Способ получения - 4-/2-(пиразол-1-карбонамид)-этил/- бензолсульфонил-мочевин

Способ получения - 4-/2-(пиразол-1-карбонамид)-этил/- бензолсульфонил-мочевин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сеюз Севетсимз

Сот4маамстичеаимз

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (u)816398 (61) Доиюлмитемьмытт к патемту (5!)М. Кл.з (22) Заявлено 24.11.78 (21)2552354/

2688156/23-04 (23) Приоритет 1 И277 (32) 31. 12. 76

С 07 0 231/10

С 07 С. 143/833

ГесударстаекяыЯ кемятет

СССР яе делам язобретеаяЯ я еткрытяЯ (3!) Р-195000 (33) ПНР

Опубликоеамо 23038ЪЬоллетемь Н9 11

Дата оттублмкоеаммя описания 23.0381 (53) УДК 547.495.

° 2 ° 07(088.8) Иностранцы

Здзислав Бжозовски, Станислав Магелка, Станислав яницйи, Чэслав Вуйциковски и (ПНР) (72) Авторы изобретения гввски - —.-.

КМб © ватан.

Ф . щцюя Мэдычн:

„1

Иностранные предприятия (7т)З "Старогардэке ЗакладЫ Фармацзутычнэ "ПОлъф (ПНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-14- (2-(ПНРАЗОЛ-1-КАРБОНАМИД)-ЭТИЛ1-БЕНЗОЛСУЛЬфОНИЛ) -МОЧЕВИН

Rg л, — < )

g e-pwe er . g 80 ям-с-йн-"g p л я

Изобретение относится к способу получения новых й- 4- 2-1(пиоазоп-1где и и R - водород или алкил

СЛ СЛ Ю

R< - водород. хлор, алкил

С„-СЛ, к - алкил С -С,, циклоалкнл C .-С4, которые обладают сильйым действием, понижающим концентрацию глюкозы в . крови, низкой,токсичностью и хорошо переносятся людьми при пероральном введении, поэтому они могут найти применение з фармацевтической hpo- 2О ьыаленности и в качестве пероральных гипогликемнзирукщих средств для лечения сахарной болезни.

Предлагаемый способ основан на известной химической реакции получения 25 амидов карбоновых кислот путем взамодействия хлорангндрндов с соответ ствующими аминами (1) .

Однако использование в качестве одного из исходных соединений N- ),4- 39

-карбонамид)-этмл)-бензолсульфонил

-мочевин общей формулы

- (2-аминоэтнл) -бензопсулъфонил)-мочевины общей формулы

II н< сн сн - яО ян с-у - (k)

/ 3 д где R - имеет ваааеуказанные значения, позволяет получить новые соединения с улучшенными гипогликемическими свойстваьв.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений общей формулы

I, которые позволяют расширить арсе- нал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что получение производных сулъфонил» мочевины общей формулы I, отличительная особенность которого состоит в том, что й-(4-(2-аминоэтил) -бензолсулъфонил)-мочевины общей формулы 11 подвергают взаимодействию с хлоран816398

Я(И

0 ((— С вЂ” С Р

С 57(32(H 6(57 г рипридом пиразол-1-карбоновых кислот общей формулы:. (гда Й, Й и Й имеют вышеуказанные зна,чения при 15-25 С в среде дипольных апротонных растворителей в присутствии средств, связующих кислоту.

Пример 1. Во взвесь 16,3 r (0,05 моль) И-(4-(2-аминоэтил)-бен-! (золсульфонил| — И-циклогексилмочевины в 120 мл диметилсульфоокиси добавляют 6,55 г (0,065 моль) триэтиламина и, перемешивая в течение 30 мнн при .18-20 С, вводят по каплям раствор

7,9 r (0,055 моль) хлорангидрида 3-Метил-пиразол-1-карбоновой кислоты в 30 cMЭ хлористого метилена, а затем .все перемешивают в течение 2 ч при .комнатной температуре. Осадок,непрореагировавшей N-(4-(2-аминоэтил)— — бензолсульфонил )-И -циклогексилмочевины, фильтруют и фильтрат вводят в раствор 8 r карбоната натрия в

500 мл воды, предварительно подогретый до 50 С. Полученный раствор обесцвечивают активированным углем и,пе0 ремешив ая при температуре 2 О С, вводят по каплям 8Ъ.-ную соляную кислоту до .р Н 1 . Выделившийся ос адок от филь тровывают, промывают водой и высушивают, а затем путем кристаллизации очищают от метанола. Получают 9, 9 r N- (4- (2(-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил) (-бенэолсульфонил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150 С. Выход ъ 5, 8Ъ.

Найдено,Ъ: С 55,40; Н 6,29;

И 16,26.

С 0 Л .(И50 5 .

Вычислено,Ъ: С 55,40; Н б,27; и 16,15.

Аналогично из 7,18 r (0,0&5 моль) хлорангидрида пиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) N- l4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)-И

-циклогексилмочевины получают путем кристаллизации из гидратированного метанола 9,4 r N- (4-(2-(пиразол-1-карбонамид)-этил) -бензолсульфонил -И -циклогексилмочевины с т.пл.166167"С. Выход 44,8Ъ.

Найдено,Ъ: С 54,26; Н 6,29;

И 16,88.

С з н м 04 Ь .

Вычислено,Ъ: C 54,39, Н 6,00, И 16,69.

Из 8,72 r (0,055 моль) хлорангидрида 3, 5-диметилпираэол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (О 05 моль)

М-(4-(2-аминоэтил )-бензолсульфонил), -И -циклогексилмочевины получают после кристаплизации из гидратироваиного метанола 7,8 r М-(4-(2-(3,5"дииетилпираз ол-1-к ар 6 он амид ) -эт ил )5

ЗО

5Î

65 бензолсульфонйл )-И -циклогексилмочевины с т. пл. 159-16 О С, с выходом

34, 8-.

Найдено,Ъ: С 55,92; Н 6,25, N 15,58.

С2 Н2(И 045

Вычислено,Ъ: С 56,35; Н 6,53, М 15, 64.

Нз 8,72 r (0,055 моль) хлорангидрида 3, 4 — диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 r (0,05 моль)

И- (4 - (2-амкноэтил} -бензолсульфонил -И -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из метанола 11,65r

И вЂ” j4 — (2-(3,4-диметилпиразол-1-карбонамид}-этил)-бензолсульфонил)-М -цик( логексилмочевины с т.пл. 163-164 С.

Выход 52,1о.

Найдено,Ъ: С 56,43; Н 6,57;

И 15,69.

С Н 9И504S.

Вычислено,Ъ: С 56,35, Н 6,53, N 15,64.

Нз 9 „49 r (О, 055 моль) хлор(ангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль)

N-j4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)-N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 9 r И-(4-(2-(3,4,5-триметилпиразол-1-карбонамид)-этил)1

-бензолсульфонил -И -циклогексилмочевины с т.пл. 146-147 С. Выход

38,9Ъ.

Найдено,Ъ:

i4 15,46.

СЯ НЗ4 И50Ф Ь.

Вычислено, Ъ С 57 24; Н 6 76;

М 15,17.

Из 9,49 г (0,055 моль) хлорангидрида 3 -этил -4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты и N (-4-(2-аминоэтил)—

-бензолсульфрнил)-М -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 15,8г

N- (4- (2-(3-этил-4-метилпиразол-1-карбонамид}-этил1-бензолсульфонил—

-И -циклогексилмочевины с т.пл. 150151 С, с выходом 68,4Ъ.

Найдено,Ъ: С 57,48; Н 6,78, И 15,07.

С 2(Н И 04 5 .

Вычислено, Ъ: С 57 24; Н 6,76, И 15, 17.

Пример 2. В50 мп водырастворяют поочередно О, 6 r (О, 015 моль } гидроокиси,натрия и 4,85 г (0,015 моль) N- (4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)-И -циклогексилмочеви- . ны. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-20 С раствор 2,6 г о (О, 018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1- карбоновой кислоты в 20 мл ацетона, поддерживая рЯ смеси в пределах 8-9 путем постепенного прибавления 20Ъ-ного раствора гидроокиси натрия в воде. Бо истечении следующих 4 ч перемешивания при комнатной температуре, приливают 50 мл воды, 816398 обесцвечивают активированным углем и, вводя по каплям 8Ъ-ную соляную кислоту до рН 1,выделяют осадок, который бтфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола. Получают 3,3 г Щ 4-(2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)—

-зтил) -бензолсульфонил(-N -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150 С. Выход 50,76Ъ.

Таким же способом, исходя из

3,35 г (0,018 моль) хлорангидрида

3,5-диметил-4-этилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,85 r (0,015 моля) й- 4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)-й -циклогексилмочевины, получают после кристаллизации из гидратирован- 15 ного метанола 4, 3 r N- 14 -(2-(3 5-диметил-4-этилпиразол-1-карбонамид)—

-этилj-бензолсульфонил)-й -циклогексилмочевины с т.пл. 143-144 С. Выход

60,8Ъ., Щ

Найдено,Ъ: С 58,09; H 6,73; и 14,73.

О4 S.

Вычислено, Ъ: С 58, 08; Н 6, 99, и 14, 72. Р5

Из 3, 22 r (О, 018 моль) хлорангид- . рида 3-метил-4-хлорпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,85 r (0,015 моль)

N- (4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)1

-й -циклогексилмочевины получают пос- 30 ле кристаллизации из гидратированного метанола 3,6 r й- Й -(2-(3-метил-4-хлорпиразол-1-карбонамид)-этил)-бензолсульфонил -й -циклогексилмочевины с т.пл. 176-177 С и c,âûõoдом 51,3Ъ.

Найдено,Ъ: С 51,38; Н 5,45; и 15,16.

С Н 6 Ng 04 SС1 .

Вычислено,Ъ: С 51,32; Н 5,60; и 14 96. 40

Таким же образом из 2,6 r (0,018.моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты и

4,49 г (0,015 моль) М-(4-(2-аминоэтил)-бенэолсульфонил)-N -и-бутилмо- 45 чевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,49 г

М- 14-(2-(3-метилпиразол-1-карбонамид) -зтил)-бензолсульфонил) -й -и-бутилмочевины с т.пл. 145-147 С. 5р

Выход 57,2Ъ, Найдено,Ъ: С 53,31; Н 6,42;

Й 17,39.

С18 Н и 04 5

Вычислено,Ъ: С 53,05, Н 6,18, М 17,18., " H

Пример 3. В 50 мл воды растворяют поочередно 0,6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия и 4,28 г (О, 015 моль) М- (4- (2-аминоэтил)I

-бензосульфонил )-N -n-пропилмочеви- 40 ны. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 20-25 С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты s 20 мл ацетона, рН смеси поддерживают на 65 уровне 8-9 путем постепенного добавления 2ОЪ-ного раствора гидроокиси натрия в воде.ПО истечении следующих

4 ч перемешивания при комнатной температуре;приливают 50 мл воды,обес,цвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8Ъ-ную соляную кислоту до рН 1, выделяют осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола.

Получают 3,04 r й- (4-(2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил)-бензолсульфонил)-й -и-пропилмочевины с ! т.пл. 146-148 С. Выход 51,6Ъ.

Найдено,Ъ: С 52,07; Н 6,03;

N 18,01.

С.17 ЛЛ М5045.

Вычислено,Ъ: С 51,89; Н 5,89;

М 17,80.

Пример 4. В 50 мл воды поочередно растворяют 0,6 r (0,,015 моль) гидроокиси натрия и 4,67 г (0,015 моль) й-(2-аминоэтил †.бензол( сульфонил) -й -циклопентилмочевины.

Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-20 С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона,поддерживая рН смеси в пределах 8-9 путем постепенного добавления 20Ъ-Ного водного раствора гидроокиси натрия.

По истечении следующих 4 ч переме" шивания при обычной температуре доли-. вают 50 мл воды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям

8Ъ-ную соляную кислоту до рН 1,осаждают осадок, который после отфильтро вывания,промывки водой и просушки, подвергают кристаллизации из гидратированного метанола.

Получают 3,06 г й- )4-f2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-зтил)-бензолсульфонил)-N -циклопентилмочевины с т.пл. 148-149 С, причем ее выход сосо тавляет 47,ОЪ.

Найдено,%: С 54,23; Н 6,20, N 16,80.

С19 2% 5 04 S

Вычислено, Ъ: С 54, 39; Н 6, 00;

N 16,69.

Из 3, 10 r (0,018 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,67 r (0,015 моль) й- (4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил)-й -циклопентилмочевины получают после кристаллизации из гидратированнога метанола 2, 96 r й- (4- 12-(3, 4,5-триметилпиразол-1»карбонамид)-этил)-бензолсульфонил -й -циклопентилмо" чевины с т.пл. 166««167 Ñ, при выходе 44,2Ъ.

Найдено,Ъ: С 56,4б; Н 6,75, М 15,66.

С21 Ъ9 М,045

Вычислено,Ъ: С 56,35; Н 6,53, и 15, 64.

Пример 5. Б 100 мп- воды поочередно растворяют 6,36 r

816 398 р О

1 и °

iV- C- Ce. i

iV (0,06 моль) безводного углекислого натрия и 4,85 г (0,015 моль) N- (4- (2-аминоэтил ) -бе из олсульфонил )- N

»циклогексилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-22 С раствор 2,6 г (0,018 моль) .хлорангидрида 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона.

По истечении следующих 4 ч перемещивания при обычной температуре добавляют 50 мл воды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям

8%-ную соляную кислоту до рН 1,осаждают осадок, который после отфильтрования, промывки водой и просушки,подвергают кристаллизации из метанола.

Получают 3,51 г й-(4-(2-(5-метилпира- 15 .зол-1-карбонамид)-этил)-бензолсульфонилf-й -циклогексилмочевины с т.пл.

168-169 С, при выходе 54,1%.

Найдено, В: С 55,81; Н 6,22;

И 16,43. 20

С2ц Н 7 и 04 5

Вычислено,Ъ: С 55,40; Н 6,27;

N 16, 15.

Подобным образом из 3,86 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,5-диме тил-4-N-бутилпиразол-1-карбоновой .кислоты и 4,85 г (0,015 моль) М-(4, -(2-аьмноэтил)- бензолсульфонил-й циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,36 r й- 4- (2-(3,5-диметил-п-бутилпиразол-1-карбонамид)-этил|-бензощсульфонилj-й -циклогексилмо- чевины с т.пл. 134-135 С, с выходом . 44 5%.

Найдено,Ъ:С 59,50 ; H 7;34,N 14,01.

2Х З1 4, Вычислено,В: С 59,61, Н 7,40; и 13,90.

Гипогликемизирующее действие N- (4- 2- пиразол-1-карбонамид)-этил) — 40

-беизолсульфонил -мочевины, полученных указанным способом, можно наблюдать при пероральном введении этих средств мьмам, крысам, кроликам или лкдям, определяя затем концентрацию 45 глюкозы в крови известным энзиматическим методом с применением глюкозоксидазы.

С помощью способа установлено, что указанные соединения отличаются очень высокой способностью понижать концентрацию глюкозы в крови, неоднократно более высокой, чем это можно наблюдать в случае применения

Глиборнурида или Глибенкламида, которые в настоящее время считаются на- 55 иболее активными и эффективными антидиабетическими сульфонилмочевинамк е

При исследовании гипогликемизирую- d0 щего действия одного из полученных соединений, т.е. N- 4-(2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил1-бензолсульфонил)-й -циклогексилмочевины и соединения й-(p-толуолсульфонил)-й - 65 — (2-э ндо-гидрокси-3-эндо-борнил) —, -мочевины (Глиборнурид) на трех различных видах животных установлено, что активность нового соединения как при пероральном, так и при парентеральном введении примерно- в два раза выше активности Глиборнурида.

Однократное пероральное введение нового соединения вызывает более продолжительную гипогликемию, чем применение Глиборнурида. Еще через

9 ч с момента введения крысам однократной дозы обнаруживают пониженный уровень глюкозы в крови, в то время как после применения Глиборнурида уже через 6 ч восстанавливается нормальный уровень концентрации глюкозы.

Фармацевтические препараты, содержащие новое действующее вешество, такие как таблетки, таблетки покрытые оболочками, таблетки продленного действия, драже либо порошки, в состав которых входят известные носители и вспомогательные средства, такие как тальк, крахмал, лактоза, стеарат магния, желатин,авицель, пленкообразователи, скелетотворные вещества,а также другие добавочные или гипогликемизирующие средства— могут выпускаться в удобной для применения форме, обеспечивающей действие в определенное время. Однократная доза нового .биологически активного средства обусловлена его биологической эффективностью и желаемым эффектом его действия и колеблется в пределах от 0,5 до 50 мг, оптималь-, ная доза - 1-10 мг.

Формула изобретения

Способ получения й-(4-(2-(пира зол-1-карбонамид)-этил)-бензолсульфонил - мочевин общей формулы .а О ,R„

II — II

NH рс O IVH C;AH и и где R u R означают водород или ал2. кил С4-С4, й, - водород, хлор, алкил

Ъ

С„-С4, R - алкил С -С, циклоалкил з-Cs отличающийся тем, что

N- (4- (2-аминоэтил) -бензолсульфонил3-мочевины ебщей формулы

О

H ярi i / м @He„„eH R

II где R — имеет выаеуказанное значе3 ние, подвергают взаимодействию с хлорангидридами пиразол-1-карбоновых кислот общей формулы

816398

Составитель Ь. Жндкова

Редактор С. Патрушева Текред T.Èàòî÷êà Корректор E ° Pamco, Закаэ 1053/94 Тиран 4 43 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Уигород, ул. Проектная, 4 где R, н„и R> имеют выаеукаэанные эначения, нри температуре 15-25 С в среде днпольных апротонных растворителей в присутствии средств, свяэующих кислоту.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиэе

1. Бвлер K.q Пирсон Д. Органические синтеэы. И., "Мир", ч.2, 1973, а, ЗЭЭ.