Способ получения аминопроизводных2-метил-5-(2-оксистирил)-1, 3,4-тиа-диазола или их солей

Способ получения аминопроизводных2-метил-5-(2-оксистирил)-1, 3,4-тиа-диазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 260479 (21) 2759900 f23-04 (5 ) (23) Приоритет - (32) 28.04.78 (31) Р 2818765. 7 (33) ФРГ

С 07 0 285/12

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 230381.Бюллетень М 11

Дата опубликования описания 23.0331 (5З) 4К 547. 794. .3(088.8) Иностранцы

Петер Клаус Тиме (ФРГ), Фриц-Фридер Фрикель

Хельмут Хаген (Австрия), Альбрехт Франке (Дитер Ленке (ФРГ) н йосеф Грис (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"БАСФ AI " (ФРГ) (71) Заявитель. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ

2-ИЕТИЛ"5-(2-ОКСИСТИРИЛ)-1,3,4-ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ л (i.i ) где А - остаток и и-а бб-И

3 о „

Изобретение относится к способу получения новых алкиламинопропаноловых производных 2-метил-5-(2-оксистирил)-1,3,4-тиадиазола и их кислотно-аддитивных солей и применяется в качестве основы фармацевтических препаратов, пригодных для лечения корорнарных сердечных заболеваний, гипертонии и нарушений сердечного ритма.

Известно взаимодействие первичных или вторичных аминов с алкилгалогенидами. Реакцию обычно. проводят в среде растворителя, в некоторых случаях в присутствии основания для связывания, образующейся галогенводородной кислоты (1j.

Цель изобретения — получение новых производных 2-метил-5-(2-окси" стирил)-1,3,4-тиадиазола, которые могут найти применение в фармакологии.

Поставленная цель достигается тем, что в способ получения аминопроизводных 2-метил-5-(2-оксистирол)-1,3,4-тиадиазола общей формулы где и - алкил СЗ-С6, алкинйл С -Ст, циклопропил или циклопропилэтил, или их солей, соединение общей формулы

ОН

-сН-Сн или -сн-сн-ср

2 2 подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R имеет вышеприведенные значения, в среде растворителя и, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, при температуре от комнатной до 100оС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. б

Реакцию ведут при темературах диапазона 10-120оС, т.е. при комнатной

816402 или более высоких температурах, целесообразно при 50-120 С. Эти реакции можно вести при атмосферном давлении или же в закрытом реакторе при повышенном давлении с нагревом до указанного температурного диапазона.

В часткостн,при работе с легколетучими аминами H NR может оказаться выгодным вести реакцию взаимодействия в замкнутой системе, т.е. в автокла- ве.

Исходные соединения можно подвергать взаимодействию непосредственно, т. е. без добавления разбавителя, или растворителя. Целесообразно, однако вести взаимодействие в присутствии низшего спирта с числом атомов С от

1 до 4 как метанол, этакол или пропанол, предпочтительно, изопропанол или этанол, низшего насыщеннога простого диалкилового эфира, как диалкилгликолевого эфира или циклического простого эфира, как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофурак или диоксан, бекзола или алкилбензола, так толуол или ксилол, или алифатического углеводорода, как гексан гептан или октан, низшего алифатического катона, .как ацетон, метилэтилоккетон или метилизобутилкетон, диал килформамида, как диметил- или диэтилформамид, диметилсульфоксида или же в присутствии воды, а также солей приведенных растворителей.

В качестве разбавителя или растворителя может найти применение в избытке амин формулы

К предпочтительным растворителям для реакции взаимодействия 2-метил-5"2 ((2-3-эпокаипропокси)-стирил) 1, 3,4-тиадиазола с амином R-MH огносятся низшие спирты, в частности этанол или изопропанол, причем реакцию взаимодействия ведут при температурах от 50 до 100 С и при атмосФерном давлении.

В качестве исходного продукта

Формулы (I ) также применяется смесь эпоксида с галогидрином, поскольку при. техническом масштабе производства исходных продуктов формулы I могут образоваться такого рода смеси.

При осуществлении варианта нуклеофильного замещения применяемым амином реакцию взаимодействия следует вести в присутствии основания в качестве связывающего кислоту средства. К предпочтительным основаниям следует отнести гидроокиси, карбона.ты, гидрокарбонаты и алкоголяты щелочных металлов, равно так и третичные органические или триэтиламик. Из соединений щелочных металлов, в частности, пригодны таковые натрия и калия. При этом основание применяют в стехиометрических или незначительных избыточных количествах. В соответствующем случае может оказаться целесообразным применение в избытке используемого амина формулы Н МК также и в качестве связывающего кислоту средства.

Полное взаимодействие зависит от реакционной температуры в течение 215 ч. Продукт реакции получают обычным способом, например фильтрацией или отгонкой разбавителя или растворителя из реакционной смеси. Очистку полученного соединения производят обычным способом, например перекристаллизацией из растворителя, переводом в кислотно-аддитивное сое!

О динение или с применением хроматогра15 фии на колонне.

Исходные соединения формулы (I!) получают алкилированием 2-метил-5†(2-оксистирил)-1,3,4-тиадиазола,получаемого конденсацией салицилальдегида с 2,5-димети-1,3,4-тиадиазолом согласно примеру I, соединение 1 с применекиегл эпигалогидрина или Ñ,I!II-дигалоген-2-пропанола. В качестве эпигалогидрика пригодны: эпихлоргидрин, эпибромгидрин и эпийодгидрин, а в качестве,(у-дигалоген-2-пропанола, в частности, 1, 3-дихлор-2-про панол и 2,3-дибром-2-пропанол.

Соединения формулы (I) за счет наличия двойной связи С-С могут быть

25

ЗО получены в виде смесей транс-цис-изомеров. Однако, по осуществлении обычных физических очистных операций, как-то фракционирующая кристаллизация, хроматография или сублимация, получают транс-изомеры.

Соединения формулы (II) имеют при атоме углерода 2 алифатической боковой цепи центр хиральности и получаются в виде рацематов, которые известтически активными вспомогательными кислотами, как дибензоилвинная,камфаро-10-сульфоновая,дитолуилвинная,. или З-бром-камфаро-8-сульфоновая, можно разделить на оптически активные антиподы.

Полученные соединения переводят в кислоткотаддитквную соль. физиологически совместимой кислотой. В качестве обыкновенно применяемых физиологически совместимых органических или неорганических кислот используют, например соляную, бромистоводородную, о фосфорную или серную кислоту, а в качестве органических кислот — винную, яблоч ную, лимонную, с алиуиловую, щавелевую, малеиновую, фумаровую, мо50 лочную, адипиновую или бензойную

Кислотно-аддитивные соли голучают общеизвестным способом путем смещекия свободного основания или ее растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например низшем спирте, как метанол, этанол или пропанол, или низ"

40 ными способами, например, путем образования диастереомерных солей с оп816402 шем кетоне как ацетон, метипэтилкетон, или метилизобутилкетон, или простом эфире как диэтиловый эфир,тетрагидрофуран или диоксан. В целях луч шего выделения кристаллов можно применять также и смеси указанных pacT-. ворителей Путем растворения свобод5 ных оснований общей структурной формулы (1), в водном кислотном растворе могут быть получены фармацевтически приемпемые водные растворы кислотно-аддитивных соединений аминопропаноловых производных общей структурной Формулы ().

Соединения согласно предлагаемому .изобретению и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли отличаются ценными фармакологическими свойствами.

В качестве фармакологических средств, оказывающих симпатолитическое действие, они находят применение 20 .при лечении коронарных заболеваний сердца, гипертонии и нарушении сердечного ритма.

Р-симпатолитическое действие проверяют на кошках. В качестве сопоста- д вительного соединения применяют известное р-симпатолитическое средство пропранолол. Действие проверяют следующими способами:

1. Р-симпатолитическое действие.

Изопротеренол (1 мкг/кг, внутривенно) вызывает у находящихся под наркозом кошек (вес 2-4 кг) повышение сердечной частоты в среднем на

40Ъ. Р -симпатолитические средства ингибируют эти явления. Изопротеренол вводят за 10 и 40 мин до внутривенной обработки испытуемыми средствами, а также и по их введении, тоже через 10 и 40 мин. Между логарифмами вводимых доз (мг/кг) испытуемых средств и ин- 40 гибированием вызванной изопротеренолом тахикардии (Ъ) существуют линейные соотношения, из которых выводят в качестве ЭД дозы, ингибирующие вызванную изопротеренолом тахикардию 4 на 50%.

2. Острая токсичность.

В целях определения средней летательной дозы (ЛД,>) вещества вводят мышам-самкам (Мийин весом 19-26 г) 0 внутрибрюшинным путем.

Данные таблицы показывают, что предлагаемые вещества отличаются необычно сильным -симпатолитическим действием. Р-1-рецепторы, играющие важную роль для фармакотерапевтического применения, уже блокируются дозами, меньшими таковых сопоставительного медикамента пропранолол от 12 (соединение, пример 2) до

25 раз (соединение, пример 3) ° Иэ Щ этого сильноro действия и летательных доз того же порядка,что у пропра. нолола,вытекает увеличение терапевтического спектра действия сравнительно с такового пропранолола от g5

7, 6 (соединение, пример 2) до

30,7 раз (соединение, пример 7), Предметом предлагаемого изобретения также являются терапевтические средства или препараты, содержащие наряду с обычными носителями и раэбавителями соединение формулы (I) в качестве действукщего начала, равно как и применение новых соединений в терапевтических целях.

Терапевтические средства или препараты получают известным образом с применением обычных носителей или разбавителей и обычно добавляемых фармацевтически-технических вспомогательных средств в соответствии с назначением при соответствующей дозировке.

Предпочтительные препараты получают в пригодном для орального введения виде. К таковым относятся, например таблетки, покрытые тонким слоем, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или взвеси, а также препараты продленного действия.

Оральная форма введения является предпочтительной.

Естественно, применение находят и парентервальные препараты. Затем следует упомянуть в качестве препаратов и суппозитории.

Соответствующие таблетки могут быть получены, например, путем смещения действующего начала с известными вспомогательными средствами,например инертными разбавителями, как декстрсза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, карбонат кальция,фосфат кальция или молочный. сахар, средства набухания как кукуруза, крахмал или альгиновая кислота, связующие как крахмал или желатина, пластификаторы как стеарат магния или тальк и/или средства достижения продленного действия как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять также и иэ нескольких слоев.

Соответствупщим образом могут быть получены драже путем покрытия ядер, изготовленных аналогично таблеткам, средствами, обыкновенно используемыми для этого, как коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. При этом и оболочка драже может состоять иэ нескольких слоев, причем применение могут найти укаэанные при получении таблеток вспомогательные средства. Растворы или суспенэии действукщих начал могут дополнительно содержать улучшакщие вкус вещества как сахарин, цнкламат или сахар, а также, например ароматические вещества. как ванклин или апельсиновый экстракт.Они сверх этого могут содержать суспендирукщне агенты как натрийкарбокси816402 метилцеллюлоза, или консервирующие средства как g оксибензоат. Капсулы, содержащие действующие начала, получают, например, путем смешения действующего начала с инертным носителем как молочный сахар или сорбит с последующей капсуляцией в капсулы из желатины.

Соответствующие суппозитории получают, например, путем смешения надлежащихх носит елей, к ак нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производныее.

В качестве индивидуальной дозы в человеческий организм вводят 1100 мг, предпочтительно 2-50 мг, соединений; 1$

2-метил-5- /2- (2-окси-4-изопропиламино-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазол

2-метил-5/-(2-2-окси-3-циклопропиламино-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиа- Я диазол

2-метил-5 †(2 (2-окси-4-нзопропиламино-пропокси)-стирил1-1,3,4-тиадиазол

2-метил-р- 2-(2-окси-3-(1-бутин-З-иламино)-пропокси)-стирил7-1,3,4— тиадиазол.

1. Получение исходных соединений.

Пример 1. 2-Метил- 5-(2-окси-стирил) — 1,3,4-тиадиазол.

570 r (5 моль) 2,5-диметил-1„3,4-тиадиазола смешивают с 275 г (2,5 моль) салицилальдегида, нагревая все с пропусканием азота медленно до 150 С. Смесь выдерживают 30 ч о при 150 С, затем охлаждают и по отгонке избыточного 2,5-диметил-1,3, 4-тиадиазола перекристаллизовывают из метнлгликоля. Получают 304 r желтых кристаллов (56Ъ от теории} и т.пл. 253-254 С. 40

Найдено: С 59,8, Н 4,6, М 12,4.

С»» "»о »2 0 5

Вычислено: С 60,6, Н 4,6, N 12,8.

П р н м е р 2. ?-Метил-5-/2-(2,3-эпоксипропокси)стирил7- 1,3,4-тиадиа- 4 зол.

3,72 г (0,085 моль) 55%-ного гидрида натрия в парафиновом масле взвешивают в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего по каплям добав- g0 ляют 18,6 г (0,085 моль) 2-(2-оксистирил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола в

200 мл абсолютного гексаметилфосфортриамида при 0-З С в течение полутора часов. При комнатной температуре домешивают еще 1 ч, после чего по каплям добавляют 11,7 г (0,085 моль) дибромгидрина. Затем выдерживают

16 ч при комнатной температуре. После этого раствор выливают на 1,5 л ледяной воды, добавляя 0,5 л насыщен- 60 ного раствора хлористого натрия. Выпавший твердый продукт отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона,IIo лучая 11,8 r (51% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 134-135 С. о

Найдено: С 61,3, H 5,4, О 13,5, S 10 5, и 8,4.

С Н 4й О S (274).

Вйчислено." С 61,3, Н 5,"., О 11,7у

S 11,7, N 10,2.

Пример 3. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-хлор-проиокси) -стирил7-1, 3, 4-тиадиазол.

1 r 2-метил- Q-(2,3-эпоксипропокси)-стирил/-1,3,4-тиадиазола

12 ч выдерживают в смеси 100 мл этанола и 5 мл 3 н. эфирного хлористоводородного раствора. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают эфиром до нейтральной реакции и хроматографируют с применением хЛороформа на силикагеле. По выпарке досуха элюаты продуктов дают спектроскопически чистый 2-метил-5-,/2-(2-окси-З-хлор-пропскси)-стирил7-1,3,4-тиадиазол, т.пл. 168-170 С.

1Н-ЯМР-спектр (C0Clg ТМС внутр.)

2,5-3,3 (мультиплет.бН), 4,8,(синглет, 1Н), 5,5-6,0 (мультиплет, ЗН и

OH) 6,1-6,3 (мельтиплет, 2Н) 7,3 (синглет, ЗН).

tI. Получение предлагаемых соединений.

Hp и м е р 4. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-иэопропиламино-пропокси)-стирил?-1,3,4"тиадиазол.

7 г (0,025 моль) 2-метил-5- 2†(2-6(эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола и 2,9 r (0,05 моль) изопропиламина смешивают с 100 мл изопропанола и 7 ч нагревают с обратным холодильником. По охлаждении растворитель отгоняют, полученный остаток перекристаллизовывают в толуоле. Выход 5,1 г (61% от теории), т.пл.156157 С.

Найдено: С 60,8, Н 6,8, и 12,1

С» Н О и S (333) .

Вйчислейо: С 61,2, Н 7,0, и 12,6.

Пример 5. 2-Метил-5- 2-(2-окси-3-циклопропиламино-пропокси)-стирил, -1,3,4-тиадиазол.

3,8 г (0,014 моль) 2-метил-5Р2вЂ(2,3-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3, 4-тиадиазола 1,0 r (0,018 моль) циклопропил-амина аналогично примеру 3 подвергают взаимодействцю. Из толуола получают 2,2 г (48% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 144-145 С.

Найдено: С 60,8, Н 6,1, N 12,3;

С .рН и 0 5 (33 .).

Вйчислейо: С 61,6, H 6,4, М 12,7.

Пример б. 2-Метил-5- 2-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазол.

Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию 7 г (0,025 моль) 2-метил-5-j2-(2,3-эпокси-пропокси)-cTvpwg-1, 3,4- тиадиазола с 2, 1 г (0,028 моль) трет-бутиламина. Из толуола получают 3,8 г (44% от теории желтых кристаллов, т.пл. 110112 С.

816402

Найдено:. С 62, 3, Н 7, 3, и 11, б.

С 18 Н и Э 02 5 .

Вычислено: С 62,2, Н 7,2, N 12,1.

Пример 7. 2-Метил-5-/2-(2-оксн-3-(бутил-2-амино)-пропокси)-стирил7-1,3,4-тнадиазол. 5

Из 6 r (0,022 моль) 2-метил-5- 2-(2;З-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола и 1,бг (0,022 моль) 2-бугиламина аналогично. примеру 3 получают 3,5 r (45% от теории) желтых 0 кристаллов. т.пл. 135-136ОС.

Найдено: С 62,5, H 7,1, N 11,7.

С1Е Н2 и Э 025 (34 7) . Вычислено: С 62,2, Н 7,2, и 12,1.

Пример 8. 2-Метил-5-f2-(2окси-3-(пентил-2-амино) -пропокси)—

-стирил7-1, 3, 4-тнадиаз ол.

Аналогично примеру 3 вз аимодействию подвергают 6 r (0,022 моль) 2-метил-5-((2,3-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3 4-тиадиазола с 1,9 г . 20 (0,022 моль) 2-амино-пентана. Получают 2,6 г (33% .от теории) желтых кристаллов, т.пл. 112-113 С.

Найдено: С 63,3, Н 7,2, N 11,7.

С,Э Н2.,йЭО25 (362). 25

Вычислено: С 61,3, Н 7,5, N 11,6.

Пример 9. 2-Метил-5 =2-(2-окси-3-(1-циклопропил-этил-1-амино)—

-пропскси)стирил7-1,3,4-тиадиазол. б г (0,22 моль) 2-метил-5-+-(2,3- з0

-эпокси-пропоксн)-стирнл7-1,3,4-тиадиазола и 2,2 r (0,022 моль) 1-цнклопропил-1-амино-этана 30 ч нагревают с обратным холодильником в 100 мп изопропанола. Реакционную смесь концентрируют на ротационном испарителе н очищают от загрязнений на колонне (45 х 5см) силикагеля 60 (0,0630,200 мм). Элюент представляет собоЧ смесь из хлороформа н метанола в соотношении 4:1. Фракции проверяют на чистоту посредством тонкослойной хроматографии.

Получают 2,6 г (33% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 114-116 С. 45

Найдено: С 62,6, Н 6,8, N 11,4.

С Н2< й3025 (359), Вйчислейо: С 63, 5, Н 7, О, и 11, 7.

Пример 10. 2-Метил-5-/2-(2окси-3-,(1-бутин-З-нламино)-пропокси) — Я)

-стирил7-1,3,4-тиадиазол.

Аналогично примеру 3 взаимодействию подвергают 6 г (.0,022 моль) 2-метил-5-(.2-(2 3-эпокси-пропокси)У

-стирил7-1,3,4-тиадиазола с 1,5 г (0,022 моль) 1-бутинил-амина-3. Реакционный раствор отфильтровывают от нерастворимых компонентов и концентрируют на ротационном испарителе.Образуется 6,2 г масла, которое хрома- 60 тографически очищают на силикагеле

60 (0,062-0,200 мм): хлороформ/метанол в соотношении 4:1. Очищенное мас-,. ло можно довести до кристаллизации изопропанолом/эфиром.

Получают 2,1 г (28% от теорви), т.пл. 143-145 С.

Найдено: С 61,6, Н 6 « N 12,3, Е Ня йЭО

Вйчислено: С 62,9; Н 6,2, N 12,1.

Пример 11. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-(3-метил-1-бутин-3-иламино)-пропокси)-cTapanj-1,3,4-тиадиаэол.

Аналогично примеру 9 взаимодействию подвергают 6 r (0,022 моль)-2-метил-5-/2-(2,3-эпокси-пропокси)—

-стирил7-1,3,4-тиадиазола с 1,8 r (0,022 моль) 3-метил-3-амино-бутина-1. Получают 5,8 r желтого масла, которое растворяют в 100 мл изопропанола. Затем добавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакции и за тем еще добавляют 100 мл эфира. Остаток отсасывают, промывают эфиром и сушат, получая 4,3 r (42% от теории), продукта, т.пл. 132-133 С.

Найдено: С 50,0, Н 5,8, и 8,5, Сl 14,4.

С19 Н ЭйЭ025 . 2НС1 . 2Н20 (466) .

Вычислейо, С 50 8, Н 6 О, и 9 3, С1 15,8.

Пример 12. 2-Метил-5- 2(-2-окси-З-(.З-этил-1-пентин-З-иламино)—

-пропокси)-стирил/-1,3,4-тнадиаэин.

Аналогично примеру 10 из 7 г (0,О25 моль) 2-метил-5- 2-(-2,3-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола и 2,8 r (0,025 моль) 3-этил-3-амино-пентина-1 получают 3,7 г (32% от теории) гидрохлорида, т.пл. 157159 С.

Найдено: С 53,4, Н 6,5, и 8,9, С! 11,8.

СУ1Н2)й Э025 ° 1,5 НС) 1, 5 Н20 (467).

Вычислено: С 53,9, Н 6,7, и 8,9, Cl 11,5.

Пример 13. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-cTapasg-1,3,4-тиадиазол.

В автоклаве в течение 10 ч до

100 С нагревают 1,6 г 2-метил - 2†(2-окси-3-хлор-пропокси)-стирил71, 3,4-тиадиаэола и 10 мл трет-бутиламина в 50 мп диоксана. После отгонки в вакууме летучих высоковязкий сырой продукт хроматографируют с применением хлороформа на сухой силикагелевой колонне. Остаток от выпарки элюатов продуктов дает 2-метил-5-D-(2-окси-3-трет-бутиламиио-пропокси)-erupt-1,3,4-тиадиазол. Выделенное соединение тождественно соединению по примеру 5 °

Таким ме образом, получают соединения 3, 4 и 6-11 путем взаимодействия 2-метил-5-/2-(2-окси-3-хлор-пропокси)-cxspssg-1,3,4-тиадиазола с соответствукщим амином. Пример 14. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-стирнс-1,3,4-тиадиазon.

816402

11

217

Итого:

285

Итого: б ) Дейст вующее начало формулы I

Лактоэа

Авицель

Воск

Стеарат магния

178

20

300

30

170

14

2

280

До 1,0

Итого:

Острая токсичность

Терапевтический спектр (†" - ) À во

Р -симпатолитическое действие

Вещество

М-М

ЛД Юо относиабсолютный

ЭДуо, мг/кг относительный тельное действие

108

1,00

766

0,141 Пропранолол

1,00

Соединение по примеру

10, 84

8300

1 0,010 14,10

83,0 ° a

2 0,012

11,75

7,55

5780

69,4

3 0 000559 . 25,22

58,8

13,73

30, 68

23500

261

7 0 0111

12, 70

Иигибирование тахикардии, вызванной изопротеренолом, у кошки. Гексобарби. тальный наркоз. Применение внутривенное.

« У мыши. Применение внутрибркшинное. . +"Пропранолол 1.00.

7 г (0,025 моль) 2-метил-5- 2-(2,3-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола и,2,1 г (0,028 моль) трет-бутиламийа выдерживают в 100 мл изойропанола в течение 3 дней при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 3. Из толуола получают 3,3 r (38% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 110-112 С (пример5).

Примеры препаратов, полученных обычным способом.

1. Таблетки, мг а) Действующее начало формулы I 5

Лактоза 200

Иетилцеллюлоза 15

Крахмал кукурузный

Тальк

Стеарат магния

Итого: в) Действующее начало формулы I

Поливинилпирролидон (сред ннй мол.вес. 25000)

Полиэтиленгликоль (средний мол.вес. 4000)

Оксипропилметилцеллюл оз а

Тальк

Стеарат магния

Действующее начало вместе с поливинилпирролидоном смачивают в

10%-ном водном растворе, пропускают через сито с отверстиями 1,0 мм (в свету) и сушат при 50 С. Этот гранулят смешивают с полиэтилгликолем (среднего мол.вес. 4000),оксипропилметилцеллюлозой, тальком и стеаратом магния, после чего прессуют таблетки по 280 мг.

2. Драже, мг

Действукщее начало формулы I 60

Лактоза 90

Крахмал кукурузный 60

Поливинилпирролидон 6

Стеарат магния 1

Смесь действующего начала с лактоэой и кукурузным крахмалом гранулируют с 8%-ным водным раствором поливинилпирролидона, пропуская через сито (1,5 мм), сушат при 50ОС н снова пропускают через сито с отверстиями 1,0 мм. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния, после чего прессуют драже-ядра. Полученные ядра покрывают обычным образом оболочкой, состоящей, в основном, из сахара и талька 1.

3. Препарат-капсула,мг

Действующее нача-. ло формулы I 5,0

Стеарат магния 2,0

Сахар молочный 19,3

4. Инъекционный раствор

Действующее начало формулы I 10

Хлористый натрий 9

Вода дистиллированная

816402 где A остаток 9

-.-Си-сн или -см-сн "сс а, й

Формула изобретения иня ?! ((!

Составитель Т. Раевская

Редактор С. Патрушева Техред Т.Маточка . Корректор М. Демчик

Заказ 1058/94 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения аминопроизвод иых 2-метил-5-(2-оксистирил 1,3,4-тиадиазола общей формулы

Ф !у

ОН ! где R — алкил С -С g, алкинил С -С г циклопропкл или циклопропилэтил или их солей, з а к л ю ч а ю шийся в том, что соединение общей формуЛЫ ЮН подвергают взаимодействию с амином общей формулы

5 н н-а (1!!) где R имеет вышеуказанные значения, в среде растворителя и, в случае необходимости в присутствии связываки!его кислоту средства, прк температуре . от комнатной до 100 С, с последуааим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хитьгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, 413 °