Способ получения соединенийимидазо (1,5-a)(1,4)диазепинаили их фармацевтически примени-мых солей

Способ получения соединенийимидазо (1,5-a)(1,4)диазепинаили их фармацевтически примени-мых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii814278 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 100975 (2т) 2170852/23-04 р )м. ê. (32) 11,09.74 (23) Приоритет .

С .07 D 487/04//

С 07 0 495/14//

А 61 К 31/55 (31) 504924

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) СШ

Опубликовано 1503.8L Бюллетень Й9 10

РЗ) НЖ 547 ° 645. .07(088.8) Дата опубликования описания 1 0381

Иностранцы

Родний Аэн Фрайер (CQJA) и Армин Вальзер (Швейцария) (72) Asñîðû изобретения

1 с.

Иностранная фирма

"Ф. Гоффманн-Ля Рош н Ко АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПО ОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ

ИМИДАЗО(1,5-а)(1 4)ДИАЗЕПИНА ИЛИ,ИХ

ФАРМАЦЕВ1ИЧЕСКИ ПРИМЕНИМЫХ СОЛЕИ

15

>5 одинаковы или различны 25 и означают водород и низший алкил, фенил и моно-О-галоидфенил, означает группы формул где%,,%, и к

Oz(—

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения соединений посредством реакции дегидрирования (1), Цель изобретения — получение но-. вых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения соединений имндазо (1,5-a) (1,4) диазепина общей структурной формулы где X — водород или хлор;

R> - водород, галоид, низший алкил, алканоиламино или низший алканоил, или их фармацевтически применяемых солей, заключающийся в том, что дегидрируют соединения структурной формулы

Ri Б

5 ! .Iгде Rq, Rg> Ri> Во, R g иЯф, имеют приведенные выше значе ия, в xJIopHposcLHHQM или ароматическом ! углеводородном растворе при помощи диокиси марганца, палладня на угле или марганцовокислого калия с пос.ледующим выделением целевого про814278 дукта в свободном состоянии или в виде соли, Употребляемое в настоящем описании выражение низший алкил означает С, -Ст — углеводородные остатки как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, предпочтительно также С, -С4-углеводородные остатки, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п. Выражение низший алканоил означает ацильную часть С -С7, предпочтительно ,С -С4-алкановую кислоту, например ацетил, пропионил, бутирил и т.п., части структурной формулы

° ) где Р означает С -C - алкил или

ro

Ф водород. Выражение низший алканоил означает циклический ацеталь или кеталь с числом атомов углерода от 2 до 7, т.е. группу структурной формулы

R20 где 1 — С-C -алкил или водород. о

Кеталь или ацеталь используются 25 для предотвращения конверсии содержащегося кетона или альдегида (1 -СО-) при процессах окисления, восстановления и конденсации. Выражение галоид означает фтор,хлор, Я бром и йод. Выражение фармацевтически применяемые соли включает соли как с органическими, так и,неорганическими фармацевтически совместимыми кислотами такими, как соляная, бромистоводородная, азотная, .серная, фосфорная, лимонная, муравьит ная, малеиновая, уксусная, янтарная, винная, метансульфоновая, пора— толуолсульфоновая кислота и т.п.

Эти соли могут быть получены (довольно просто) известными приемами, причем с учетом получения соединений в виде соли.

Наиболее -предпочтительными фармацевтически совместимыми кислотно- 45 аддитивными солями соединений общей формулы (1) являются 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазоТ1,5-Q)(1,4) бензодиаэепинмалеат и 8-хлор-1,4 -диметил-6-(2-фторфенил) - 5О

-4Н-имидаэо(1,5)(1,4)бензодиазепин- малеат.

Было найдено, что определенные с1единения структурной формулы (1) в растворе открываются с образовани- у ем соединений структурной формулы ,,!

> 60 где R,,p<,R>,R и 25 имеют приведенные выше значения; .„ 65 анион органической или неорганической кислоты.

Такие открытые соединения находятся в зависимом от рН равновесии в растворе с соединениями структурной формулы (1) т.е. им, соответствующими соединениями с замкнутым кольцом. Соединения структурной формулы (1Q) могут быть выделены в виде кислотно-аддитивных солей путем обработки их соответствующих соединений с замкнутым кольцом водной минеральной кислотой с последующим упариванием растворителя. После выделения эти соли проявляют фармакологическую активность, сравнимую с таковой у их соответствующих родственных соединений с замкнутым кольцом.

Нижеследующие примеры являются иллюстрацией, но ни в коем случае не ограничением предлагаемого изобретения.

Пример 1. Смесь 3,4 r

8-хлор-30,4-дигидро-1-этил-б-(2-фторфенил) -ЗН-имидазо 1,5-0)(1,4) бензодиаэепина, 400 мл толуола и 30 г активированной диокиси марганца нагревают с обратным холодильником при отделении воды с помощью ловушки Дина — Старка в течение 2 ч.

Диокись марганца отделяют фильтрацией на целлите и фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка иэ простого эфира получают 1,4 г 8-хлор-1-этил-б-,(2-фторфенил) -4Н-имидазо (1,5-a)(1,4) бензодиазепина с т.пл. 140-143 С. В целях анализа последний перекристаллизовывают иэ простого эфира (т ° пл. 143-1450C}.

Пример 2. Смолистый 8-хлор-За, 4-дигидро-6-(2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо(1,5-0)(1,4)-бензодиазепин, полученный из 6,16 г сырого 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -1H-1,4 "бензодиазепина и 7 мл уксусного ангидрида, смешивают с 500 мл толуола и 30 г диокиси марганца и нагревают с обратным холодильником в течение 0 5-1 ч.

Диокись марганца отделяют фильтрацией на целлите. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира, получая 1,2 r (19,5%) 8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-0)(1,4)бенэодиаэепина:с т.пл.

152-154 С. Образец для анализа перекристаллиэовывают иэ хлористого метилена (гексана).

Пример 3. 1,3 г смолистого

8-хлор-б-.(2-хлорфенил) -30,4-дигидро-1-метил-ÇH-имидазо Д,5-cA)(1,4)бензо.джаэ4йин@ Ькиолййт 1В r диокиси марганца в 200 мл толуоЛа, После нагревания до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч диокись марганца отделяют и фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка иэ просто-, го эфира получают О, г 8-хлор-б814278

-(2-хлорфенил) -1-метил-4Н-имидазо-(l,5-0)(1,4) бензодиаэепина с т.пл.

140-144"С. В целях анализа последний перекристаллизовывают из хлористого метилена(гексана) т.пл.

142-144 С.

Пример 4. Смесь, состоя5 щую из 3 1 г (0,01 моль) 8-хлор-Зп,4-дигидро-1-метил-б-фенйл-ЗН-имидаэо(1,5-о) (1,4) бензодиазепина, 20 r активированной диокисн марганца и

150 мл толуола, нагревают с обратным холодильником в течение часа.

Диокись марганца удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют. иэ простого эфира с получением

1,5 г (50%) 8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидаэо(1,5-0)(1,4)бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов с т.пл.

87-188 С, 20

Пример 5. Смесь, состоящую из 5,1 r 8-хлор-Зс(4-дигидро-1,4-диметил-б-(2-фторфенил)-3Í-имида-. зо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина, 20 г активированной диокиси марганца и 25

300 мл толуола, нагревают 3 ч,с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина — Старка.

Диокись марганца удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток подвергают хроматографии под давлением на 150 г силикагеля ) с использованием 3%-ного этанола в хлористом метилене. Первый элюированный .основной компонент

В-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил)-4Н-имидазо(1, 5-0)(1,4) бензодиазепин.

Последний превращают в кристаллический дигидрохлорид обработкой этанольным хлорводородом в простом 40 эфире; т.пл. 247-250оС (с разложением). Общий выход 1,5 г.

Более полярный компонент можно кристаллизовать иэ хлористого метилена (простОГО эфира1 гексана) 45 с получением 0,3 r 8-хлор-1,3-диметил-б- 2-фторфенил -4Н-имидазо(1,5-а)

1,4-бензодиаэепина о т.пл. 178180 С.

Пример б. Теплый раствор

6,5 r (0,02 моль) 8-хлор-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-0) (l,4) бензодиаэепина, в 30 мл этанола смешивают с теплым раствором 2,6 г (0,022 моль) малеиновой кислоты в

20 мл этанола. Смесь:разбавляют

И

150 мл простого эфира и нагревают в паровой бане в течение 3 мин, После охлаждения собирают кристаллы, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме, получая 8,2 г (93%) Я) малеата 8-хлор-6-(2-фторфекил) - 1-метил-4Н-имидаэо (1, 5-а (1, 4) бензодиазепина с т.пл. 148-1-51 С.

Пример 7. Маслянистый

8-хлор-Зп,4-дигидро-б-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо (1, 5-0) (1, 4 ) бензо-. диазецина, полученный из 14,2 г сырого 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил) -2, З-дигидро-lH-1,4-бензодиаэепина и 14..мл триэтилортоацетата,растворяют в 500 мл ксилола. После добавления 50 г активированной:, диокиси марганца смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч, удаляя воду с помощью ловушки Дина - Старка. Неорганический материал удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают, получая

10 г коричневого масла. Х полученному остатку добавляют теплый раствор 4,65 г (0,04 моль) маяеиновой кислоты в 50 мл этанола. После получения готового раствора продукт кристаллизуют добавлением простого эфира. Продукт собирают, промывают простым эфиром, получая 5,3 r мелеата 8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил4Н-имидазо(1,5-0)(1,4)бензодиаэепина с т.пл. 112-115 С. При нагревании в вакууме до 90-100ОС полученное вещество превращается в продукт с более высокой т. пл., а именно.

148-151РС.

II р и м .е р 8. Раствор 0,32 r (l ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-a)(1,4) бензодиазепина в 5 мл этанола обрабатывают этанольным хлорводородом в избытке. Соль кристаллизуют путем добавления 2-пропанола и простого эфира. Бесцветные кристаллы собирают, промывают простым эфиром и высушивают, получая 0,37 г дихлоргидрщ а

8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-О}(1,4) бензодиазепина с т.пл. 290-295пС.

Пример 9. Раствор 0,325 г (1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина в 3 мп этанола соединяют с суспензией 0,4 г (1 ммоль) дихлор гидрата этого соединения в 5 мл этанола. После фильтрации раствор обрабатывают простым эфиром и нагревают в паровой бане в течении

5 мин. Полученные кристаллы собирают, промывают простым эфиром и высушивают, получая 0,5 г хлоргидрата

8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидаэо(1, 5-Я) $1, 4) бензодиазепина с т.пл, 295-297 С.

П р и и е р 10. 2,6 г 3а,4-ди гидро-l-метил-б-фенил-ЗН-имидазо(1,5-Сф(1,4)бенэодиазепина нагревают в 50 мл толуола вместе с 7 г активированной диокиси марганца до температуры дефлегмации в течение 0,51 ч. Неорганический материал.отфильтровывают; и фильтрат упарнвают.

Остаток очищают путем хроматографии на 30 г силикагеля с применением

10%-ного этанола в хлористом метилене. Чистые фракции соединяют и упари814278 вают, В результате кристаллизации остатка из простого эфира получают

0,7 r (29%) 1-метил-6-фенил-4Н-имидазо(1,5-a)(1,4)бензодиазепина с т.пл, 180-182сС.

Пример 11. 4,5 г (92%) сырого 8-хлор-3а,4-дигидро-1,4-диметил-б-(2-фторфенил) -ЗН-имидазо(1 5-, к

-а) (1,4) бензодиазепина смешивают с

20 г активированной диокиси марганца и 200 мл толуола и нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч.

Смесь фильтруют и окись марганца промывают хлористым метиленом. В результате упаривания соединенного фильтрата и промывочных жидкостей при пониженном давлении получают 15

;3,6 r коричневого резинообразного вещества. Дихлоргидрат 8-хлор-1,4-диметил-6-(2-фторфенил) -4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина н виде белого порошка 1олучают перемешива- 2О нием вещества с этанольным хлорводо- . родом в течение нескольких минут; т. пл. 247-250о С.

П р и м е, р 12, Сырой 8-ацетиламино-3а,4-дигидро-б-(2-фторфенил)—

-1-метил-ЗН-имидазо(1,5-а}(1,4) бензодиазепин, полученный из 25 r 4-- кси-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -7-нитро-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина (как н примере 10), растворяют в 500 мл бензола и обрабатывают

100 r активированной диокиси марганца. Смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение

9 ч с применением ловушки Дина—

Старка. Дополнительно добавляют 35

25 г активированной диокиси марганца и после четырехчасового нагревания до температуры дефлегмации диокись марганца удаляют фильтрацией и промывают 500 мл тетрагидро- 4() фурана. Фильтраты соединяют и уцарив ют досуха. Получают 8-ацетиламико-б-(2-фторфенил) -1-метил -4Н-амидазо(1,5-CI)(1,4}бензодиазепин, 45

Пример 13. Смесь, состоящую из 17 г (0,05 моль ) рацемического 8-хлор-1, 4-диметил-б- (2-фторфенил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) -

-бензодиазепина, выделенного н свободном состоянии из его дихлоргидрата распределением между хлористым метиленом и водным аммиаком, 18,8 г ! (Ф, 05 моль) гидрата О, О-дибензоил-с1-винной кислоты и 170 мл этанола, кипятят до получения раствора. В целях кристаллизации раствор ны" держивают в течение ночи. Собирают отдельные кристаллы, промывают этанолом и простым эфиром, получая

8,4 r (47%) О,О-дибензоил-d-тартрата Я с т.пл. 140-142 С. После перекристаллизации из этанола (простого эфира) получают продукт с т.пл.

141-142 С и $d) -43,39 (С = 1%

la метаноле). 65

Раствор 1,6 г (0,0106 моль, 3-винной кислоты и 11 мл этанола добавляют к раствору 3,5 г ленонращающего основания, выделенного в свободном состоянии из вышеназван-! ного О, О-дибен зоил-d- a$zpaz a в

11 мл этанола. Полученные кристаллы собирают И промывают этанолом и простым эфиром, получая 2,8 r (55Ъ)

В-тартрата (+) -8-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил) -4Н-имидазо(1,5-а) (1,4) бензодиазепина с т.пл, 178180 С. Перекристаллизацией из этаноо ла получают продукт с т. пл. 183185ос и(с 1 +25,690 (с = 1,012% .в метаноле) . Аморфное основание, выделенное в свободном виде из этой соли, показывает вращение (.аЦ -36,74 (с = 0,939% в хлористом метилене).

Пример 14. Маточный раствор, остающийся после выреления кристаллической соли О,О-дибензоил-d-винной кислотой согласно вышеприведенному примеру, упаривают и превращают в основание распределением между водным аммиаком и хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над сульфатом натрия и упаринают с получением 12 г частично растворенного основания.

Раствор 9,7 г (0,029 моль) этого материала в 15 мл этанола обрабатывают раствором 4,4 rd -винной кислоты в 14 мл этанола. Выделяющиеся через несколько часов кристаллы собирают, получая 3,2 r (23%) d

-тартрата(-) -8-хлор-l,4-диметил-бвЂ(1-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-д)(1,4 }бензодиазепина с т. пл.

176-178ОС, После перекристаллизации из этанола получают продукт с т.пл. 182 -,. 1840C и (Nj>- -24,96а (С

0,9616% в метаноле), Аморфное основание, вЯцеленное н свободном ниде из этой соли, показывает вращение(0!) +37,6 (С = 1,0% в хлористом метилене), Пример 15. Раствор, содержащий 3,8 г (0,0105 моль ) сырого

36 4-дигидро-1-метил-8-(1-метил-2,3-диоксолан-2-ил)-б-фенил-ЗН-имидазо (1, 5-6} (1,4} бензодиазепина и

18 г активированной диокиси марганца в 100 мл толуола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч с использованием ловушки Дина - Старка, Фильтруют и промывают смесью 250 мл дихлорметана и 250 мл тетрагидрофурана. Фильтраты упаривают и растворяют в,,ебольшом ксличестве изопропанола с последующей обработкой 1,4 г (0,0121 моль ) малеиновой кислоты в этаноле. Добавляютпростой эфир и осадок фильтруют и перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира с получением 0,9 г малеата 1-метил-8-(2-метил-1,3-диоксолан-3-ил) -б-фенил814278

-4Н-имидазо11, 5-0) (1, 4) бензодиазейи на (1/2) в виде не совсем белых призм с т. пл. 179-1829С. Общий выход 20%.

Пример 16. 0,8 г ÇÎ,4-дигидро-8-этил-б-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо(1,5-9}(1,4)бенэо-диазепина растворяют в 50 мл толуола. Раствор нагревают в обратным холодильником в течение часа после добавления 5 г активированной диокиси марганПа. Неорганический.материал отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают. Остаток растворяют в простом эфире и обрабатывают этанольным хлористым водородом и ацетоном. Кристаллический дигидрохлорид (т.пл. 248 -255OC) собирают и превращают снова в основание путем распределения между хлористым метиленом и водным аммиаком. Хло-- ристо-.метиленовый слой сушат и упа:ривают. Кристаллизацией остатка, из простого эфира (гексана) получают 0,28 г 8-этил-6-(2-фторфенил)-l-метил-4Н-имидазо(1, 5-а)(1, 4) бензодиазепина с т.пл. 152-154ОС.

П р и и е р 17. 3,6 г сырого

39,4-дигидро-б-(2-фторфенил) -l-ме.тил-3Н-имидазо(1,5-с )(1,4)бензодиазепина растворяют в 100 мл толуола, обрабатывают с применением

18 r активированной диокиси марганца, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

3,5 ч, применяя ловушку Дина - Старка. Реакционную смесь фильтруют через целлит. Осадок промывают 100 мл тетрагидрофурана и затем 100 мл ди хлорметана, после чего собранные фильтраты выпаривают и остаток растворяют в 25 мп дихлорметана.

Этот раствор хроматографируют через колонну флоризила с применением дихлорметана, элюируя затем простым эфиром. Элюацией с применением этилацетата и далее 10 об.% раствора метанола в эцилатетате получают продукт-сырец, который кристаллизуют из простого эфира, после чего перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,8 г (19%) б-(2-фторФенил)-l-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина в виде белых призм с т.пл. 164-168UC.

Пример 18. Раствор 1,2 r (О, 0041 моль ) Зб, 4-дигидро-б- (2 -фторфенил) -1-метил-3Н-имидазо (1, 5.-О) (1,4) бензодиазепина в 50 мл ме-" зитилена и 0,5 г 10%-ного палладия на животном угле размешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 28 ч, затем фильтруют и выпаривают досуха. Путем кристаллизации из этилацетата получают 0,5 r (42%) 6-.(2-фторфенил)-l-метил-4Й,-имидазо{1,5-0)(1,4) бензодиазепина в виде белых призм с т.пл. 162-167DC

Пример 21. Сырой 8-хлор-l-метил-3а,4-дигидро-б-фейил-3,4-имидазо(1,5-о) тиено(3,2-f}(1 4)диазепин, полученный из 0,52 г 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-тиено(2,3-e}(1,4) диазепина двмалеата и 0,5 мл триэтилортоацетага, растворяют в 25 мл толуола, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч после добавления 2,5 г активированной диокиси марганца. Диокись марганца затем отфильтровывают и фильтрат упа50

55 ривают. Остаток хроматографируют на б г силикагеля с применением

4 об.% этанола в хлористом метилене, Фракции, содержащие чистое соединение, соединяют и упаривают ° После кристаллизации остатка из простого эфира (гексана) получают 12 мг (4%) 60

65;8-хлор-l-метил.-б-фенил-4Н-имидазо-: и со смешанной точкой плавления автентичного продукта при 162-168 С.

II р и м е р 19. 41,3 г дихлоргидрида 8-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил) -4Н-имидазо(1,5-0}(1,4) бензодиазепина расцределяют между хлористым метиленом и водным аммиаком.

Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфанатом натрия и выпаривают с получе 0 нием свободного основания. Этот материал растворяют в 50 мп 2-пропанола и раствор обрабатывают, применяя раствор 12 г малеиновой кислоты в 40 мл 2-пропанола. Раствор медленно разбавляют с применением

300 мл простого эфира. Выпавшие кристаллы собирают и высушивают, получая малеат 8-хлор-1,4-диметил-бвЂ(2-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина с т.пл. 13020 132 С, после перекристаллизации из этанола (простого эфира).

Пример 20. 1-Метил-3а,4»

-дигидро-б-фенил-ЗН-имидазб(1,5т — a) тиено(2,3-F}(1,4)диазепин, полученный из 1 r 2-аминометил-2,3-дигидро-5-фенил-lH-тиено(3,2-е)

i(1,4)диазепина дималеата и 1 г три этилортоацетата, нагревают до тем-, пературы дефлегмации в 30 мл толуола с 2 r активированной диокиси марганца в течение 2 ч.. Диокись мар-. ганца отфильтровывают и тщательно промывают хлористым метиленом.

Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на 7 г силикагеля с применением 3 об.% этанола в хлорис, том метилене. Фракции, содержащие чистый продукт, соединяют и упаривают. После кристаллизации из хлористого метилена (простого эфира)

40. и перекристаллизации из этилацетата (гексана) получают 40 мг (11,5%) l-метил-б-фенил-4Н-имидазо(1,5!

-a}тиено(2,3-г)диазепин с т.пл.

223 225оС

12

814278

11 (1,5-0)тиено(3,2-f)(1,4)äèàçåïèíà с т.пл. 168-170 C.

Пример 22. B раствор 0,5 г (1, 52 ммоль ) 8-хлор-За, 4-дигидро-6- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-а}(1,4) бензодиаэепина в

20 мл сухого толуола добавляют 1,2 г (7,6 ммоль) перманганата калия, 1,1 г (9,12 ммоль) сульфата магния и одну каплю дициклогексил-18-корон-б. Реакционную смесь размешивают в течение 3 ч при 50 С и затем в о течение 3 ч при 70oC. Ее фильтруют и осадок промывают смесью тетрагидрофурана и хлористого метилена (1:1) . Фильтраты упаривают и добавляют 0,2 г (1,72 ммоль) малеиновой кислоты, смесь кристаллиэуют из изопропанола (эфира) с получением

0,15 r (22%) малеата 8-хлор-б-(2-.

-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо (1,5- )(1,4) бензодиазепина с т.пл, 111- Щ

1140С после перекристаллизации из этанола (эфира) в виде сольватированный белых призм. Смешанную т.пл..

111-115ОС получают е оригинальной пробой. 2S

Получение исходного сырья.

Пример 23.. а) Раствор 200 г (О, 695 моль)

7-.хлор-1, 3-дигидро-5- (2-фторфенил)—

-2H-1,4-бензодиазепин-2-она в 2 л тетрагидрофурана и 250 мл бензола насыщают метиламином при охлаждении в ледяной бане. Затем через капельную воронку в течение 15 мин добавляют раствор 190 г (1 моль) четырех хлористого титана в 250 мл бензола.

После добавления смесь перемеШИВают и нагревают с обратным холодильником еще в течение 3 ч. К охлажденной реакционной смеси медленно добавляют воду (600 мл). Неорганический49 материал отделяют фильтрацией и тщательно промывают тетрагидрофураном. Водный слой отделяют и.органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают. Собирают кристаллический остаток 25 r (96%) 7-хлоро-, 5-(2-фторфенил) -2-.метиламино- .

-ЗН-1,4-бензодиазепина с .т.пл. 204-, 206 С, Образец для анализа перекристаллиэовывают из метиленхлори- ®О да(этанола), получая продукт с т. пл.

204-206эС.

ВТри порции нитрата натрия 8,63 r (0,125 моль) в течение 15 мин добавляют к раствору 30,15 г (0,1 моль )

7-хлор-5- (2-фторфенил) -2-метиламино-ЗН-1,4-бензодиазепина в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь 60 разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбона та натрия, высушивают на сульфате натрия и упаривают., 65.С целью получения 29 г сырого 7-хлор--5-(2-фторфенил)-2-(У-нитрозометил- амино)-ЗН-1,4-бензодиазепина в виде. желтого масла перегонку смеси с толуолом осуществляют азеотропную. . Полученный продукт растворяют в

100 мл диметилформамида и добавляют к смеси 200 мл диметилформамида, 50 мл нитрометана и 11,1 г (0,1 моль)

-бутилата калия, которые перемешивают в атмосфере азота 15 мин.

После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют, добавляя ледяную уксусную кислоту, разбавляют водой и экстрагнруют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Крйсталлизацией остатка иэ простого эфира получают 9,2 г

7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина с т. пл. 170-172оС Образец для анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена(этанола), т,пл. 174-176 С. Раствор 16,5 г (0,05 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2-нитрометилен-2Н-1,4-бенэодиаэепина в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл метанола гидрируют, применяя 5 чайных ложек никеля Ренея, в течение 0,5-2 ч при атмосферном давлении. После удаления катализатора и упаривания остается 14 r сырого 2-амино-метил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)"

-1H-.1,4-бензодиазепина.

Ь ) Смесь 2-карбоксамида 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2Н-1,4-бЕнзодиазепина (64 мп,0,2 моль . литийалюмогидрида (15 мг, 0,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) кипятят в течение 15 мин.

Реакционную смесь охлаждают добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Тонхослойный анализ полученного раствора показывает присутствие исходного материала в качестве основного, более подвижного компонента, и свободного основания 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро"5-(2-фторофенил)-1Н-1,4бензодиаэепина в качестве побочного компонента. Раствор перемещают непосредственно на подготовленные для тонкослойной хроматографии пластины размером 20 10 см (силикагель), которые проявляют зтанолом. Нижнюю желтую полосу удаляют и экстрагируют два раза метанолом (хлористым метиленом) (2:1). В результате упаривания отфильтрованного экстракта получают прозрачное, бесцветное масло. Последнее растворяют в этаио-. ле (1 мл), обрабатывают малеиновой кислотой в избытке (50 мг) и выдерживают в течение ночи в холодильной установке. Желтые кристаллы собирают, промывают простым эфиром

814278 и высушивают иа воздухе.. Продукт определяют дималеатом 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)1Н-1,4-бенэодиазепина, сравнивая его ЙК-спектр в нуйоле и его т.пл.

185-186,5 Ссо значениями первоначального образца (т.пл. 188cC) °

Температура плавления смеси равна

184-187 С. о ) Пропионовый ангидрид (20 мл) добавляют к раствору 12 г вышеназванного соединенйя в 300 мл хлористого метилена. Раствор расслаиваюсь посредством 300 мл 10%-ного водного карбоната натрия и двухфазовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают раствором карбоната натрия и высушивают на сульфате натрия. Упаривают и получают 12 г сырого 7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2-пропиониламинометил-lН-1,4-6ензодназепина..

Полученный продукт нагревают в 50 г полифосфорной кислоты:при 150-1709С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в воде и доводят до щелочной реакции концентрированным аммиаком и льдом; Основание экстрагируют хлористым метиленом, экстракты высушивают.на сульфате натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля, применяя 20% метанола в хлорис.том метилене. Чистые фракции соединяют и упаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4,7 г 8-хлор-3о,4-дигидро-l-этил-6-(2-фторфенил)-ЗН-имидазо И,5-0)(1,4)бензодиаэепина с т.пл.

131-133 С.

Пример 24. Ангидрид уксус-. ной кислоты (7 мл) добавляют к.раствору 6,16 г сырого 2-аминометил-7 хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина в 200 мл хлористого метилена. Раствор расслаивают посредством 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрияу и смесь перемешивают в течение

20 мин. Органический слой отделяют бикарбонатом натрия, высушивают на сульфате натрия и упаривают с получением смолистого 2-ацетоаминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -1H-1,4-бензодиазепина. Полученный продукт нагревают вместе с 40 г полифосфорной кислоты прй

l150 С в течение 10 мин. Охлажден,ную реакционную смесь растворяют в воде, аммиаком и льдом доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают, остаток подвергают хроматографии на 120 г силикагеля с применением 20В метанола в хлористом МЬтилене. Чистые фракции соединяют и упаривают с получением смолистого 8-хлор-3а,4-дигидро-6- (2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо(1,5-а)(1,4)бенэодиазепина.

Пример 25. Суспензию 17 г (О, 05 моль ) окиси 7-хлор-l, 3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-6ензодиазепина-4 в

200 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола гидрируют в присутствии

17 r никеля Ренея при начальном давлении 10,8атм в течение 24 ч.

Катализатор удаляют фильтрацией.. и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют s 50 мл 2- пропанола и нагревают в паровой ванне.

Добавляют теплый раствор 17 г $ яблочной кислоты в 60 мл этанола, и соль подвергают кристаллизации путем охлаждения в ледяной ванне.

Дималеат 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,42О -бензодиазепина состоит из желтых кристаллов с т. пл. 196-198 С.

8,0 г (0,015 ьюль) дималеата 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазе»

25 пина распределяют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл пиридина. После прибавления 10 мл ангидрида уксусной кислоты смесь нагревают в паровой ванне в течение 4 ч. Реагенты концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают и выпаривают.

Путем кристаллизации остатка йэ хло ристого метилена (простого эфира)

40 затравливанием получают 1-ацетил- .

-2-ageTsaateekmteTmr-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-Фторфенйл) -1Н-1,4бенэодиазепии с т.пл. 213-215 С.

1Затравочиые кристаллы получают хро4 матографией на силикагеле (40-кратное количество) с применением 10 об.Ф этанола в хлористом метилене с целью элюации. Аналитически чистую пробу первкристаллизовывают из этилацетаха(гексана)у т.пл. 215-217 С.

Смесь 0,5 г 1-ацетил-2-ацетил !, аминометил-7-хлор-2 3-дигидро-5У

:-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиаэепина и 10 г полифосфорной кислоты нагре.вают до 150-170ОC в течение 10 мин.

Холодную реакционную смесь растворяют B ледяной воде и раствор-подвергают иодщелачиванию с применением аммиака. Выпавшее основание затем экстрагируют хлористым метиленом.

60 Вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпарйвают.

Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистые

65 фракции собирают и выпаривают. Оста814278

16 ток кристаллиэуют из простого эфира, получая 8-хлор-30,4-дигидро-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 11,5-0)(1,4)бенэодиазепина с т.пл. 142144оС

Пример 26. Реакция (cM.пример 23,î) 152,5 r (0 5 моль ) 7-хлор-5- (2-хлорфенил) -1, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепина-2-она, насыщенного метиламином с 133 r (0,7 моль ) четыреххлористого титана в 2 л тетрагидрофурана и 400 мл бензола дает 145,8 r (91,5%)

7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2-метиламино-ЗН-1,4-бензодиаэепина с т.пл. 216219 С, Образец для анализа перекристаллиэовывают иэ хлористого метилена 5 (этанола); т.пл. 217-219 C., о

10 г (0,145 моль) нитрата натрия добавляют порциями в течение 45 мин к раствору 22,4 r (0,07 моль) 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2-метиламино- Щ

-ЗН-1,4-бенэодиаэепина в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления перемешивают еще 20 мин в атмосфере азота. Продукт осаждают, добавляя ледяную воду, собирают и растворяют в толуоле, Раствор промывают насыщенным. водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и упаривают при пониженном давлении.

Согласно тонкослойной хроматограмме желтое вязкое масло включает главным образом требуемый нитроэоамидин.

3То вещество растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют к смеси„ состоящей из 30 мл нитрометана, 100 мл диметилформамида и 10 г

-С-бутилата калия. Реакционную смесь медленно нагревают до 85 С при перемешивании, пропуская струю азота.

Через 5 мин реакционную смесь охлаждают и подкнсляют добавлением 4ц

10 мл ледяной уксусной кислоты.Продукт кристаллиэуют,добавляя постепенно воду с эатравливанием (комочки получают в результате хроматографии на силикагеле, применяя 10% этилацетата в хлористом метилене).

Отделенные кристаллы собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из хлористого метилена (этанола), после чего получают 8 r (333) 7-.хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2-нитрометилен-2Я:-1,4— енэодиазепина с т,пл. 182-185 С, о

Гидрированием 7 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил) -1,3-дигидро-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиаэепина в, 55

300 мл тетрагидрофурана и 150 мл метанола в присутствии никеля

Ренея (5 чайных ложек) в течение часа получают сырой 2-аминометил-7-хлор-5-(2-хлорфенил) 2,3-дигидро- щ

-lH-1,4-бензодиазепин. Последний ацетилируют известным образом, получая маслянистый 2-ацетоамино" метил-7-хлор-5-(2-хлорфенил) -2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепин, 65 который нагревают в 15 г полифос форной кислоты в течение 10 мин при 140-150оС Известным способом получают 3 r желтой смолы, которую подвергают хроматографии на 250 r силикагеля с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистыми фракциями получают 1,3 г смолистого 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-l-метил-ЗН-имидазо(1,5-а)(1,4)бенэодиаэепина.

Пример 27. Раствор 33 г (О, 1 моль ) 4-окиси 7-хлор-2- (М-нитрозометиламино) -5-фенил-3Н-1, 4-бензодиазепина в 100 мл диметилформамида добавляют к смеси 50 мл нитрометана, 12,5 г (0,11 моль)

В -бутилата калия и 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в струе азота в течение часа. После добавления 10 мл ледяной уксусной кислоты продукт кристаллизуют, добавляя постепенно 250 мл воды. Осажденное желтое вещество собирают, промывают водой, метанолом и простым эфиром, после чего получают 23,5 r (71%) 4-окиси 7-хлор-1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1,4-бенэодиазепина с т.пл. 253-255 С (с разложением);

Образец для анализа перекристаллиэовывают из хлористого метилена т.пл. одинаковая, Никель Ренея (5 чайных ложек) добавляют к раствору 16,5 г (0,05 моль) 4-окиси 7-хлор-1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-феиил-28-1,4-бензодиаэецина в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл метанола. Смесь гидрируют в течение 5 ч при атмосферном давлении. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток растворяют s 2-пропаноле, и раствор доводят до сильнокислой реакции, нрименяя этанольный хлороводород. Дихлоргидрат продукта кристаллизуется после упаривания части растворителя. Собирают кристаллы оранжевого цвета и получают 13,2 г (73%) дихлоргидрата

2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-lH-1,4-бензодиазепина с т.пл. 230-2400С.

Ангидрид уксусной кислоты (10 мл) добавляют к раствору 10 г вышеназванного дихлоргидрата s 50 мл воды и 50 мл метанола. Добавляют при перемешивании .в течение 5 мин

10%-ный водный раствор карбоната натрия (100 мл). После добавления смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин., после чего ее экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают раствором карбоната натрия, высушивают на сульфате натрия, упаривают и подвергают s конце аэеотропной перегонке с толуолом. Получают 10 r 2-ацетаминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-lН17

814278

-1,4-бензодиазепина в виде желтой смолы, t

Упомянутое выше вещество нагре вают в 50 г полифосфорной кислоты до 135-140ОС в течение 10 мин, Цвет реакционной смеси (сначала оранжевый) превращается в светложелтый. Охлажденную реакционнуюсмесь растворяют в воде, доводят до щелочного состояния с применением концентрированного аммиака и льда и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты высушивают и упаривают.Желтую смолу растворяют в 2-пропаноле и обрабатывают этанольным хлороводородом, после чего кристаллизуется 5,5 г (51,5%) бесцветного )5 дихлоргидрата продукта с т.пл.240Ф

245о С. Этот хлоргидрат распределяют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Органическую фазу высушивают и упаривают. После кристалли- 20 зации остатка иэ простого эфира получают 2,5 г 8-хлор-3а,4-дигидро-l-метил-б-фенил-3Н-имидазо(1,5-О)(1,4)бензодиазепина в виде бесцветного продукта с т 116-1180С 25

Пример 28. Смесь, состоящую из 11,2 r (О,1 ìîëü )трвт -.бутилата калия, 50 мл нитроэтана и 200 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение

15 мин. Затем добавляют раствор

29 r (0,088 моль) сырого 7-хлор-5- (2-фторфенил) -2- ф-нитроэометиламино) -ЗН"1,4-бензодназепина в 100 мл диметилформамида и продолжают перемешивать в атмосфере азота в теченне б ч.Реакционную смесь нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты и разбавляют водой.

Продукт экстрагируют простым эфиром.

Экстракты промывают насыщенным водным 40 раствором бикарбоната натрия,.высушивают на сульфате натрия и упаривают. Кристаллизацией из простого эфира получают 8,1 r (26,5%) 7-хлор-1 3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2-(1Г

-нитроэтилен)-2Н-1,4-бензодиаэепина в виде желтых кристаллов с т.пл.

136-142 С.

К раствору 17,3 г (0,05 моль)

7-хлор-l, 3-дигидро-5- (2-фторфейил) - 0

-2- (1-нитроэтилен) -2Н-1, 4-бензодиазепина в 750 мл тетрагидрофурана добавляют .никель Ренея (5 чайных ложек). Смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают метанолом. После упаривания фильтрата остается 14,1 r сырого 2-(1-аминоэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -1H-1,4-бензодиазепина в внде 60 .красноватого масла. Полученное вещество растворяют в 300 мл хлорно ого метилена.-После добавления

14 мл ангидрида уксусной кислоты ,добавляют 300 мл насыщенного вод- 5 ного раствора бикарбоната натрия и двухфазовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Отделяют слой хлористого метилена,. проьывают бикарбонатом, высушивают на сульфате натрия и упаривают. Остаток нагревают вместе с 40 г полифосфорной кислоты в течение 10 мин при 160-170 C. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, доводят до щелочного состояния при использовании аммиака и зкстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты промывают водой, высушивают. и упаривают, получая коричневый остаток, который хроматографируют на 250 г силикагеля с применением 20 об.% метанола в хлористом метилене. Однородные по тонкослойной хроматографии фракции соединяют с целью получения 5,1 г смолы, состоящей из 8-хлор-3а,4-дигидро-1,4-диметил-б-(2-хлорфенил) -ЗН-имидаэо (1, 5-а) (1, 4) -.

-бензодиазепина.

H p и и е р 29. Смесь, состоящую из 17,4 r (0,05 моль ) 4-окиси 7-хлор-l, 3-дигидро-5- (2-фторфенил)-2-(1-нитрометилен) -2H-l, 4-бенэодиазепнна, 500 мл тетрагидрофурана, 200 мл метанола и 5 чайных ложек никеля Ренея, гидрмруют при атмосферном давлении в течение 5 ч.

Катализатор удаляют фильтрацией, и фильтрат упаривают под конец азеотропной перегонкой с применением ксилола. Получают 14,2 г сырого 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил) -2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина. Полученное вещество растворяют в 200 мл этанола, и раствор нагревают с обратным холодильником s течени