Способ получения производныхароилфенилнафталинов

Способ получения производныхароилфенилнафталинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик ««>818476 (63) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 250778 (2т) 2414461-I ,2641053/23 04 (23) Г)риорнтет 26,1076 (32) 281((75

С 07 С 45/71

С 07 С 49/792

Государственный комнтет

СССР но делам изобретений н открытий

{33) США

{31) 625991

Опубликовано 30,0481, Бюллетень Но 12

Дата опубликования описания 300381 (53) УДК 547. 572. . 1. 07 (088. 8) Иностранцы

Тулио Суареш (Чили) и Чарльз Дэвид Джо (72) Авторы изобретения а»»

Иностранная фирма Зли Лилли энд Компани (США) « » 1

»

»

» (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРОИЛФЕНИЛНАФТАЛИНОВ

0=С / ОН

С1 - СН СН т

0=С / ОСН,СН,М

R1

Изо брет ение от носит с я к органической химии, конкретно к способу получения новых производных ароилфенилнафталинов, которые могут найти применение в качестве противозачаточных н противоопухолевых средств.

Известно, что 1,2-диарил-3,4-дигидронафталины используются в качестве противозачаточных средств (1) и (2), Существует необходимость изыскания новых химических соединений, полезных в качестве противозачаточных средств, и, в частности, нестероидных противозачаточных средств.

Цель изобретения - разработка способа получения новых нестероид- ных соединений„ обладающим противо-, зачаточной активностью. . Поставленная цель. достигается способом получения производных ароилфенилнафталинов формулы где R< и Во обозначают атом водорода или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Способ получения производных ароилфенилнафталинов основан на известной реакции взаимодействия фенолов ее галоидйыми алкилами (3) и заключается в том, что производное ароилфенилнафталина формулы где R и Воимеют вышеуказанные зна20 чения, подвергают взаимодействию с 1-хлор-2-аминоэтаном формулы при 0" 1000С в среде диметилформамида или метилэтилкетона вп» .сутствии гидрида натрия или карбоната калия, В18476

10 !

3S

Фармацевтически приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли соединений формулы (1) включают аддитивные соли органических или неорганических кислот, например таких кислот, как хлористоводородная, серная, сульфокислоты, винная, фумаровая, янтарная, уксусная или азотная. Предпочтительные аддитивные соли с кислотами получают из лимонной кислоты. Такие соли получают обычными способами.

Соединения формулы (1) являются ценными фармацевтическими средствами.

Они обладают противозачаточным действием и особенно полезны в качестве активных ингредиентов при пероральном: введении противозачаточных средств для птиц и млекопитающих. Соединения формулы (1) являются полезными для контроля рождаемости животных и используются в качестве контрацептивов. Соединения обладают также ценностью для контроля вредных животных, например, соединения можно вводить в состав при. манок или наживок и помещать в пищеблоки, доступные для грызунов и других мелких животных, включай животных семейства Canidae, таких как койоты, лисы, волки, шакалы и дикие собаки, а также птиц, таких как скворцы, чайки, дрозды или голуби, для значительного снижения их распространения. Вследствие активности соединений формулы (1) их можно использовать для снижения вреда, причиняемого авиации, путем уменьшения присутствия птиц и животных на взлетно-посадочных путях и в воздухе. Соединения можно также применять для снижения распространения нежелательных птиц и животных с тем, чтобы предотвратить и ослабить заболевания, и для уменьшения разрушения свойств как сельской, так и городской местности, Соединения формулы (1) можно вводить в организм без изменения или они могут быть компаундированы и введены в состав лекарственных препаратов в дозированных формах для назначения перорально и парентерально. При компаундировании или образовании составов можно использовать органические твердые или жидкие вещества, являющиеся фармацевтически приемлемыми носителями, Подходящие такие носители хорошо известны специалистам в данной области. Препараты могут быть в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий или растворов.

Соединения формулы (1) при введении в эффективных количествах могут вызывать ингибирование беременности у животных. Обычная суточная доза составляет примерно 0,02-20 мг, на

1 .кг веса тела реципиента. Предпочтительная суточная доза составляет примерно 0,02-0,4 мг на 1 кг веса тела реципиента.

Пример 1. Получение цитрата

3-.(4-метоксифенил) -4-(4-(2-пирролидиноэтокси) -бензоил) -1,2-дигидронафталина.

Фенольный продукт 3-(4-метоксифенил)-4-(4-оксибензоил) -1,2-дигидронафталин 4,3 г (0,01 моль) растворяют в N,N-диметилформамиде. К раствору добавляют 0,7 г гидрида натрия (50% в масле) и полученную смесь нагревают .до 40оC 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры.

К смеси затем добавляют 1,62 г 1-хлор-2-пирролидиноэтана и нагревают до 60 С 2 ч, а затем перемешивают ее в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют и к остатку добавляют воду. Водную смесь экстрагируют ртилацетатом.

Этилацетатный экстракт промывают и концентрируют до получения остатка, Остаток экстрагируют гексаном, нерастворимую часть растворяют в этилацетате, и этилацетатный раствор экстрагируют 1 н. раствором соляной кислоты. Экстракт кислого характера подщелачивают, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают и концентрируют. К концентрату затем добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты в ацетоне и смесь концентрируют досу- ха. Остаток растворяют в большом обьеме метилэтилкетона. Кетоновый раствор концентрируют до 300 мл примерно и охлаждают до ОоС. Продукт, т.е. цитрат 3-(4-метоксифенил)-4-(4†(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-1,2-дигидронафталин, собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом, точка плавления составляет 82-85оС.

Найдено: С 66,70; Н 6,27; N 2,26;

О 24 54.

СЗб Н39 МО!0

Вычислено: С 66,96; Н 6,09; N 2,17)

О 24,78.

Пример 2. Получение 3-фенил-4(-4-(2-пирролидиноэтокси(бензоил

-1,2-дигидронафталина и его цитрата.

Смесь 1,61 r (4,95 моль) 3-фенил-4- 4-(оксибензоил)-1,2-дигидронафталина в 10 мл сухого ДМФ добавляют по каплям к 20 мл ДИФ, содержащего

118 мг (4,95 ммоль) гидрида натрия и свежеперегнанный 1-хлор-2-пирролидиноэтан. Добавление осуществляют в атмосфере азота при 10îC. После прекращения выделения газа смесь нагревают при 80 С 2 ч. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют ее эфиром, Эфирный экстракт промывают

5 раз водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния.

Затем эфирный слой фвльтруют и.упаривают до получения масла се818476

60 рого цвета. Масло хроматографируют над двуокисью кремния в колонке размером 5х5 см с применением гра диента этилацета г-метанола. Извлекают

1,18 г (56%) 3-ф лил-4-(4-(й-пирролидинозтокси)-бензоил) -1,2-дигидронафталина.

В результате масс-спектрометрии найдено теоретически 423, а фактически тоже 423.

Продукт превращают в соответст10 вующий ичтрат обработкой 0,59 г лимонной кислоты в 50 мл горячего ацетона. Полученную смесь упаривают досуха, и остаток перемешивают

15 ч с эФиром с получением цитрата.

Соль высушивают под вакуумом с получением 1,62 г (53Ъ) цитрата, указанного в заготовке соединения с точкой плавления 89-93 С.

Найдено: С 67,06; Н 6,41; N 2,66.

С32 H37 NOQ 1/2 Н2() 20

Вычислено: С 67,34; Н 6,13;N 2,25.

Пример 3. Получение l-(4-(2-пирролидиноэтокси) -бензоил -2- фенилнафталина и его цитрата.

К 10 мп ДМФ (N,N-днметилформамида) 25 добавляют 1,25 г (3,86 ммоль) 1-(4-оксибензоил)-2-фенилнафталина, Полученную смесь добавляют при примерно

100С к смеси 20 мл ДМФ,содержащего

120 мг (5,0 ммоль) гидрида натрия и

800 мг 1-хлор-2-пирролидиноэтана.После завершения бурного выделения газа смесь нагревают при 80 С 3 ч,в .течеО ние которых происходит осаждение хлористого натрия. Смесь охлаждают и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют и промывают 5 раз по 25 мл водного раствора хлористого натрия. Этилацетатный раствор затем высушивают 40 и упаривают с получением 1,62 г (примерно 100Ъ) 1-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил1 -2-фенилнафталина в. виде желтого масла.

Указанное свободное основание 45 превращают в соответствующий цитрат по методике примера 2 с использованием 0,811 г гидрата лимонной кислоты. Цитрат указанного в заголовке соединения получают 50 в виде аморфного твердого вещества, кристаллизующегося при выдерживании в течение ночи в эФире, т.пл.

105-1080С.

Найдено: С 66,90; Н 5,85;N 2,25.

33 Ь

Вычислено: С 66,55; Н 5,90;N 2,22.

Пример 4.,Получение 3-(4-метоксифенил)-4-(4-(2-пирролидииоэтокси) -бензоил) -7-метокси-1,2дигидронафталина и его цитрата.

Смесь 3,2 г 3-(4-метоксифенил1—

-4-(4-оксибензоил)-7-метокси-1,2-дигидронафталина в 150 мл ДМФ, содержащего 0,25 г гидрида натрия, нагревают на масляной бане при 40 С 65

2 ч. Смесь становится красноватой по внешнему виду. После завершения нагревания ее охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,2 г

1-хлор-2-пирролидинозтана и снова нагревают до 60-70оC l ч. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее выливают в большое количество воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают несколько раз водой и раствором бикарбоната натрия. Потом этилацетатную смесь высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 3,2 r масла бледно-желтого цвета. Масло подвергают очистке хроматографией над двуокисью кремния с применением этилацетата и получают 3,0 г

3-(4-метоксифенил)-4-(.4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил1 -7-метокси-1,2-дигидронафталина.

Вышеуказанное свободное основание (2,9 г) растворяют в 150 мл ацетона и добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты, растворенной в горячем ацетоне. Смесь выдерживают при 0 С 3 сут. Происходит кристаллизация продукта, после чего эту о смесь упаривают и остаток растворяют в минимальном количестве ацетона.

Добавляют этиловый эфир (500 мл) и полученный раствор перемешивают в течение ночи. Продукт кристаллизуют, собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом с получением 3,2 r цитрата указанного в заголовке соединения.

Найдено: С 65,54; H 6,10; N 2,28.

С3, НД, No(f

Вычислено: С 65,77; H 6, 12;N 2,07.

Пример 5. Получение 4- ) 4†(2-пирролидиноэтокси)-бензоил -3†.(4-метоксифенил) -1,2-дигидронафталина.

425 г (3,0 моль) 1-хлор-2-пирролидинэтана (солянокислая соль) и

1500 мл 2 н,гидрата окиси натрия, охлажденного до О C перемешивают с образованием свободного основания.

Полученное свободное основание

1-хлор-2-пирролидинэтан экстрагируют четырьмя порциями по 500 мл диэтилового эфира, объединяют экстракты, сушат их над безводным карбонатом калия, фильтруют, отгоняют 1/3 объема растворителя и охлаждают.

1-(4-гидроксибензоил) -2-(4-метоксифенил) -дигидронафталин в количестве 712 r (2 моль) смешивают с 6400 мл метилэтилкетона и 500 г порошкообразного карбоната калия.

Смесь нагревают с обратным холодильником с добавлением по каплям в течение 30 мин 2/3 раствора 1-хлор-2-пирролидинэтана. После 90 мин кипячения с обратным холодильником добавляют по каплям оставшуюся треть

818476

Предкоитальная

Посткоитальная

Доза, мг/день

R(Беременность степень

Р/5

Количество ресорбций

Количество живых зародышей

Соотношение количест ва беременных к количеству животных в группе

О/2

0,5

О/5

0,05 раствора, после чего кипятят с обратным холодильником получени ю реакционную смесь еще 60 мин. К реакционной смеси затем добавляют лед и воду и экстрагируют,диэтиловым эфиром.

Объединенные экстракты в диэтиловом эфире экстрагируют 2200 мл 1 н. соляной кислоты, кислотный экстракт промывают диэтиловым эфиром, охлаждают и подщелачивают. 2,5 г гидратом окиси натрия. Водный экстракт экстра гируют диэтиловым эфиром, сушат над карбонатом калия, Фильтруют и отгоняют растворитель до образования сиропообразной массы с выходом

950 г 4-(4-(2-пирролидйнэтокси)-бензоил) -3-(4-метоксифенил) -1,2- 15

-дигидронафталина.

Соединения формулы 1 подвергают испытанию на противозачаточное действие как пред-так и посткоитально.

В опытах на предконтальное проти возачаточное действие 50 молодых особей самок крыс виргинской породы весом по 200-230 г разделяют на

10 групп по 5 в каждой. Одна из групп служит в качестве контроля, а другие 9 — в качестве экспериментальных групп, причем каждая такая-группа получает испытуемое соединение в определенной дозе. Испытуемое соединение для каждой группы из 5 крыс получают в виде раствора в кукурузНоМ масле такой концентрации, чтобы в 1 сут вводилось в организм 0,1 мл связующего. Обозначенное количество испытуемого соединения в связующем вводят каждой-крысе определенной группы подкожно ежедневно (пк).

Контрольная группа получает только связующее. Введение связующего или. сочетания испытуемого вещества и связующего продолжают на дневной 4Q основе 15 дней. На 5-й день обработки в каждую группу вводят двух взрослых самцов, крыс весом не менее

250 r и сожительство продолжают до 15 — го дня, после чего самцов 45 крыс .выводят из группы.,Затем каждую группу самок крыс выдерживают дополнительно 7 дней, после чего их вскрывают и- исследуют на присутствие живого или ресорбированного плода.

Количество животных, у которых наблюдается беременность по отношению к количеству животных в группе,. представляет собой степень беременности. Соедйнение считается активным, если эта степень составляет О/5-1/5. Степень 2/5 считается как ухудшение активности, а показатель выше этой степени — как отсутствие активности.

В посткоитальных опытах в качест ве подопытных животных используются самки крыс виргинской породы весом не менее 200 г. Самок помещают вместе с самцами в отдельные клетки и ежедневно оценивают вагинальные тампоны или наличие спермы во влагалище, При очевидности разо множения самцов удаляют и начинают ежедневно вводить испытуемое соедине.ние, которое продолжается 11 дней.

На 12-й день самок вскрывают и оценивают присутствие живого и/или ресорбированного плода. Приводится степень беременности (соотношение количества беременных животных к количеству животных в группе). Поскольку все подопытные животные дают подтверждаемое размножение, показатели для контрольных животных достаточно высоки. Поэтому степень беременности, составляющая 50%, указывает на активность. Кроме того, в качестве показателя плодовитости и степени имплантации указывается количество живых зародышей и общее количество участков ресорбции.

Поскольку в контроле обычное коли- чество живых зародышей на животное составляет примерно 11 или 12, то снижение этого показателя также указывает на активность, В таблице приведена противозачаточная активность соединений формулы

818476

Продолжение таблицы, Доза, мг/день

Предкоитальная

Посткоитальная

Беременность степень

1/5

Количество уесорбций

ых оей

1./5

0 1

0i01 1

2/5 14 0

О, 005

0,001 5 а.

-OCH5

Н

2/4 12 7

1/2 7 0

2/3 21 О

Gi 005

0iI

0,01

3/3 32 О

0,05

-ОСН

-ОСНОВ 0 05

0i01

О/3

0 0

1/3 2 О

2/3 13 3

О, 005 где R и В имеют вьзаеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 1-хлор-2-аминоэтаном формулы осн, eg

cl — cK gyФ

fa j при температуре от О до 10(РС в среде диметилформамида или метилэтилкетона в присутствии гидрида натрия или карбоната калия.

Источники информации,. принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3274213, кл, 260-326,5< опублик. 1966.

2. Патент США Р 3396169, кл. 260-294,7, опублик. 1966.

3. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мир, ч. 1, с. 326. (р) 60

В, ВНИИПИ Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4

0,05

0,01

0,005

0,001

0,05

Go G1.Формула изобретения

Способ получения производных ароилфенилнафталинов общей формулы

В! Вз .i

50 где R и Ri1 обозначают атом водорода или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем что производное ароилфенилФ

55 нафталина формулы

ОС / i 0R

Соотношение количест ва беременных к количеству животных в группе

О/3

4/б

5/5

3/3

О/3

1/6

0 0

44 0

44 3

35 0

0 0

2 0