Спосоь получения 7 -метокси - 7 -(4-замещенный метилен-1,3- дити-этан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метил-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4- карбоновых кислот

Спосоь получения 7 -метокси - 7 -(4-замещенный метилен-1,3- дити-этан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метил-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4- карбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е 818486

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалнстических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл. (22) Заявлено 09.06. 78(21) 2627106/23-04

28.07.77 (23) Приоритет — (32) 0 (31) 907 (33). Я пон ия

10772/78

С 07 D 501/06

С 07 0 501/36//

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР во делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.03,81, Бюллетень Но 12

Дата опубликовани» описания .3«1,038 1 (53) УДК 547.869.1. .07 (088.8)

Иностранцы

Масару Иванами, Тецуя Маеда, Есинобу

Иасахару Фудзимото, Нориаки Нагано и (Япония) (72) Авторы изобретения

Нагано, Ацуки Я азаки ! .з,: ;, „. „

1 ,1

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал К ., ЛДТ" о (Япония ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7а«-МЕТОКСИ-7Р- (4-ЗАМШЕННЫИ

METHJIEH-1, 3-ДИТИЭТАН-2-ИЛКАРБОКСАМИДО)-3(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ -5-ИЛТИОМЕТИЛ )- 3-ЦЕФЕМ-4- КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

ОЖ

$ 11Г N

3i м 0) бн — 8 1

ОООН с4>

")=()-сэр

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения антибиотиков ряда цефалоспоринов, содержа- щих тиогруппы в положениях 3 и 7, в частности, 7-цианометилтиоацетимидо— 3-алкилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-амико-3!

О

-алкилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты цианометилтиоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным (1).

Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к известным химиотерапевтическим areнтам.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 25

Поставлен ная цел ь дости г ается основанным на известной реакции способом получения 7оь-метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо) — 3-,(1-метилтетразол-5- 3О

-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновых кислот формулы где R — свободная или..замещенная

1 в виде низшего алкильного эфира, нитрила или амида карбоксигруппа1

R — атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, карбокси (ниэшнй) алкил, низшая алкилтиогруппа,-низший алканонл, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бенэоил, свободная или эамещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила, амида или N-моно- или й-, N-ди- (низший алкил) амида карбоксильная группа, пиридил или

2-метилтио-1, 3, 4-тиадиаэолил-5, который заключается в том, что 7у-амино-7сс-метокси— 3- (1-метилте тревол-.5-илтио818486

ОСНОВ.н,н н

5Н

Е 5Н

И бО

6S метил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы подвергают взаимодействию с 4-замещенной метилен-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты формулы где R! и R имеют выаеуказаниые значения, или с ее функциональным производным в органическом растворителе при температуре от -50 C до комнатной.

Соединения формул (! I ) и (1! I ) -могут реагировать прямо друг с другом в присутствии конденсирукщего агента, такого как М, и -дициклогексилкарбодиимида, или можно предварительно в соединение формулы (! I ) вводить защит ные группы в R и R согласно свойст вам R и и, и также использовать соединение формулы (11) после введения защитных. групп в 4 положение. Например, когда R и/или R соединения

Формулы (I l I ) — карбоксигруппа, а так же карбоксигруппу соединения формулы (lll) в положении 4 предварительно защищают, например трифенилметиловой, трет-бутиловой или бензгидриловой группой, и далее карбоновую кисююту в положении 2 соединения формулы (III) или аминогруппу в положении

7!!! соединения Формулы (II) превращают. в реакциоиноспособные производ ные. Предпочтительныьэ! примерами реакционноспособных производных карбоновой кислоты являются, например галоидангидрид, смешанный ангидрид кислоты, активный эфир, актйвный амид, ангидрид кислоты или аэид кислоты.

Соединения формулы (III) являются йовыми соединениями и их получают по реакции 2,2-дизамещенного этилен-1,1-дитиола Формулы где R и и имеют вышеуказанные зна» чения, с дигапогенуксусной кислоты или ее низшим алкиловым эфиром форьрлы

Х

)CH-COOR, (v)

Х где Х вЂ” атом галогена! атом водорода или низшая алкиловая группа, и затем, если соединение формулы (V) — низший алкиловый эфир, его превращают в кислоту или в реакционноспособное производное кислоты.

Реакцию соединений .Формул (11) и (111) или их реакционноспособных производных обычно проводят в инертном растворителе, а для того, чтобы избежать эпимзризации метоксигруппы в

7 !, положении в течение реакции, предпочтительно проводить реакцию при низкой температуре, в частности, при температуре ниже -20 С.

Полученные соединения таким образом можно превратить в соединение формулы (1) путем удаления защитной груп IS пы или групп.

Предлагаеьие соединения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности, против грамотрицательных бактерий.

2О Соединения формулы (I) могут быть превращены в их фармацввтически приемлемые нетоксичные эффективные соли, которые включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия

25 (наприызр, используя 2-зтилгексаноат натрия или калия), или соли аммония, или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином.

Предлагаеьые соединения можно применять орально, ректально или с помощью инъекции подкожно, внутримышечно, или внутрнвенйо.

Инъекция подходящим образом полу1ченного стерильного раствора или суспензин, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового соединения, является предпочтительным видом применения.

Дозы цефалоспоринового соединения составляют обычно 250-3000 мг s день

40 для взрослого человека и могут изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Предлагаемый способ иллюстрируют

4я следующие примеры.

Пример 1.

А. В 15 мл метиленхлорида раство ряют 0,340 г 4-f1-(трет-бутоксикарбонил) этилиде н) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой. кислоты и 0,206 r пиридина и при переманивании, раствора на водно-ледяной бане добавляют 0,284 г пентахлорида фосфора. Реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 10 С. После охлаждения реакционной смеси до -50 С добавляют по каплям 0,690 г раствора бензгидрилового эфира 71ь-амико-Ж-метов си-3- (1-метил тетразол-5-илтиометнл) -3-цефем-4-к ар818486 боновой кислоты в 10 мл мэтиленхлорида, затем 1,6 мл пиридина добавляют по каплям и реакция в смеси проходит около 1 ч при температуре от -30 до

-40 С.

После окончания реакции к реакционной смеси по каплям добавляют 10 мя

5 н. соляной кислоты при температуре ниже ОаС и продукт реакции экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого:натрия, сушат над безводным хлоридом кальция и метиленхлорид отгоняют с получением 1,1 г остатка.

Остаток подвергается хроматограф.m на колонке с силикагелем затем получают 0,490 r (выход 47%) бензгидрилового эфира карамелеподобного 7g (4-(1-(трет-бутоксикарбонил)этилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол «5-илтиометил)- а -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси этилацетата и н-гексана в объемном соотношении

1:1 в качестве элюента.

Ф

° В

Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 — DMSO)6(рр ) в

1,44 (9Н, трет-бутнл);

-ООС

1,56 (ЭН, );

СНь

3 49 (ЭН, — — — — ОСН );

3,90 (ЭН» Н

СНь);

9,57 (1Н, -СОМН-) а

Инфракрасный спектр (KBr): 1870 см

10 Пример 1 (ссылочный) . В трехгорлую колбу. (100 мл) помещают 40 мл диметоксиэтана и 10 мл тетрагидрофурана, причем оба восстановлены путем дистилляции. Во время охлаждения сме1 си ниже -70ОС на сухой ледяной ацетоновой бане, в потоке азота добавляют

1 мл н-изойропилциклогексиламина и

3,43 мл 15% н-бутил н-гексанового раствора. Затем после добавки 0Ä65 r

2О трет-бутилпропионата реакция проходит около 30 мин при температуре ниже

-70oC с перемешиванием. В реакционную смесь добавляют по каплям 0Ä 332 мл дисульфида углерода при температуре от -75 до -73ОС эа примерно 30 мин.

Реакция далее проводится около 10 мин при температуре ниже -70 С и затем

О добавляют по каплям к реакционной смеси раствор 3,4 мл 15t н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже -70 С

Зб за 30 мин. После проведения реакции около 15 мин при температуре ниже

:-70ОС в реакционную смесь добавляют дииодоацетат натрия, полученный заранее реакцией 0,24 г 50% масляного

35 гидрида натрия и 1,56 г дииодоуксусной кислоты s 10 мл днметоксиэтана при охлаждении льдом, смесь перемешивается всю ночь при комнатной тем пературе.

Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и после добавки холодного эфира к остатку и подкислении остатка 1 н.соляной кисло ай продукт экстрагируют эфиром.

45 Эфирный экстракт хорсыо промывают насыщенным водным раствором хлористо-. го натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 1,42 г коричневого масля50 нистого продукта. Продукт подвергают хроматографии э колонке с силикагелем и получают 0,5 г маслянистого 4-ф. -(трет-бутоксйкарбонил)-этилиден,)-1,3-дитиэтаФ-2 «карбоновой киспоты, используя смесь хлороформа, метанола, и муравьиной кислоты в объемном соот« ношении 35 5 2 s качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный

46 спектр (0 -9MSO)d (ððr);

1,42 (9Н, трет-бутил);

-ООС

153 (ЭН ); сн, 5, 10 (1Н) (1Ну НилиС и СН );

6,92 (1Н, -СБ (Сьн5) 9,68 (1Н, -СОНН-) В. В 25 мл анизола растворяют

0,44 г продукта, полученного в ступени А, и при охлаждении раствора ниже

5ОС на водно-ледяной бане к нему добавляют 7,5 мп трифторуксусной кислоты по каплям. Реакция продолжается около 1 ч при 5-10ОС, анизол и избы» ток трифторуксусной кислоты отгоняют при пониженном давлении и остаток превращают в порошок при добавлении к йему эфира. После извлечения порошка путем фильтрации его хорашо прсиывают эфиром и получают 0,271 r (вы" ход 86,73) светло-желтого порошка

7ф-(4-(1-карбоксиэтилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил1-.карбоксамвдо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06 -DMS О ) сР(ррах);

-оос

1,56 (ЭН,, ); 3,41

Сн (Эн, --- Оснь);, 3 93 (ЭН, и ); (Снь

/ X

5 513(2ННоГ С и =, СН );

818486

5, 14 (1Н, - СН ), 5

-1

Инфракрасный спектр, см

2970 (трет-бутил)(, 2520-2650 (— СООН); 5

1640-1740 (-Соо-трет-бутил, -СООН);

1360, 1250 и 840 (трет-бутил).

Пример 2.

ОСИ tO 6-С Сй СОМН

ceo@

3.. 15

A. В 6 мп тетрагидрофурана растворяют 0,7 г 7 -амино-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-У-цефем-4-карбоновокислого бенэгидрилового эфира и 0,35 г 4- (трет-буток- 20 сикарбонил)(метокси)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоксиловой кислоты и после добавления 0,3 r й,й -дициклогексилкарбодиимида при охлаждении льдом, .смесь перемешивают около 2 ч при ком- натной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Остаток подвергают хроматографии в колонке и получают 0,36 г 7 5-(4- З()

- ((трет-бутоксикарбонил)(метокси)-метилен) -1, 3-дит иэтан-2-ил» -карбоксамидо-7ж-метокси-3- (1-метилтетразол-5.-ил ) тиометил- Р-цефем-4-карбоксило вокислого бензгидрилового эфира при использовании смеси бенэола и этилацетата, в объемном соотношении 85:15 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С0С Вз)

1,50 (9Н, трет-бутил);

3159 (Зи — ОСН или С7 и );

3 64 (ЗН, СНО ь

3,82 (ЗН, . и ); 4

I сн

4 38 (2Н, -СН -5 или C>);

4, 77 (1Н, СН-); 5

Смесь 4,5 r трет-бутила метоксиацетата и 10 мл тетрагидрофурана до45авляют к раствору диизопропиламина лития, полученного нри добавлении

18,2 мл 15% н-бутиллитий гексанового раствора к смеси 3 rдииэоцропиламина и

20 мп тетрагидрофурана при температуре от -40 до -70 C и после добавления О, 9 мл дисульфида углерода при температуре

6 ниже -40 С, полученную смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре. После добавления к реакционной смеси полученного диизопропиламинового раствора лития (1/2 укаэанного количества) и дисульфида углерода (половины указанного количества) при температуре примерно от -40 до -70 С для вызывания реакции раствор диизопропиламина лития (1/4 указанного

5О количества) и дисульфида углерода (1/4 укаэанного количества) добавляют к смеси для вызывания реакции и эатеич добавляют и реакционной смеси 9 r дииодоацетата натрия с последукщим повышением температуры и перемешиванием около 1 ч при О-5ОС и дальше около

1 ч при .комнатной температуре. Полученная реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и после добавки 20 мп 10% соляной кислоты к

Щ образовавшемуся остатку продукт зкстрагируют 100 мя бензола. Экстракт про мывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Обра овавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем и получают 5,6 r 455

507 (1Н, Н или СЬ )

6,92 (1Н, -C5 (СЬ Н5 )2 7,2-7,5 (10H, — СН (C Н ) )

В. В 7 мп анизола растворяют

0,23 г продукта, полученного в стадии A и при охлаждении раствора до температур от -5 до -10ОС постепенно добавляют 5,1 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием около 30 мин при 0-8дС.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют

К остатку .эфир и образовавшийся светло-коричневый порошок извлекают с помощью фильтрации. Порошок хорошо промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении с получением 0,12 г

7p- (4- (к арбокси) (ьутокси) метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-Ъ, -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Д5-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектР (0б -0И5 О )У(реп);

З,42 (Зн, — — — осн c ); — ooc

3,55 (3H, =):

СНз О

3,85 (ЗН, и );

1 . 5

5,16 (2Н, Н ît С и .СН-); б о

9,59 (1Н, — СойН вЂ” )

Пример 2 (ссылочный) (снз ) соос

С С CHCOOH ,„,г

1О

918486 — ((трет-бутоксикарбонил)(метокси)метилен1 -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты при использовании смеси хлороформа и зтанола в объемном соотношении

10:2-5 в качестве элюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (С ОС 1, ) б (ррах):

1,52 (9Н, (Снз )з СООС-)

3 67 (ЗН, СН 0-) ; о

4,88 (1Н, - С СН-); .5

8,64 (1Н -СООН) 1

Приме р 3.

Ф

3,46 (ЗН, — — -ОСК );

Г

3 95 (3H " )

СН3

-сн с );

Н от Сб); сн — );

4,32 (2Н, 5,19 (1Н, 5,41 (1Н i

С(Н5 ОС )

-C0NH — ) р 3 (с сылочный ) 7 48 (5Н, 9,72 (1Н, Приме

t5 (СН3)3СПОС 5

0-" о н

НООС Ь

0 C=C, СНСОНН к с

С

0 зГ®й

СН "S ñ, 20

СИу

СООК

В смесь 2,2 г трет-бутил бензоилацетата и 20 мл трет-бутанола растворяют 0,24 r гидрида натрия (50% в масле) и 0,6 мл дисульфида углерода добавляют к раствору при 15-20 С, с последукщим перемешиванием около

40 мин, и затем, добавляют к смеси

0,24 г гидрида натрия (50% в масле) с последукщим перемешиванием около

1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1,52 г дихлорацетата натрия: с последующим перемешиванием около

4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления

30 мл 1 и соляной кислоты к остатку продукт экстрагируют 30 мл бензола.

9кстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении ° При добавлении смеси бензола и н-гексана в объемном соотношении

3:1 к образовавшемуся остатку получают 0,9 г желтоватых кристаллов 4— бенеоил)(треФ-бутоксикарбонил)-метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты

Пример.4.

А. При обработке 0,8 г бензгидрилового эфира р-амино-7Ф-метокси-3- 25

- (1-метилтет раз ол-5-ил) т иометил- ЬЗ-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,8 г

4- ((бензоил}(трет-бутоксикарбонил)-MeTmneH) -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, как в примере 2 А, получают

0,35 г бензгидрилового эфира 7 (4"

" ((бензоил)-трЕт-бутоксикарбоНИл метилен1 -1, 3-дитиэ так-2-ил карбоксамидо-7Ж"метокси-3- (1-метил-тетразол-5-ил ) тиометил-цефем-4-к арбоновой кислоты е

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС I )Р(рр„ф

5,24 (9Н, трет-бутил);

3,60 (Зн, — — -оСн„„) р б

3,8г (ЗН, Н );

СНз

4,39 (2Н, — СН вЂ” С, );

ОСН3

НООС ° Э ф ,,С=С СНСОНН и !!

1т г

Г CII 5% Я

О

СООН

А. В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,3 r 4- (трет-бутоксикарбонил) (метилтио) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,2 г й, и -дициклогексилк арбодиимин а, и

О 5 r 7ф-амино-7о -метокси-3-(1-метил1

Ъ тетразол-5-ил) -тиометил- d -цефем-4-карбоновокислого бвнзгидрилового эфира. Затем раствор перемешивают около 1 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют при пониженном

5,00 (1Н1

5, 09 (1Н о7 ь 50

6,92 (1Н, -СН (C Н5 g );

7, 2-7, б (1SH, Н ароматического кольца);

7, 77 (1Н, -CONH-)

В. При обработке 0,23 г продукта, полученного в стадии А как в примере

2 В, получают 0,13 r 7ф-(4-((бензоил) (карбокси) метилен) -1, 3-дитиэ тан-2-ил) gQ карбоксамидо-7б -метокси-3- (1-метилтетраз ол-5-ил) тиометил- a -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно"магнитный резонансный спектр (Оь-ОИЬ О )Ф(рр„,), 818486

12.давлении. Образовавшийся остаток подвергают фоматографии на колонке с силикагелем н получают 0,3 бенэгидрилов ого эфира 7Р -(4- (трет-бутоксикарбонил) - (метилтио) ме илен -1,3-дитиэтан-2-an) -карбоксамидо-7а4-метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил5 — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 9г1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр { С О С 1 ) Ф(ppm) t

1,52 (9Н, трет-бутил);

2,22 .(3Н, CHgs-);

3,78 (5Н, -- — OCH> и -СН вЂ” из Са);

382 (зн, И );

t ю

4,24 (2Н, -СН S-, С,3 );

4,72 (1H = СН-);

5,08 (1Н, Н из С ), 6,92 (1Н, -СН(С, Н ) );

7,35 (10Н, -СН (Сь Н5 ) );

7,80 (1Н, -СОЙН-)

В. В ° 1,5 мл анизола растворяют

0Ä 3 г продукта, полученного в стадии

А, и при перемешивании раствора при

-5 C добавляют по каплям 5 мп трифторуксусной кислоты при температуре от -5 до -ЗОС, с последующим перемешиванием около 1 ч при 0-ЗОС. Реакционную смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении и к остатку добавляют эфир. Осадок извлекают 40 фильтрацией, хорошо промывают эфиром и высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получением

0,17 г 7Р- (4- ((карбокси) (метилтио)-метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил -карбокс- 5 амид-7с -метокси-3-(1-метидтетразол— 5-ил)тнометил-Ьъ-цефем-4-карбононой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (О, — DNS0)(P(pprn): $0

1,16 (ЗН, СН, 5-);

3,43 (ÇH, — — — ОСН );

3 62 (2Н, — СНН иэ С );

Г

3,94 (ЗН, N ); сн

4,30 (-СН S- из C );

509 (1Н, Н из Сь);

5, 16 (1Н, = - СН-);

9,65 (1н, -соин-) !

Пример 4 (ссылочный), (Сн ) СООС

С - С " СНСООН

cps< - LsÃ

В 14 мл тетрагицрофурана суспендируют 0,96 r гидрида натрия (50% в масле). После добавления по каплям смеси 20 мл трет-бутанола и 15 мл без- . водного тетрагидрофурана к суспензии смесь перемешивают при 10 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют смесь 1,62 г трет-бутил метилтиоацетата и 5 мл безводного тетрагидрофурана при 3-5ОС н спустя

30 мин добавляют к смеси 0 6 мл дисульфида углерода прн той же температуре с последукщим перемешиванием около 50 мин. Затем к смеси добавляют при температуре нижЬ 7бС 3,34 r дииодоацетата натрия, и вызванная реакция продолжается около 50 мин при охлаждении льдом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образовавшийся остаток растворяют в 50 мл льда" воды и раствор промывают эфиром дважды. Образовавшийся водный слой извлекают, доводят рН до 2 10% соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, и затем эфир отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и получают 1,3 г масляного 4l- ((трет-бутоксикарбонил) (метнлтио) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС )+ ) Ф(ррах):

1,52 (9Н, (СН, ) СООС-);

2,22 (ÇH, CH@s-);

4,74 (1Н = С СН-);

9, 12 (1Н, -СООН )

Пример 5.

ÎÑÊý . . l

0068 Щ..

A. При обработке 0,15 г 4- (трет-бутоксикарбонил) - (этклтио)-метилен)-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, О, 1 r и,й -дициклогексилкарбодиимида и 0,26 г 7ф-амино-7Фметокси-3- (1-ме тилтетраэол-5-ил ) тыометил- а -це фем-4-карбоновокислого бенэгидрилового эфира, как в примере 4 4, получают

0,14 r беизгидрилового эфира 7 - 41

818486

- ((трет-бутоксикарбон ил) - (этилтио)метилен1-1, З-дитиэтан-2-ил карбоксамиг.. до) -7А«меток си-3- (1-метилтетразол-

-5-ил) тиометил- g>-цефем 4-карбоновой кислоты

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС) ) 4 (ррг):

1,22 S-); 1,52 (9Н, трет-бутил); г,б8 (гн, CH>CHgS );

3,58 !58, -СН вЂ” или С и. --- ОСН );

3,82 (38, --,- OCHg);

4, 38,(28, -С Н вЂ” или С );

4 70 (18, Г »

СН-);

5,08 (1Н, Н группы с );

Н

7к Зг (108У -сн (сьнв ) );

7 79 (1Н, -C08H — )

В. При обработке смеси 0,14 г продукта, полученного в стадии А, 1,5 ил анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, как в примере 4, получают

0,07 r 7 - 4 ((карбокси)-(этилтио)метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил карбоксамид-7 -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-b?-цефем-4-карбоновой кислоты:

Ядерно-магнитный резонансный спектр (D> — ОNS 0)У(ррп ):

1 14 (ЗН СНЪСН S-);

2,62 (28, СН СН 5-);

3,43 (ЗН ф — — ОСН );

3,61 (28, -CH<- группы С );

1 /

3,94 (ЗН, и ); сн

4,28 (2Н, -СН S- группы C ); .

5,08 (18, 8 группы Сб);

5,.14 (18 = СН-);

«. »

9, 64 (18, -СО МН-)

Рекомендадии к примеру 5. (cH>) соос

При обработке 3,4 г трет-бутилэтилтиоацетата, как в ссылочном примере 4, получают 4,05 r маслянистого

4Ктрет-бутоксикарбонил}-(этилтио)метилен)-1 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (C D C ) > ) Ю(pp ):

1,42 (ЗН, СН q CH S — );

1,52 (9Н, (Сн ) „СООС.-);

2, 68 (28, CH C+ S-);

4,76 (1Н, = С СН вЂ” );

9ф52 (1Н, -СООН)

Приме р б.

ОСИ, СН ООС ..7 Э ф Ы еооя жз.

B 5 мл метиленхлорида растворяют

400 мг 4-(бис)метоксикарбонил-(мети5 .лен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 180 мл пиридина и далее 290 мг пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около Зб мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира

7Р-амино-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-нл)тиометил-g+-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и охлал цении раствора до температур от -20 до - 30 С, и затем смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо, проьывают 10 мл воды, 5 мл разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, 40 затем сушат над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хромато-. графии на колонке с силикагелем с полученивм 450 мг бензгидрилового эфи45 ра 7p- 4- бис(метоксикарбонил)метилен -1,3-дитиэтан-2-ил) -карбоксамидо-7са-метокси-3-(1-метилтетразол-5"ил) тиометил- О-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и у) этил ацетата в объемном соотношении

6:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный с пектр (С DC I> )б (рргф

3,58 (58, СН О вЂ” группы С и -СН

55 группы С );

3,80 (68, -СООСН ); и — Ч

Н Н д) 3 ° 83 (38 и 8 )

СН>

4,20 (2Н, -СН Ь- группы С, );

16

818486

5,07 (1Н, Н гРУппы С );

6,,93 (1H — СН (С Нз ) ); 5

7,36- (10H, Н фенила группы - — СН(СН) )

В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола растворяют 400 мг )p

7P-(4- (бис- (метоксих арбонил) метил ен)—

-1, 3-дитиэ тан-2гил) к арбоксамидо-7®-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- а -цефем-4 -к арбо нов ок ислого бензгидрилового эфйра и раствор пе- ремешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выпаривают ,цо сухости и остаток смешивают с эфирсм. Продукт извлекают с помощью фильтрации, хорошо промывают эфиром, сушат всю ночь над пятиокисью фосфора п пониженном давлении и получают 200 мг 7 -14-1 бис (метоксикарбонил) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил) -карбоксамидо-7,-метокси-з- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- У-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-OHS 0)d (cpm):

3,44 (3H, СН О вЂ” группы С );

3,70 (6Н,. вЂ, СООСН ); з 9з (зн, и — и );

II 11 б би и

СН>

4,29 (2Н, †СН вЂ” группы С );

5 08 (1Н . Si, С Н вЂ” и Н группы

5 16 (1Н S

Пример 6 (ссылочный). сн оос S с = с снсоон

20 A. В 5 мл метиленхлорида растворяют 500 мг, 4-бис(трет-бутоксикарбонил) метилен-1,3-дитиэтан-2-ил карбоновой кислоты. После добавления

226 мг пириднна и .далее 360 мг пен25 тахлорида фосфоРа к расТВору пpu охлаждении льдом смесь перемешивают около 30 мин, добавляют к раствору, полученному растворением 500 мг 7fh-амино-7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- 1 ъ-цефем-4-карбоно30 во кислого бен з гидрил свого эфира в

10 мл метиленхлорида и охлажденному до температуры от -20 до -ЗООС, и смесь перемешивают около 1 ч при той же темпераТуре. Реакционную смесь хорошо просеивают 10 мл воды, 5 ьш разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под40 вергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотшении 6 1 в качестве элюента и получают 300 мг бензгидрилового эфира

7р- 4- бис (трет-бутоксикарбонил)мети. лен -1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7Ф етокси-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-(ъ-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный я0 спектp (COC I ) d (рр"ф

1,50 (18Н, t — С Н ) );

3 60 (5Н, СН О вЂ” of С и -CH>of С );

В 10 мп безводного тетрагидрофуран а с успендиров али 2, 1 г д ву нат рие во2, 2-бис (метоксик арбонил) э тилен-1,1-дитиолата.После добавления 2,2 r дибромацетата натрия к суспензии смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток растворяют в .5 мл воды, РН раствора доводят до ф)

3,5-4,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 65

4,84 (1H СН вЂ” ); эфиром и отфильтровывают с получением 1,5 r 4-абис(метоксихарбонил)метилен) -1, 3"дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-OIIS0)Ф(ррпъ); сн; оос

3 70 (6H, С * ); сн,оос--

5,20 (1Н, C - СН-)

Пример 7.

ОЩ

НООС i

C=C,СНСОИН

НООС 5 з,86 (зн, ); бi) Ni и

СН.

4, 40 (2Н, -CH<-s ????” ?? f ??> );

482 (1Н, СН ); 5

818486

N — N

II ll

З,93 (ЗН, /3 „);

14

Сн

4,30 (2Н, -СН вЂ” S- от С ); СН

5,16 (1Н, Н от С и = + СН-)

5

5,24 (1Н, 40

Пример 7 (ссылочный). (сн ) соос с - с + снсоон (сн ) соосГ 45

Аналогично ссылочному примеру 6, используя двухнатриевый 2,2-бис(третбутоксикарбонил)этилен-1,1-дитиолат, получают 4-(бис)трет-бутоксикарбонил-(метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновую кислоту. . Ядерно-магнитный резонансный спектр (D6-DMS0) CP(ppm):

1,46 (9Н, (СН )5 COOC-); У

5,18 (1Н, * С- СН-) 5.г

Пример 8.

НС r5x

Н НСО

2 Ь

ОСН 60

Ф:М М Д . сн 4 3

0. 3.

5,10 (1Н, Н of C4,);

6,94 (1Н, — CH(C4, Н5) );

7,38 (10Н, Н фенила из группы — СН (C6 Н5 ) )

B. В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и О, 5 мл анизола растворяют

200 мг 715-1. 4- i бис ) трет-бутоксикарбониг.-метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо-7сс-метоксн-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 5 ь-цефем-4-карбоново- 4О кислого ензгидрилового эфира. Раствор перемешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляют эфир с образованием осадка, который извлекают фильтрацией. После прожвания осадка эфиром получают 100 мл

7В- 4(дикарбоксиметилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо- k6-метокси-3- 1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 26

- Ьъ-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр i DI, -0MSO )7 рргп): ,3, 44 (3H, CH Î вЂ” группы C> );

3,64 (2Н, -СН, — от С ;

А. В 12 мл тетрагидрофурана растворяют 370 мл 715-амино-7d-метокси-3Ъ

- (1-метилтетразол-5-ил) тиоме тип- ь

-цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира „150 мг И, И -дициклогексилкарбодиимида и 150 мл 4-((карбамоил) (циан) -MeTanee) -1, з-.дитиэт ан-2-карбоновой кислоты, перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента, и получают 190 мг бензгидрилового эфира

7(5-(4- карбамоил)(циан)-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо1 -7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 5>-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС1,)сР(ррг|)|

3 55 (3H 2Н --- СН О и — Сн от Cg; = и

3,83 (ЗН, СН. — И" 1);

N= N

4,32 (2Н, — СН вЂ” группы C> ); о

5,08 (1H, б 1, 5

H | руппы С, и = С СНСО-);

+S

6, 92 (1Н, Ф СН-);

7 30 (10Н (Сь Н5) СН

B. В 10 мл метиленхлорида растворяют 160 мг продукта, полученного в ступени A. После добавления 0,5 анизола смесь охлаждают до -20ОС. После добавки по каплям 25 мл. трифторуксусной кислоты к смеси при температуре от -20 до -10оС смесь перемешивают около 1 ч при температуре от -10 до

ООС. Растворитель отгоняют при пониженноь давлении. После добавления

16 мл эфира к образовавшемуся остатку смесь перемешивают около 20 мин.

Затем смесь фильтруют при пониженном давлении и полученный осадок хорошо прожвают эфиром и сушат при понижен ом давлении с получением 80 мг

7(5- 1 4 (карбамоил) (циан) метилен -1, 3-дитиэтан-2-ил-карбокс амидо1 -7Ф-метокси- 3-(1" метилтетразол-5-ил ) тиометил-4 5-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный Резонансный спектр (Ü -ОИ50)Ю(ppm);

З,44 (ЗН, СН О вЂ” );

3,84 (2Н, — CH группы С 2 ); и

3,95 (ЗН, Сн -И 1);

N = N

4,32 (2Н, -СН группы С„);

5,17 (1Н, Н группы С„ );

19

818486

5

5,51 (1Н, = С СНСО-)

Пример 8 (ссылочный) . с - с . снсоос(сн )

H N0C

S

В 50 мл диметилсульфоксида растворяют 4,8 г двунатриевого 2-карбамоил-2-циан-этилен-1,1-димеркаптида..

После добавки 6;28 г трет-бутил дибромацетата к раствору смесь перемешивают около 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным .сульфатом Щ магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем .и получают 0,8 r трет, -бутил-4- (карбамоил)(циан) метилен) — yg

-1,3-дитиэтан-2-карбоксилата с использованием смеси хлороформа и этиларетата в объемном соотношении 7:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спЕктр (Π— ОИ50)d(ppm):

1,47 (9Н, i ÑÍ ) СООС-);

5 42 (1Н, С СН вЂ” )

Пример 9 (ссылочный), NC 5 с = с - - снсоон 4О

N0C

К 0,4 r трет-бутил 4- ((карбамоил) (циан)метилен) -1,3-дитиэтан-2-карбок- 4я силата, полученного в ссыдочном примере 7, добавляют 2 мл аниэола и

8 мл трифторуксусной кислоты и смесь пережшивают около 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют © при пониженном давлении и остаток смешивают с 10 мп эфира-с последующим перемешиванием около 1 ч. Полученный осадок извлекают фильтрацией, проьывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,15 r 4-((карбамоил)(циан)-метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Пример 9.

ОФК, С»G CHC0NH .у — М

СН28

6, 6$

А. В 12 мп метиленхлорида растворяют 0,43 r 7P-амино-7о -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-d -цефем-4-карбоновокислого бензгидрнлового эфира. После охлаждения раствора до -40ОС добавляют 0,65 r пиридина. Затем добавляют по каплям к этой смеси при температуре от -40 до

-250C раствор, полученный путем растворения 0,2 r 4-(дицианметилен)-1, 3-дитиэтан-2-карбоиовой кислоты в

18 мп метиленхлорида, добавления

0,21 г пентахлорида фосфора и перемешивания смеси около 25 мин при комнатной температуре, затем Всю смесь перевешивают около 1 ч при температуре от -30 до -20ОC. После заверше ния реакции добавляют 60 мп хлороформа к реакционной смеси и ее проьывают

1%-ной соляной кислотой, водой и затем насьаценным водным раствором хлористого натрия. Образовавшийся органический слой извлекают и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением

0,37 г бензгидрилового эфира 7)Ь-(4-(дицианометилен) 1,3-дитиэтан-2-ил1— карбоксамндо- 7с6-метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- Л -цефем-4ъ

-карбоновой кислоты с использованием смеси хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 40:1 s качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С О С 1» ) (Р(ррах):

3,54 (5Н, -Сн - группы С и — - ОСН );

3,86 (Зн, и );

, б

I сн

4,30 (2Н, — CH 5 — группы СЗ )

5,06 (2Нi Н группы С6 и СН-);

6,90 (1Н, -СН(С Н ) );

7,30 1он, -сн(с н ) )

В. B 10 мп метиленхлорида растворяют 0,37 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мп анизола к раствору смесь охлаждают до

-20

30 мин при температуре от -10 до -5oC, Растворитель отгоняют при пониженном давлении к и остатку добавляют 20 ьап эфира с доследующим перемешиванием около 30 мии. Смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо проьывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,21 r 7g-(4-(дицианметилен)22

21

818486 — 1, 3-дитиэтан-2-нл)-карбоксамидо-Ъ -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тио " метил- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный реэонансйый спектр (О -DMSO)d (ррпф

3,44 (ЗН, --- ОСН );

3,64 (2Н, — СН вЂ” группы С ); Г

3 74 (ЗН, М );

СНЪ

4,30 (2Н, †.СН $ — группы С, );

5,18 (1Н, Н группы С );

S . 6,6г (1Н, = СН вЂ” ) Пример 10 (ссылочный), МС S

?0

С - С" СНСООС(СН ), МС" S I

К 15 мл метиленхлорида добавляют ?я

О, 28 г трет -бутил 4-(к арбамоил (циан ) метиле н1 -1, 3-дит изт ан-2- карбок сил ата, полученного в ссылочном примере 7.

После добавления О, 33 r пиридина и

О, 43 r пентахлорида фосфора смесь перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 30-мл хлороформа и смесь промывают 1 н.серной кислотой, 5Ъ"ным водным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем 40 с получением 0,23 г. трет-бутил-(4-дицианометилеф1,3-дитиэтан-2-карбоксилата с использованием хлороформа в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С О С g ) (P(p pro).;

1,54 (9Н, -СООС (СН ).

5,02 (1Н, - С СН-) ,г

$0

Пример 11 (ссылочный).

МС

С С СНСООН

-,ГМС

К 0,23 r трет-бутил 4-дицианометилен-1, З-дитиэтан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 9, 4ô добавляют 9 мл анизола и 6 мя трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают около 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и с получен- я ным остатком смешивают 10 мл гексана, перемешивая около 10 мин. Растворитель удаляют декантацией. Затем с остатком, полученным таким образом, проделывают ту же процедуру дважды.

Остаток затем сушат при пониженном давлении с получением 0,28 г 4-дицианметилен-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Пример 10.

ОС14 ,51 с- /

НООССИС CHCONH

0 у М

СН,5А

1 ссор еи

A. В 20 мл метиленхлорида растворяют 0,714 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилеи)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Затем к раствору добавляют

0.454.г пиридина с последукияим охлаждением до температуры ниже 50С, после чего к смеси добавляют 0,630 г . пентахлорида фосфора. Вызванная реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 100С. Полученную реакционную смесь. охлаждают до температуры около -500C и к ней добавляют по каплям раствор, полученный при растворении 1,5 r бензгидрилового эфира 7р-амино-74=метокси-3-(1-метилтетразол-5=ил)-тиометил- S-. цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Затем добавляют 3 мл пиридина и реакция продолжается около 1 ч при.температуре от -30 до -35o С.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 20 мл соляной кислоты при температуре ниже О С. Образовавшийся слой метиленхлорида извлекают и водный слой экстрагируют

20 мл метиленхлорида. Экстракт соединяют со слоем метиленхлорида и смесь промывают дважды 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, Ьушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют с получением 1,89 г коричневого остатка. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О, 308 г бензгидрилового эфира

7 г 4+рет-бутоксикарбонилметилен .1,3-дитиэтан-2-ил|карбоксамидо- МХ-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- ь-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь этилацетата и н-гексана в обьемном соотношении 2 1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (О -,ОН50)ц (ррах)

1,40 (9Н, трет-бутил);

3,44 (ЗН, - — ОСН );

388 (3Н, М -);

СМь

818486

5,23 (1Н, Н группы С );

-5.

5,33 (ЗН, = СН-);

5,84 (1Н, — СН );

6,88 (1Н, — СН(С, Н6 ) );

9,66 (1Н, -CONH-)

В. В 1,7 мл анизола растворяют

О, 3 r продукта, полученного в стадии

А. После охлаждения раствора до температуры ниже -5вС добавляют по каплям к раствору 5,1 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже ОоС. Пос ле чего реакция про