Способ получения производных бен-замида или их солей или рацемическихсмесей, или стереоизомеров

Способ получения производных бен-замида или их солей или рацемическихсмесей, или стереоизомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительньй к патенту

Р1)м )(3 (22) Заявлено 220379 (2t) 2739699/23-04 с (23) Приоритет - . (32) 23.03 ° 78

С 07 D 207/14

С 07 С 102/04

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) Швейцария (3}) 7803411-3

Опубликовано 30,0381. бюллетень й9 12 (53) УДК 547.743 .1.07(088.8) Дата опубликования описания 3М3.81.

Иностранцы

Геста Леннарт Флорвалл и Свен Ове Егре (Швеция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Астра Лекемедель Актиеболаг А.Б. . (Швеция) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ,БЕНЗАМИДА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ; ИЛИ РАЦЕИИЧЕСКИХ СМЕСЕЙ, ИЛИ С1ЕРЕОИЗОМЕРОБ вэ 0«1

eeC1 Q)

«» os, е

r,ì - ea, {@) 30

Изобретение относится к получению новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения амидов взаимодействием галоидангидридов кислот с аминами.(1), Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологически.ми свойствами, Поставленная цель достигается способом получения производных бвнэамида формулы аз 0«, совнщ, Ц)

В, 0«й где R — алкил с 1-3 Ст

R и к — одинаковые или различные

9. и означают водород, хлор или бром или их солей, или рацемических смеФ сей, или стереоиэомеров, заключается в том, что соединение формулы где R<, R< и Вв имеют вышеуказанные. значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

15 с пооледуиацим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или рацемитюеской смеси, или стереоизомера.

Веакцию проводят в среде подхоцящего растворителя, такого как простой диэтиловый эфир,- ацетон, метилэтилкетон. Получаемый гилрохлорид амина выделяют, например, 818481 фильтрацией. Такую соль можно растворять в воде и переводить в свободное основание известными приемами, например, добавкой раствора гидроокиси натрия. Полученные производные бензамида можно применять в качестве антипсихотического сред5 ства.

Пример 1. 30 мл тионилхлорида добавляют к 18, 2 r (0,1 моль)

2,6«диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане

30 мин. К раствору добавляют 50 мл толуола. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл сухого метилэтилкетона. Раз- 15 мешивая, раствор каплями добавляют к 12,8 г (0,1 моль) 2-(аминометил)—

-1-этилпирролидина в 50 мл метилэтилкетона. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. щ

Осадок фильтруют, промывают простым эфиром, перекристаллиэовывают иэ смеси этанола с простым изопропиловым эфиром и получают 26,7 r гидрохлорида Б-этил-2-(2,б-диметоксибензамидо- 5 метил) -пирролидина с т.пл. 182-184 С.

Пример 2. 30 мл тионилхлорида добавляют к 17,6 r (0,067 моль)

З-бром-2,6-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой 30 баке 30 мин. К раствору добавляют

50 мл толуола. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл метилэтилкетона. Размешивая, раствор каплями добавляют к 9,23 г (0,072 моль) 2-(аминометил)-1-этилпирролидина в 50 мл метижэтилкетона. После перемешивания при комнатной температуре 30 мин добавляют 150 мл простого эфира. Осадок 40 фильтруют, промывают простым эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с простым иэопропиловым эфиром. После первой перекристаллизации получают 21,0 г гидрохлорида N-этил-2-(3-бром-2;6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл, 182-184оС, а после второй перекристаллизации точка плавления целевого продукта составляет 184- 50

185ос.

Пр имер 3. 30млтионил1 хлорида добавляют к 17,0 r (0,078 моль) З-хлор-2,б-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 30,мин. К раствору добавляют 50 мл толуола. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл сухого метилэтилкетона. Размешивая, раст- 60

dop каплями добавляют к 10,0 г (0,078 моль) 2-(аминометил)-1-этилпиролидина в 50 мл метилэтилкетона.

После,перемешивания при комнатной температуре 30 мин добавляют 150 мл 6 простого эфира. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с простым изопропиловым эфиром.

После первой перекристаллизации получают 21,3 г гидрохлорида N-этил-2/З-хлор-2,6-диметоксибензамидометил) -пирролидина с т.пл. 175-177 С, а после второй перекристаллизации точка плавления целевого продукта составляет 179-180 С.

П р и и е р 4. Повторяют пример

3 с той разницей, что применяют

20,4 г (0,06 моль) 3,5-дибром-2,6-диметоксибензойной кислоты, 50 мл тионилхлорида и 7,7.г (0,06 моль)

2-(аминометил) -l-этилпирролидина.

После перекристаллизации из смеси этанола с простым этиловым эфиром получают 20,2 r гидрохлорида

N-этил-2-(3,5-дибром-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл.

164-169 С. Свободно% основание осаждают из водного раствора гидрохлорида путем добавления гидроокисн натрия. Точка. плавления свободного основания составляет 133-134 С.

Пример 5. 20 мл тионилхлорида добавляют к 11,9 r (0,047 моль)

3,5-дихлор-2,6-диметоксибенэойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 30 мин. К раствору добавляют

50 мл толуола. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл сухого простого этилового эфира. Размешивая, раствор, каплями добавляют к 6,0 г (0,047 моль) 2†(аминометил) -1-этилпирролидина

50 мл простого этилового эфира. После перемешивания при комнатной температуре 30 мин добавляют 300 мл воды.

Водную фазу отделяют и подШелачивают раствором гидроокиси натрия, который добавляют каплями при перемешивании и охлаждении льдом. Осадок собирают, промывают водой и получают 9,0 r N-этил-2-(3,5-дихлор-2,6-диметоксибензамидометил) -пирролидина с т.пл. 120-121оС.

Пример 6. 20 мл тионилхлорида добавляют к 11,82 r (0,04 моль)

3-бром-5-хлор-2,6-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 1 ч. К раствору добавляют 50 мл толуола. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл сухого метилэтилкетона. Размешивая раствор каплями добавляют к 5,13 r (0,04 моль) 2-(аминометил)-1-этилпирролидина в 50 мл метилэтилкетона. После йеремешивания при комнатной температуре 30 мин добавляют 300 мл простого эфира. Получаемый полутвердый продукт отделяют и растворяют в 300 м воды.

Затем добавляют раствор тидроокиси натрия при перемешивании и охлажде818481 нии льдом. Осадок собирают, промывают водой и поЛучают 12,0 г N-зтил-, -2-(3-бром-5-хлор-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл.

124-125 С °

Пример 7. 20 мл тионилхлорида добавляют к 12,2 (0,036 моль)

3,5-дибром-2,б-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 30 мин. К раствору добавляют толуол. Растворитель и избыточный тионилхл рид упаривают при пониженном давлении. Размешивая, к остатку каплями добавляют. экстракт, получаемый следующим образом. 75 мл ЗОЪ-ной гидроокиси натрия добавляют к 10,0 r (0,036 моль) d-тартрата (+)-2-(аминометил)-1-этилпирролидина, смесь экстрагируют 100 мл хлороформа и экстракт сушат над сульфатом магния.

После добавления экстракта раствор нагревают на паровой бане 10 мин.

Растворитель упаривают, а остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия, осадок собирают, промывают водой .и получают 7,0 r N-зтил-2†(3 5-дибром-2 б-диметоксибензамидо1 Ч

1 о метил)-пирролидина с т.пл. 161-162 С. (N) = +53,4о (1Ъ в ацетоне).

Пример 8. Повторяют пример

7 с той разницей, что применяют

19,8 r (0,056 моль) 3,5-дибром-2,6-диметоксибензойной кислоты, 30 мл тионилхлорида и 15,58 г (0,056 моль)

6-тартрата (-) -2-(аминометил) -1-этилпирролидина. Получают 14,3 r

N-этил-2-(3;5-дибром-2,6-диметоксибенэамидометил) -пирролидина с т.пл.

161-162оС, (e) = -56,4 (0,4Ъ в ацетоне). Свободное основание переводят в гидрохлорид путем обработки

13,0 г основания в 50 мл ацетона хлористым водородом в простом эфире. Получают 13,5 г гидрохлорида целевого продукта с т.пл, 159-160 С.

Пример 9. 23,8 r (0,09.моль)

З-бром-2,6-диметоксибензойной кис- . лоты и 35 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 30 мин. После добавления толуола избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении. Размешивая, к остатку каплями добавляют смесь 12,6 г (0,09 моль) триэтиламина, с экстрактом, получаемым следующим образом.

100 мл 30Ъ-ого раствора гидроокиси натрия добавляют к 25,0 г (0,09 моль)

В -тартрата (-) -2-(аминометил) -1-этилпирролидина, смесь экстрагируют 150 мл хлороформа и экстракт сушат над сульфатом магния. После добавления экстракта раствор нагревают на паровой бане 10 мин.Раство15 ритель упаривают, а остаток растворяют в воде, подкисляют хлористоводородной кислотой и экСтрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. Получают масло, которое растворяют в простом эфире и подкисляют хлористым водородом. Получаемый осадок собирают фильтрацией.

В результате получают 23,3 г гидрохлорида N-этил-2-(3-бром-2,6-диметоксибенэамидометил) -пирролии 6,6 68 C () ос 1 (0,5Ъ в воде) .

Пример 10, Повторяют пример 9 с той разницей, что применяют

8,4 г (0,032 моль) 3-бром -2,6-диметоксибензойной кислоты, 20 мл тионилхлорида и 9,0 г (0,032 моль) о-тартрата (t)-2-(аминометил-1-этилпирролидина. При этом реакцию проводят в отсутствии триэтиламина.

В результате получают 7.,5 r гидро40 хлорида N-этил-2-(3-бром-2,6-диметксибензамидометил)-пирролидина с т.пл. 166-168 С, (о ) = +10,7 окс о аоо о ,(0, 05Ъ в воде) .

В таблице сведены физические данные производных N-этил-2-(2,6-диалкоксибензамидометил)-пирролидина

818481

I I

I I, 1

l 1, ! н 1, I 1!! I,.

I li

1 — Й

1

I+ ! caa 1.

1О!

C)

aca e с

44Ъ аСа

4«Ъ; 4 Ъ

1

1

1

1 !

I

1

1

4Ч аА 4!Ъ с

ОЪ О\ ю4 О Ch ЧЪ о !ч э

° «, с

Оъ о 1 г

ГОР Р

I 1

I caa

1V I

СО

CO с с о о

4 с.. «, Ol ОЪ CO 69

Я»

404 с м м

4 4

М4

СЧ 4 Ч с с

РЪ 4«Ъ

0О ОЪ 4 Ъ Ц

Ф 4Ч М 00 aQ aO 09 с с с с с с

ОЪ «Ъ 4Ъ м 4 О о

М 4 М М М аО аО О1 с с

4О !Цт

Ch 1Р Ch Ch

МЪ М «У 4«Ъ 4«Ъ aO !» «Ф б, с б б с с с с

Ch О4 Ъ

4«Ъ all aA «0 «0 «Ф «У 4«Ъ

0О о

Ch ОЪ с

4Ч 4Ч

44Ъ 44Ъ

0Ъ о

4»

«! «Ф

ЕЪ 4 О б с с

ОЪ I» 1 °

4«Ъ сР Ф

О и г — — т

t u

1О

«4 сО

СЧ

Ф м аА

4О

I с4

CO

° 4, I l .)Ю м

CO а0

1О (О

09 О

I.

Ю

C) аО

Ch

44Ъ

C«I

I о

4Ч м

44Ъ

4Р

«Ф

4О

1 б

Щ и н

Ф Ж

1 «

I 1

04 и

О!

1

1 I

I б.

1 Ctl

I

1"-Ф

<у

I Х ! х

Р, C) м

Ф

14

+

»г

44Ъ м

+ I

СЧ - 4«I м

I g ! о

1 00

I 1 — «-+

I 1 о!

Х I е«ъ

I Э!О!

I,Ö1 1 Ia l 1

0! 1

Х! !

1 I ° I

О!О!

1 Ж 1 1

9 1 1

t о

EI A!I Т. о О1

1 I .1 I ! о

Р

44Ъ Ш Ф 4» 4- aO I» CP I» aA Ch 4» 4Ч О CO CO CO 00 (Э ОЪ 4» ОЪ 0Ч 0Ъ Ч> 4 Ъ 0Ъ Ч ЕЪ

° СЧ «3 40 Ch CO C» I» Ch О\ О«О с с. ° б. С с с с с E с с

Ь ЧЪ CCI aC) 40 0 4 0 ata 44Ъ 44Ъ Ю

818481

R3 ОЯг

СаС1 C!)

Формула изобретения

Способ получения производных бензамида общей формулы сотсн -С .)Ц® а

CL14 >

Составитель Й. Бочарова

Редактор М, Митровка Техред М.iîëèíêà Корректор С. Шекмар

Заказ 1490/82

Тираж 443 Подписное,ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, — .алкил с 1-3 С;

R2 и К - одинаковые или ра"личные и означают водород, хлор или бром, или их солей, или рацемических смесей, нли стереоиэомеров., о т л ич а ю шийся тем, что соединение обще и формулы

143 ORE где й,, Ry u Ry имеют вышеуказанные, значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1 кр — ск - . (й), ® г

СгН в среде органического растворителя

:и целевой продукт выделяют в свободном виде или в энде соли, или рацемической смеси, или стереоизомера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер K. Ïèðñîí Д.Органические синтезы. М., 1973, ч. 2, с.388.