этиллактат, метилцеллюлоза, силикат -кальция, картофельный крах- мал, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, бензоат калия и относящиеся к ням эксципиенты, Такие композиции могут быть сформованы в таблетки или заключены в желатиновые капсулы. Кроме того, эти смеси могут быть растворены в жидкостях, таких, как 10%-ный водный раствор глюкозы, изотонический солевой раствор, стерилизованная вода и т.д., и введены в организм путем внутривенной иньекции. при желании эти растворы могут быть лиофилизированы и выдержаны в стерильной ампуле, готовой для приема при добавлении стерилизованной воды.

Наиболее предпочтительная композиция, используемая для лечения гипертонии у людей, включает такое соединение, как право-, левовращ.—

-транс-1-окси-З-.(1,1-диметилгептил)- .

-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пиран в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мг в смеси с носителем. таким, как сахароза или крах)мал, взятым в количестве примерно

500 мг. Такая композиция может быть сформована в таблетки, которые можно вводить в организм человека, имеющего повышенное кровяное давле» ние, в дозе примерно от 1 до 4 таблеток в день.

Как уже указывалось вьпае, соединения формулы I имеют различное

Целевой продукт представляет собой эпимеры. При желании эту эпимерную смесь можно разделить фракционной кристаллизацией, адсорбционной d0 хроматографией, газожидкостной хроматографией, жидкостной хроматографией высокого давления и другими аналогичными способами. Обычно такое разделение изомеров не осуществляпа формулы Vl, где R+-(CH )„-0-(С -С алканоил) и R 6 — алканоил C„-С, и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с сильным основанием с образованием соединения формулы I, где Z - -группа формулы Vl, где R — группа (СН )„—

-ОН, и R алканоил С -С, и выделя ют целевой продукт в виде оптических изомеров или их смеси, в свободном виде или в виде соли.

Процесс лучше всего осуществляется в среде взаимно смешиваемого растворителя, такого, как метанол, этанол, вода,>или в смеси этих растворителей. Обычно реакция протекает в течение примерно 30 мин — 4 ч при 35 .температуре 25-100 С. Полученный в результате оксим или о-алкилоксим легко отделяют простым разбавлеиием реакционной смеси водой или водным раствором кислоты и последующим 2О экстрагированием оксима смешиваемым с водой растворителем, таким, как простой диэтиловый эФир, бензол, хлороформ, дихлорметан, этилацетат..

После выпаривания растворителя из органических экстрактов обычно остается оксим (как остаточный продукт выпаривания) в виде масла или твердого вещества, который далее можно кристаллизовать из растворителей, таких как н-гексан и петролейный эфир.

Восстановление иминопроизводных, полученных указанным образом, с целью получения 9-амино- и 9-замещенных аминопроизводных можно осуществ35 лять любым известным способом. Для этой цели в качестве восстанавли:вающих агентов обычно используют диборан, боргидрид натрии, цианоборгидрид натрия и гидрид литий-алю- 4Q миния. При желании можно осуществлять также каталитическое гидрирование. Такие процессы восстановления обычно протекают в среде органического растворителя, такого, как спиРт, 45 особенно метиловый или этиловый спирт, или ароматические углеводороды, такие, как бензол и толуол. Восстановление оксима, т.е. 9-оксииминопроизводного с целью получения соответствующего 9-оксиаминового соединения обычно протекает в течение .

6-20,ч при 25 С. Восстановление

9-алкоксииминового производного приводит к получению соответствующего

9-алкоксиаминопроизводного.

812177

66

65 применение. Эти соединения при од= ном или более стандартных испытани .ях проявляют фармацевтическую активность, т.е. показали себя в этих испытаниях как обезболивающие средства, средства против глаукомы, антидепрессанты и успокаивающие средства, а так же проявляют гипотоническую активность

Самыми. сильными в отношении фармацевтического действия соединениями формулы I являются 9-. амидопроизводные (например, соединения указанной выае формулы, где йб и и представляют собой алканоил даже, если и другие соединения формулы I проявляют полезное фармацевтическое действие. ТаК, например, право-, левонращ.-транс-1-окси-3-(1„1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксамино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,4) пиран при испытании его на обезболивающее действие при под-. кожной инъекции в организм корчившихся от боли мышей показал величину ЕО, 2 мг/кг. Аналогично право-, левоэращ. -транс-1-окси-3- (1,1-диметклгвптил)-б,б-диметил-9-оксиамино-ба,7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пиран вызывает ответную реакцию в поведении вввщй. прк минимальной эффективной дозе (ИЕО) лишь 5.,0 мг/кг. Кроме того, прк проведении испытания на крысах с повережденной перегородкой сердца право-, .;левовращ-. транс-1-окси-3-(1,1-диметилгепткл)-б,б-дкметил-9-(й-эткл)-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d)-пиран показывает величину ИЕО, равную 10,0 мг/кг. При испытании препарата на собаках на определение способности снижать кровяное давление право.-, левовращ.-транс-1-окск.-3-(1,1-дкметилгептил)-б,б-дкмвтил-9-ацвтамкдо-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гвксагкдро-6Н-дибензо (b,Ь) пкран показывает при внутривенной инъекции ввякчину ИЕО, равную 0,5 мкг/кг.

Таким, образом, многие из соединений формулы. I можно испольэовать для лечения гипертонии, для обезболивания, подавления депрессий, как успоКаквающкв средства, для лечения глаукома к других родственных им болезкей у людей и животных. у, Соединения формулы I, проявляющие гипотоническое действие, можио вводить в организм больного любым известным способом, включая внвде ккв через рот, подкожную инъекцию, ннутриваяаечную и внутривенную инъекции. Типичные дозы препарата, исполь, зуввые. для лечения людей, различны н зависимости от конкрвтйого состояния, веса и возраста больного, ио, как правило, онк составляют примерно 0,001-20 мг в день на одного пациента. При лечении, например,.гипертонии предпочтительные дневные дозы препарата составляют примерно

0,1-10 мг на одного пациента. Например, типичный способ лечения гипертонии заключается во введении в орга -низм пациента примерно 5 мг в день право-, левовращ.-1-окси-3-,(1,2-диметилгептил)-9-(2,б-диоксопиперидино) -ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пирана. Предпочтительный способ лечения данного заболевания заключается во введении в организм пациента примерно 2 мг в день право-, левовращ.-транс-1-оке си-3-(1,1 — диметилгептил) -б,б-диметил-9-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пирана.

Пример 1. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-.(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксиимино-ба, 7, 8, 20 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b, d) пиран.

Перемешивают раствор 4,0 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-ба, 7, 8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дкбензо (Ь, б) пиран-9-она и 1,155 г хлоргкдрата гидроксиламина в 60 мл этаиола и 10 мл воды прк одновременном добавлении 4,4 мл 5 н. гкдрата окиЗ® си натрия в виде одной порции. 3атем реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразонания и перемешивают при этой температуре в течение, 30 мин. После охлаждения

35 реакционной смеси до комнатной температуры ее вводят н. 100 г льда и далев подкксляют до рН 2,5 концентрированной соляной кислотой. Водный кислотный раствор этой реакционной смеси экстрагкруют несколько раз

40 простым диэткловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают 5%ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают.

После удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 2,0 .r продукта в виде масла. Это масло выкристаллизовывают иэ

50 мл í-гвксана, получают 3,8 г право-,. левовращ.-транс-1 окск-3-(1,1- ур »дкметилгвптил)-б,б-диметил-9-окск-. имино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d) пирана н виде белого порошкообразного продукта, т. пл. 143-145 С.

Найдено, Ъ! С 74,61, Н 9,37, И .3,78, m/е 387.

С,4 Н, Н05 .

Вйчислено, В: С 74,38, Н 9,62, и 3,61, m/å 387.

Повторяют описанную виае процвдуру, используя 7,5 г оптически актинного (-)-транс-1-окск-3-(1,1-диметилгепткл)-б,б-диметкл-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагкдро-6Н-дибензо (Ь,4) пиран-9-она в качестве исходного кетона. Извлекают этот продукт, 812177 () = + 4,0 fc() = + 34,6

Очистка хроматографическим методом образца этого продукта, осуществляемая с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, приводит к отделению син- и анти- Я изомеров оптически активного оксима: снн-транс-1-окси-3-(1,1-диметил- . гептил)-б,б-диметил-9-оксиимино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d) пиран,(()СИ Э = + 34,8

3 + 137 Зо

365 анти-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксиимино-ба, 7, 8, 9, 20, 10а-гексагидро-6Н-ди- Я© бензо (Ь,d) пиран ilg)Cecey 26,8о

Щ) = — 71, 9

Пример 2. Право-, левовращ.;-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгепткл)- 25

-б,б-днметил-9-оксиамино-ба, 7, 8, 9, 10,10а-гексагидро-бН-днбенэо(Ь,d) пиран.

К перемешанному раствору 3,87 г право-, левовращ.-транс-1-окск-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-дииетил— 9-окскимино-ба, 7, 8, 9, 10, 16@-гексагидро-6Н-дибенэо (b,d) пкрана (приготовленного, как описано в примере 1) в 50 мл метанола, содержа-. щему следы бромкрезола зеленого, добавляют 1,0 г цианоборгидрида . натрия в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при 24 С о и одновременно добавляют отдельиьаеи 40 порциями концентрированный метанольный раствор хлористого водорода до тех пор, пока раствор не приобретает жеЛтый цвет. Затем реакционную

1смесь перемешивают,в течение 2 ч при,4я

24 С, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. В результате получа" ют продукт в виде масла. Это масло суспендируют в 50 мл 5Ф-ного водного Е раствора бикарбоната натрия, а затеи экстрагируют простым диэтиловыи эфкрои. Эфирные экстракты соединяют, .проиавают, водой и высушивают. После удаления растворителя получают 3,72 т белого пенообразного продукта, представлякщего собой право-, левовращ.вЂ.транс-1-окси-3-(1,1-диметклгепткл)- .

-б,б-диметил-9-оксиамино-бар 7., 8, 9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь,4). пиран. 46

Найдено, В: С 73,69, Н 9,85, N 3,39, m/е 389..

Су Н ИО .

Вычислено, Ъ: С 73,39, Н 10,09, N 3,60, m/е 389. 65

Раствор 340 м право-, левовращ.-транс-1-окск-3,3-(1,1-диметилгептил) -6, 6-диметил-9-амкно-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагкдро-6Н-дибензо (Ь,Ь) пи)рана в 50 мл простого диэтнлового эфира, содержащий 164 мг иалеиновой кислоты, перемешивают и нагревают е как описано выше, и получают при этом 5 r масла.

Найдено: m/е 387.

Вычислено: m/е 387.

Этот белый пенообраэный продукт подвергают взаимодействию с 1,16 r малеиновой кислоты в простом диэтнловом эфире, в результате чего получают кристаллическую малеиновокислую соль право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксиамино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d) пирана, т. пл. 145-147 С.

Найдено, Ъ| С 66,34, Н 8,36, И 3,04.

Cg8 Н4 ИО7 .

Вычислено, Ъ: С 66 51, Н 8,57, И 2,77.

П р к и е р 3. Право,-левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметнлгептил)-б,б-диметил-9-амино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дкбеизо (Ь,4) пиран.

-Раствор 1,93 г право-, левовращ

-транс-1-окск-3-(1,1-дкметилгептил)-б,б-диметил-9-оксикмино-ба, 7, 8, 9, 10, 10à-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d) пирана (как в примере 2) в 100 мл метанола и 25 мл жидкого безводного аммиака, содержащий 1,0 никеля Реиея перемешивают и нагревают прк 100 С в течение б ч в атмосфере газообразного водорода при давлении 1000 ps (70 кг/см ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, Фильтрат концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, получая твердую массу. Последнюю растворяют в 300 мп простого. диэтилового эфира и проваивают 50 мл

1 н. соляной кислоты, 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. и водой. Эфирный раствор высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 500 мг белого твердого продукта, Образовавшийся твердый продукт перекрксталлиэовывают из смеси простой диэтиловый эфир— гексан, в результате чего получают

1,85 г право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(2,1-диметилгептил)-б,б-дииетил-9-амино-áa,7,8,9,10,10а-гексагкдро-бН-дкбензо (Ь,d) пирана.

Найдено, В: С 77 77, Н 10,08, И 3,27, m/е .373.

СМ йЭФИоя

Вычислено, Ф: С 77,16, Н 10,52, И 3,75, в/е 373.

tl р и м е р 4. 2(ислый малеиновокислый право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1, 1-дкметилгептил)-6,6»

-диметил-9-амино-ба,7,8,9,10,10а-гексагкдро-6Н-дкбензо (Ь,Ь) пираи..

812177

12 обратныи стеканием @легвы в течение

10 мин. Продукт выпадает в осадок из раствора и его извлекают фильтрованием, получая при этом кислый малеиновокислый право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-дииетил-9-аиино-ба,7,8,9, 10,10а=

-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d) пиран в виде белого твердого вещества, т. пл. 157-159 С.

Найдено, Ъ: С 68,51, H 8,57,, N 2,66.

C+8 843 N06.

Вычислено, Ъ: С 68,68, Н 8,85, Я 2,86 °

П р и и е р 5. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-6,6-диметил-9-ацетамидо-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,4) пиран.

Е перемешанному раствору 750 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3-.(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-амино-ба„7,8,9,10,10а-гексагидро-6И-дибензо (b,d) пирана в 10 мл метанола.добавляют в виде одной порции 1,5 ил триэтиламина и -1,„0 мя ангидрида уксусной кислоты. Реакционнув смесь перемешивают в течение

12 ч при 24 .C и затем ее добавляют к 50 мл воды. Водный раствор реакционной смеси экстрагирувт простьм диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывавт водой и

10%-ным водник раствором бнкарбоната натрия и высушивают..После удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 840 иг.твердого продукта в вида пены. Этот пенообразный продукт вводят в колонку, налолиениув 30 г активнрованного силикагеля Maple (активность 1) s элюирувт этилацетатои. Фракции, которые, как показало исследование методом тонкослойиой хроматографии, содержат желае-эаай продукт, соединяют и выпаривавт досуха. Получают 735 иг право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметил гептил)-б,б-диметил;9-ацетаиидо-ба, 7,8,9.10,10а-гексагидро-бН-днбензо (Ь,д) пирана.

Найдено, Ф: С 75,51, Н 9,75, Ю 3,43, в/е 415..

Ж 44 3, Явчислено, Фз С 75,14, Н,9,94, ВфЗ 37, а/е 4 f 4.

Q p и м е р 6. Процесс осуществляют, как в примере 5, лри атом право-, левовращ.-транс-1-окси=3»»(1,1-диметнлгентил)-6,6-дииетнл-9-аийно-ба 7,8,9,10,10а-гексагидро»бН-дибензо (Ь,d) пиран, взятый в количестве 5,98 г, взаимодействует с 8,0 мл.ангидрида уксусной кислоты и 12 мп триэтиламина в 100 ия иетаsana. После обработки принятым сло1собом получают 3,97 r продукта. в виде белого твердого вещества. Этот продукт подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через колонку, наполненную 240 г активнрованного силикагеля Уое!я (активность 1). Целевые фракции (полученные при этом разделении) осторожно собирают и удаляют из них растворитель, в результате чего получают

1,06 г право-, левовращ.-транс-1-ок1О си-3- (1, 1-диметилгептил) 6, 6-диметнл-9 с(-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана. Образец этого аксиального нзомера выкристаллизовывается.из 20 мл н-гексана. Температура плавления полученного продукта 195-197 С, Найдено, Фз С 75,37, Н 10,05, И 3,12.

СЫЙ47Nosss

Вычислено, Ъг.С.75,14, Н 9,94, 20 И 337.

После дальнейшего хроматографического разделения этого продукта, сбора целевых .фракций и затем выпаривания растворителя получают 2,16 r

25 право-, левовращ.-транс-1-окси-З†(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9 (-ацетаиидо-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана. Темпепатура плавления продукта 200-202 С.

З() Найдено, Фи С 74,95, Н 9,58, и З Ъ1.

С о Н4 МО

Вычислено, %s С 75,14, Н 9;94, и 3 37.1

Пример 7. ПРаво-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-дийетил-9-пропионамндо-ба, 7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,4)лнраи..

Раствор 373 мг право-, левовращт

® -транс-1-оксн-3-(1,1-диметилгептил)-6, б-дииетил-9-амино-ба, 7, 8, 9, 10, : 10а-Гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)цира- .на в 20 ия метанола,,содержащий

1,3 г ангидрида пропионовой кислоты ц и 2,5 мл триэтиламина, перемешивают лри комнатной температуре в течение 48 ч, затем реакционнув смесь разбавляют 25 аап воды и перемешивают. в течеийе 2 ч при комнатной теилераей туре. Далее избыток метанола удаляют аутем выпаривания при пониженном давлении и полученный продукт экстрагнруют диэтиловыи простым эфиром.

Эфирные экстракты соединяют, проиыдой 2 н ° + ns+is кислотой

103»яии водныи раствором бикарбоната натрия и высушивают.

В результате выпаривания растворителя лри пониженном давлении получается ленообраэиый продукт, кото40 рый далее очищают путем хроматогра- фического разделения, пропуская его через хроматографическув колонку, .наполненнув силикагелеи (20 г) и элвируя простым диэтиловым эфиром.

6з Собирают фракции объемом 10 мл, 812177

14 фракции 5-30 мл смешивают и удаля ют из них растворитель (путем выпаривания), в результате чего получают 434 мг право-, левовращ.-транс-.

-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-пропионамидо-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана.

Найдено, В: С 75,23, Н 9,84, и 3,26, m/е 429.

7 4Ъ 3

Вйчислено, Фг С 75,48, Н 10,09, и 3,26 m/å 429.

Пример 6.- Право-, левовращ.-транс-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба,7,8, 9,.10,10а- гексагидро-бН-дкбеизо(Ь,d.) пиран.

Раствор, содержащий 373 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметклгептил)-б,б-диметил-9-амино-ба,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d) пирана, 10 мл ангидрида уксусной кислоты и 10 мл пиридина, перемешивают при комнатной температуре в течение

48 ч. Реакционную смесь охлаждают и метанол удаляют путем выпаривания.

Оставшийся после выпаривания продукт растворяют в простом. диэтиловом эфире, промывают водой, 1 и. соляной кислотой и солевым растворсж.

Эфирный раствор высушивают и раст" воритель удаляют путем выпаривания, в результате чего получают продукт

s виде белого пенообразного вещества. Образовавшийся пенообраэный. продукт очищают методом хроматографии,...пропуская,его через хроматографическую колонку, наполненную 20 г актквированного скликагеля, и элюируя простым диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя иэ целевых фракций, собранных в резуль" тате хроматографического разделения, получают 420 мг право-, левовращ.-транс-1-ацетокск-З-(1,1-диметклгеп- тил)-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибенэо(Ь,d) пирана.

Найдено, Ъ: С 73,26, Н 9,36, N 3,28, в/е 457..

С Н43 й04

Вычислено, В: С 73,49, И 9,47, N 3,06, m/å 457. р и м е р 9. Право-, левовращ.

-транс-1-окси-3-(1 1-дкметилгептвл)-6 б-диметил-9-формамидо-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибеизо(Ь,д)пиран.

Раствор 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 7,5 .мл 98е-ной муравьиной кислоты перемешивают и нагревают при обратном стеканки флегмы 15.мвк.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 2,5 г ацвтата натрия и 373 мг право-; лево вращ.-транс-1-окси-3-(1 1 psseexsaгептил)-б,б-диметил-9-амино-ба,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дкбензо(Ь,d) пирана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной. температуре и затем вводят ее в раствор метанола, содержащего бикарбонат натрия и воду. Смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении.

Водный слой зкстрагируют простым о диэтиловым эфиром и эфирные экстрак- ты соединяют друг.с другом, промывают водой и высушивают. После удаления растворителя путем выпаривания получают 410 мг продукта в виде белого твердого вещества. Образовавшийся твердый продукт очищают методом хроматографии, пропуская его через колонку, наполненную 20 г силикагеля. При этом получают 276 мг . право-, левовращ.-транс-1-окск-3 Π†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметмт-9-формамида-ба,7,8,9,10,10а-гекса-. гидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана.

Найдено, Ъг С 74,61, Н 9,53, и 3,64,а/е 401.

25 с Nó9 йОз

Вычислено, Фг С 74,77, Н 9,79, N 3,49 m/е 401.

П р и и е р 10. Право-, левовращ.«транс-1-ацeтоксн-3-(1,1-диме« тилгеитил)-б,б-диметил-9-(N,N-диацеткламино)-ба,7, 10, 10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,4)пиран.

Раствор 2,59 г право-, левовращ. -транс-1-окси-З-(1,1-диметилгеп« тил)-б,б-диметил-9-оксикмино-ба,7, 8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пкрана в 25 ми ангидрида уксусной кислоты и 75 мп пиридина перемешивают в атмосфере газообраэ49 ного азота к нагревают при обратном стекании флеге в течение 24 ч.

После охлаждения реакционной смеси до .комнатной температуры растворитель удаляют иэ нее путем выпаривания при пониженном движении, полу» чая маслянистый продукт. Последний растворяют : в 50 мл простого диэтилового эфира и 30 мл воды и пере мешивают в течение 1 ч.- Смесь фильтруют и отделяют органический слой.

Эфирный раствор промывают 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раст"вором хлорида натрия и высушивают.

После удалеккя растворителя получают 3,57 г темного маслянистого продукта, который далее подвергают хроматографическому разделению, пропус-, кая через 100 г активированного силикагеля к злюируя смесью гексан (50%)-диэтиловый эфир .(50%). Фрак60 цки, содержащие основной продукт, соединяют и выпаривают досуха, получая 3,12 г в основном право-, лезовращ.-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(й,й-диацетил6$ евино) ба,7,10,10а-тетрагидро-бН812177

-дибензо(Ь,4)пирана с содержанием незначительного количества Ь9 соединения.

Найдено: m/е 497.

Вычислено: m/е 497.

Пример 11. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,4)пиран.

Приготавливают раствор 5,4 r право-, левовращ.-транс-1-ацетокси-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(И,й-диацетиламино)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана в 150 мп метанола, содержащего

50 мл 20%-ного водного раствора карбоната калия. Реакционную cMecb перемешивают нри 24 С в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Образовавшееся маслянистое вещество суспендируют в 100 мл воды и водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром.

Эфирные экстракты соединяют, разбавляют 20 мл этилацетата и затем проьывают 2 н. соляной кислотой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 1,54 r твердого продукта, который затем выкристаллизовывают из гексана с образованием

133 r право-, левовращ.-транс-1-окси-3-.-(1,1-.диметилгептил)-б,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана, т. пл.

186-188 С.

Найдено, Ъ: С 73,74, H 8,79, И 3, 16, О 13,90 m/е 413 °

Cg8 Н,ц ".0, Вычислено, Ъ: С 73,81, Н 9,07, И 3,07, О 14,05, m/е 413.

Il p и м е р 12. Право-, левовращ.-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба, 7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пиран.

Раствор 1,177 г право-, левовращ.

-1-окси-3-(1,1-диметилпентил)-6,6-диметил-9-(ацетамидо)-ба,7,10,10а -тетрагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана в 100 мл 10%-ного водного раствора эта нола, содержащий 0,5 г 5%-ного суспендированного палладия на углеродном носителе, перемешивают при 50 С в;течение 12 ч в атмосфере водорода при давлении 50 psi (3,5 кг/см ).

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтру.ют. Фильтрат концентрируют досуха путем выпаривания при пониженном давлении. Получают 1,06 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1.-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибенэо(Ь,4)пирана. При исследовании ЯИР-спектра установлено, что образовавшийся продукт идентичен продукту, полученному по примеру 3.

Пример 13. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пиран.

К перемешанному раствору 650 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана в

5 мл обезвоженного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 5 мин

5 мл. 1 М диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до обратного стекания флегмы и перемешивают при температуре обратного стекания флегмы в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до

0 С и перемешивают при одновременном введении 5 мл 2 н. соляной кис лоты с целью разложения избытка ди29 борана. Водный раствор кислотной реакционной смеси нагревают до 100ОС в течение 30 мин и затем снова охлаждают до 0 С. Раствор подщелачивают 10%-ным водным раствором бикарбо2 ната натрия и продукт экстрагируют из этого раствора простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют и концентрируют досуха путем выпаривания при пониженном давлении, З® получая 600 мг право-, левовращ.—

-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана.

Пример 14. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(И-этил)-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,4)пиран.

Раствор 600 мг право-, левовращ.—

40 -транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,4)пирана в 25 мл метанола перемешивают при комнатной температуре при одно4g временном добавлении 1,5 мл триэтиламина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты в виде одной порции..Реак-. ционную смесь перемешивают при 25 С в течение 36 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси путем выпаривания при пониженном давлении, остаток растворяют в простом диэтиловом эфире, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, после чего остается 550 мг белого пенообразного продукта.. Образовавшийся продукт подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 50 г активированного силикателя (активность 1) и элюируя этилацетатом. Фракции, которые, как показало исследование методом тонкослойной хроматографии, содержат основной продукт, соединяют и выпари812177

18 вают-досуха, получая 410 мг право-., левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(й-эткл)-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пирана. Отношение m/е 443.

Найдено, %: С 75,56, Н 9,93, и 2,98, О 10,82.

С28 Н4 МО3

Вычислено, %: С 75,80, Н 10,22, N 3,16, О 10,82. р

Компонент, присутствующий в незначительном количестве, представляет ,собой право-., левовращ.-транс-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6†. диметил-9-(й-этил)-ацетамидо-ба„7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пиран. m/å 485.

Пример 15. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-диметнламино-ба, 7,8,9,10,10а-гексагндро-бН-дибензо- 20 (b,6)пиран.

Раствор 1,48 r право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-ба,7,8,9,10,10a-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пиран-9-она в р

50 мл метанола, содержащий 3,24 г хлоргидрата диметиламнна, 3,03 г триэтиламина и 378 мг цианоборгидрида натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрируют путем выпаривания растворителя и остаток растворяют в 50 мл простого диэтилового эфира. Эфирный раствор промывают 0,5 н. соляной кислотой, водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Этот раствор высушивают и затем растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде масла. Последнее растворяют 48 в 50 мл гексана и разбавляют 1,0 мл

6,5 н. метанольного раствора соляной кислоты. Образовавшееся осажденное твердое вещество, как показал анализ, представляет собой хлоргид- 4 рат право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-днметил-9-диметиламино-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пкрана, ко. личество которого составляет 1,67 r. p

Найдено, %г С 70,60, Н 9,78, и 2, 98, С8 7, 62, m/е 401.

С Н44МО С .

Вычислено, %: С 71,28, Н 10,12, М 3,20, С 8,09, m/е 401.

Пример ы 16-19. При осуще- ствлении процесса, как в примере 15,. п юисходит химическое взаимодействие право-, левовращ.-транс-1-.окси-3-(1 1-диметилгептил)-б,б-диметил-ба,7,8,9,10,10a-гексагидро-бН-ди- 60 бензо(Ь,6)пирана с соответствующим амином, в результате чего получают следующие соединейия:

Хлоргидрат право-, левовращ.—

-транс-1-сасси-3-(1,1-диметилгептил) 65

-б,б-диметил-9-изонропкламино-ба,7, 8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пирана.

Найдено, %: С 71,44, Н 10,00, N 3,28, СВ 7,54, m/е 415 .. .С Н46МОУС!..

Вйчислено, %в С 71,73, Н 10,26, и 3,10, Сй 7,84, m/å 415.

Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-дкметилгептил)-б,б-диметил-9-(2-пропинил)-амико-ба,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н- дибензо(Ь,6)пиран.

Найдено, %: С 78,55, Н 9,83, И 3, 39, m/е 411.

СУ7 Н4.! МО .

Вычислено, %: С 78,78, Н 10,04, и 3, 40, m/е 411.

Хлоргидрат право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1, 1-диметилгептил)-б,б-диметкл-9-N-метил-й-(2-пропинил)-амико-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пирана.

Найдено, %: С 71,01, Н 9,54, 2е52с С 7ю13к m/е 425 °

С28 Н44йояс

Вычислено, %г С 72,78, Н 9,60, и 3,03; CE 7 67, m/е 425.

Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-бензиламино-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,6)пиран.

Найдено, %: С 80,31, Н 9,86, и 3 01, е/е 463.

См Н4ГЙ02

Вычислено, %: С 80,30, Н 9у78, и 3,02, m/å 463.

Пример 20. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(2-оксиэтил)-амино-ба,7,8,9,10,10a-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,6)пиран.

К раствору 1,48 r право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-дкметил-ба,7,8.9,10f 10а-

-гексагидро-бй-дибензо(Ь,6)пиран-9-она в 50.мл метанола добавляют

2,44 г этаноламина в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем разбавляют раст», вором 1,5 мл 6,5 н. соляной кислоты в 10 мл метанола. Кислотную смесь перемешивают в течение 15 мкн, добавляют к ней 378 мг цианборгидрида натрия и перемешивают в течение

72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и раство,ритель выпаривают, в результате чего получают продукт и виде смолы.

Этот сырой продукт растворяют в

100 мл простого диэтилового эфира и промывают 0,5 н. соляной кислотой, насыщенным раствором хлорида натрия, 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают к раст« веритель выпаривают, после чего получают белый пенообразный продукт.

Последний растворяют в 50 мл гекса812177

20 на, к которому добавляют 1,0 мл -6,6-диметил-9-амино-ба,7,8,9,10,10а6,5 н. метанольного раствора соля- -гексагидро-6Н-дибензо(Ь,д)пирана вой кислоты. Образовавшийся кристал-, в 20 мл метанола, содержащий 1„0 г лический твердый продукт извлекают ангидрида янтарной кислоты и 2,5 мл фильтрованием. Как показало исследо- триэтиламина, перемешивают при комваиие, этот продукт (1,82 г) пред- натной температуре в течение 72 ч. ,ставляет собой хлоргидрат право-, Затем реакционную смесь разбавляют левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диме- 50 мл воды и органический растворитилгептил)-6,6-диметил-9-(2-окси- тель удаляют путем выпаривания. Водэтил)-амино-ба,7,8,9,10,10а»гексагид- ный слой экстрагируют простым диэтиро-6Н-дибеизо(Ь,4)пирана. ® ловим эфиром и эфирные экстракты

Найдено, В: С 68,48