Способ получения производных пир-ролидона или его c эпимеров

Способ получения производных пир-ролидона или его c эпимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.1С 78 . (21) 2511155/ 267 2200/23-04 (23) Г)риоритет 05Р877, (32) 06.08 76 (51)М. К„.з

С 07 С 177/00

С 07 D 207/02//

A 61 К 31/l9

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 712362

Опубликовано 3щ) 3,81.бюллетень М2

{53) УДК 547.514; .71.07 (088. 8) Дата опубликования описания 3003,81

Иностранец

Альбин Джеймс Нельсон (США) (72) Автор изобретения

> 4i u з1Ь, 4

Иностранная фирма Пфайэер Инк

{США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДОНА

ИЛИ ЕГО С5 ЭПИМЕРОВ

0 (СН з)3 СОО}4

С5 1И послеуксус. 30

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных пирролидона общей ФормуО или его С6 эпимеров, . где И вЂ” группа -СООк, где R - водоРод, Ст -С6

A - -простая или цнс-двойная связь

B - простая или транс-двойная связь;

R " "Фенильная или фенокси-группат

15 обладающих фармакологической активнос тью.

Известен способ получения простагландина Е, заключающийся в том, что соединение формулы!

0H . 0H окисляют хромовым ангидридом с дующим гидролизом, разбавленной нОЙ кислОТОЙ {.1) Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармакологически активных производных пирролидона или его С8 эпимеров общей формулы (1) .

Цель изобретения - получение новых фармакологически активных проиэводнь1х пиРРолидона или его Ся зпимерЬв общей Формулы (1) .

Указанная цель достигается тем, что производное пнрролкдона Формулы где А и N имеют вышеуказанные эначе" иия, подвергают конденсации с литиевой, натриевой или калиевой солью Фосфоната формулы (А1)со) РОСИ СОСНд В (Ф) где т(имеет вышеуказанные эначе.ният

Айс — низшая алкильная группа, после чего целевые продукты выделяют.

Процесс проводят в эфирном растворителе, так ом к ак тетрагидрофуран, 1

818480 диметоксиэтан или диоксан, при О50 С.

Соединения общей формулы (1) обладают гипотензивным, бронхорасширяющим, протнвоязвенным и противозачаточным действием.

Пример 1 . 5-ф-(Тетрагидропиран-2 -илокс иметил) -2-пирролидон .

В колбу, высущенную на пламени, в атмосфере азота загружают 2,54 r (22, 1 моль) 5-D-оксиметилен-2-пирролидона и 50 мл хлористого метилена, К этому раствору при О-5оС затем добавляют 3,72 г (44,2 ммоль) дважды перегнанного дигидропирана и 0,2 r и-толуолсульфокислоты. Раствор затем самопроизвольно нагревают до комнат- 15 нбй температуры и перемешивают 8 ч, После разбавления реакционной массы

20 мл этилового эфира уксусной кислоты, раствор дважды экстрагируют 5 мл

-насыщенного раствора бикарбоната нат- 20 рия и одиН раз 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют для удаления осушителя, и растворитель удаляют в вакууме, получают 4, 1 г желтого масла. Это масло хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля фирьи Мерк, заполненной в хлороформе. Элюнрованием 1 л хлороформа удаляют незначительные количества полярных примесей.

Путем элюирования 2% раствором метнло вого спирта в хлороформе и сбора 10 ш фракций отделяют и очищают продукт.

Сочетанием фракционирозания продукта и удалением растворителя в вакууме получают 3,95 r продукта в виде желтого масла. Выход 90 Ъ .

Пример 2 . Сиитез 1- 7 — (этилгептанато) -5- - (тетрагидропиран-2 -илокснметнл)- 2-пирролидона. В колбу, высушенную на пламени, 40 в атмосфере азота загружают 0,725 r (18,7 ммоль) 62% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 10 ма сухого тетрагидрофурана, медленно по каплям добавляют 3,74 г (18,7моль) 45

5-D-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2-пирролидона-1 в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин до полного прекращения выделения водорода.

Далее при комнатной температуре добавляют по каплям 5,34 г (22,5ммоль) этил-7-бромгептаноата и 15 мл сухого диметилформамида. После завершения добавления, примерно в течение 15 мин начинает медленно выделяться иэ раст- 55 вора бромид натрия. Реакционную массу перемешивают 8 ч>фильтруют, и затем в вакууме из фильтрата удаляют растворитель. К остатку затем добавляют 100 мл этилового эфира уксусной д кислоты, и полученный органический раствор экстрагируют дважды по 20 мл водой. После сушки сульфатом магния органического слоя н удаления из не,го осушителя, растворитель отгоняют из фильтрата в вакууме, получают желтое масло, которое подвергают хроматографиров анию на колонке, заполненной 120 г силикагеля марки Мерк в хлороформе. Элюированием 250 мл хлороформа, 500 мл 5% этилового эфира уксусной кислоты в хлороформе, 1 л 10% этилового эфира уксусной кислоты ь хлороформе и автоматическим сбором 10 мл фракций осуществляют разделение и очистку продукта. Фракции продукта объединяют и отгоняют растворитель, получают целевой продукт. в виде бесцветного масла 3,39 г. Выход 51%.

Пример 4 . Синтез 1-(7 -метилгептанато) -5- -формил-2-пирроли. дона.

В колбу, высушенную пламенем, в атмосфере азота в водят 0,1286 r (0,5 ммоль) 1-(7 -метилгептанато) -5-ф-оксиметил-2-пирролидона-4 в 5 мл о сухого бензола. К раствору .добавляют

О, 1286 r (1,5 ммоль) хлоргидрата диметиламинопропилэтилк арбодиимида и 0,142 мп (2 ммоль) диметилсульфоксида, а спустя 5 мин добавляют

О, 108 r (О, 55ммоль) трифторацетата пиридиния.Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре

1,75 ч в атмосфере азота, после чего декантируют бенэол. Образующуюся на дне колбы вязкую вторую фазу проьивают бензолом трижды по 5 мп. Растворы в бенэоле объединяют, и растворитель удаляют в вакууме, получают

0,152 г продукта s виде прозрачного желтого масла Сырой продукт используют немедленно и без дополнительной очистки в последующей реакции.

tI р и м е р 5. Синтез 1-(7 -метилгептанато)-5-Jb-(4 -фенилбут-1 -ен-3 -онил) -2-пирролидоиа.

В колбу, прогретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1188 г (2,97 .ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мп тетрагидрофурана, добавляют раствор

0,7815 r (8,24 ммоль) диметил- (3-фенилпропан-2-онил) -фос фоната в

5 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения. водорода масса представляет собой белую суспензию, которую перемешивают 15 мин. К этой суспензии добавляю 0,6894 r (2,70 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)-5-Jh-формил-2-пирролидона-6 в 10 мл тетрагидрофурана в течение 1 мин.

В течение 5 мин реакционная масса превращается в прозрачный желтый раствор, . который перемешивают 2 ч. Реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органический раствор экстрагируют (дважды по 10 мя) водным насыщенным раствором бикац5оната натрия, водой (трижды по 10 мл) и насыщенным

818480 рассолом (10 мп), Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 1,141 г желтого масла, которое подвергают хр матографированию на колонке с 35 г силикагеля марки

Мерк, заполненной в этилацетате.

Элюиров ание этилацетатом и автоматический сбор 10 мл фракпий позволяют осуществить очистку продукта, Фракции продукта объединяют, растворитель уда:.яют в вакууме, получают

0,614 г целевого продукта в виде бесцветного масла (выход 61% в расчете на насыщенный спирт) .

Пример - 6, Синтез 1-(7 метилгептанато) -,5-Р-(3 -окси-4 - 15

-фенилбут- 1"-ен-3-онил)-2-пирролидон.

В колбу, просушенную на пламени и снабженную магнитной мешалкой в атмосфере азота вводят 0 5784 r (1,56 ммоль) 1-(7 -метилгептанато) - 20

-5- Ь-(4 -фенилбут-1 -ен-3 -онил) †.

=2-пирролидон в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до -7 8оС, и к нему через шприц по каплям добавляют в те- 75 чение 15 мин 1,56 мл (1,56 ммоль) боргидрида триэтиллития.Спустя 1 ч методом тонкослойной жидкостной хроматографии было показано отсутствие исходного енона. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5, и затем в вакууме отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, и этот органический раст- 5 вор затем экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x10 мл), водой (4х10 мл) и насыщенным рассолом (1х10 мл), Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, 40 получают 700 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на колонке с

9 r силикагеля в этилацетате. Элюированием этилацетатом и автоматическим сбором 5 мл фракций отделяют про- 45 дукт .от примесей. Фракции продукта . объединяют, удаляют растворитель в вакууме, получают растворитель в вакууме, получают 0,298 г целевого продукта в виде бесцветного масла (вы- 5() ход 51%) .

Пример 7.: Синтез 1-(7 -метилгептаноато) -5-5-(4 -феноксибут-1 -ен-3 -онил) -2-пирролидона.

В колбу, просушенную -на пламени в атмосфере азота загружают 22 мг

55 (0,55ммоль) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор

0 1549 г (0,6 ммоль) диметил-(3-фе.ноксипропан-2-оиил)фосфоната в 5 мп 40 тетрагидрофурана. После прекращения выделения водорода получают прозрачный бледно-желтый раствор, который перемешивают 15.мин. K этому раствору добавляют 0,1277 r (0,5 ммоль) 1» 65

-(7 -метилгептаноато)-5-g-ôoðìèë-2-пирролидона в 5 мл тетрагидрофурана в течение 1 мин.. Полученный раствор перемешивают несколько часов. Реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органический раст вор экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (дваждЫ по 5 мл), водой (дважды по 5 мп) и насыщенным рассолом (5 мл) . Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получают 0,231 r желтого масла. Этот продукт хроматографируют на колонке с 25 r силикагеля

Мерка заполненной циклогексаном.

Очистку продукта осуществляют элюированием 50% хлороформом в циклогексане и автоматическим сбором 10 мл фракций.

Фракции продукта объединяют, растворитель отгоняют в вакууме, получают

53,6 мг целевого продукта (выход 28% в расчете на исходный спирт).

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидона общей формулы (1)

ЪК (z)

Н у

О или его С> эпимеров, где W — группа COOR где R - водород, С -CS алкил1

A- простая или цис-двойная связь;

В - простая или транс-двойная связь;

В - фенильная или фенокси-группа, отличающий с я тем, что, производное пирролидона формулы

I (А

H где A u W имеют вышеуказанные значения, подвергают конденсации с литиев ой, натриев ой или к алиев ой с олью фосфоната формулы (AlkO)y POCHgCOCHgR ОП2 где R — имеет вышеуказанные значения;

Aik — низшая алкильная группа, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Corey Е.3 ., Schaof Thomas K, Huber W.. Urs. Koegfiker, hed.М.

Weinshenker — TotaE Synthesis of

Prostaglandins F<< and E< as the. паШгаИу Occuring Forms. — 3. Amer.

Chem. Soc. 92,397 (1970).