Способ получения производных 4-амино- 5- алкилсульфонилоанизамидов, их солей,окисей, лево- и правовращающихизомеров /их варианты/

Способ получения производных 4-амино- 5- алкилсульфонилоанизамидов, их солей,окисей, лево- и правовращающихизомеров /их варианты/

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советския

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ИАТЕНТУ о1)820659 (61) Дололиительньнт н патенту (22) Заявлено 19. 01. 79 (2Ф) 2714652/ 3-0 (53)M, Кл.

3 (23) Г3риоритет - (32) 20. 01. 78

С 07 С 103/28//

A 61 К 31/165

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (31) 7801632 РЭ) Франция (5Ç) УДК 547. 582.

° 4. 07 (088. 8) Опубликовано 0704.81.бюллетень М 13

Дата опубликования описанию 090481 (54), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АИИНО-5-АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ-О-АНИЗАМИДОВ, ИХ СОЛЕЙ, ОКИСЕЙ, ЛЕВО- И ПРАВОВРАЩМ)ЩИХ

ИЗОМЕРОВ (ИХ ВАРИАНТЫ) 96Я, lД!

ОСН, ЗЩЯ ин, Щ

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-амино

:-5-алкилсульфонил-о-анизамкдов общей формулы жн

15 где й;(- метил, этил,.пропкл и аллил

R — метил, этил, прОпил или изо.пропил, их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в ме- 2О дицине в качестве препаратов, обладающих психотропным действием.

Известен способ получения производных й-(диэтнламиноэтил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида, который за-25 ключается в том, что 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту подвергают взаимодействию с й,й-диэтилэтилендиамином. Процесс проводят в пиридине при 90-100ос (1 . 30

Целью изобретения является разра= ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Предлагается способ получения производных 4-амино-5-алкилсульфонил-о-2lHH3ctMH+oB @opMyraa T) sx goaeO, окисей, лево- н правовращающих изомеров, который заключается в том, что 2-метокси-4-амино-5-меркаптобензойную кислоту обрабатывают алкилсульфатом, окисляют полученную 2-метокси-4-амкно-5-алкилтиобенэойную кислоту перекисью водорода и затем образовавшуюся 2-мет" окси-4-амино-5-алкилсульфонилбенэойную кислоту общей формулы.! где й2 имеет указанные выше значения, или ее производные, например сломаный

820659 н,и — сн

Hat Hat бОинсн

На1 осн, "

Пример 1. Й-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

2-Иетоксн-4-амино-5-зтилтиобензойная кислота. 50

159 г 2-метокси-4-амино-3-меркаптобензойной кислоты, 355 мл воды и

160 мл раствора каустической соды загружают в колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают до Растворения 5 твердого вещества, затем добавляют

123 r зтилсульфата. Затем смесь нагревают с обратным холодильником, обрабатывают 10 мл 30%-ного раствора каустической соды и нагревают с обратным холодильником 1 ч. После ох- 60 лаждения добавляют 800 мл воды и раствор фильтруют. К полученному осадку добавляют 100 мл концентрированной соляно" кислоты с эфиром, дают стечь, промывают водой и сушат. 65 алкилэфир, галогенид и другие, обрабатывают амином общей формулы к,) ! 5 ! где R имеет указанные выше значения.

Кроме того., соединения формулы Щ можно получить путем взаимодействия . 2-метокси-4-амино-5-алкилсульфонилбенэойной кислоты формулы (ХТ)с дигалоидалкиламином общей формулы где На) - бром или хлор, и последующей обработки полученного соединения формулы !

ЗО амином Н й-R, где К4 имеет указанные .выше значения.

Реакции амидирования можно проводить как в растворителе (спирты, кетоны, бензол, хлороформ и другие), так без него. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать избыток амина. .Реакцию проводят предпочтительно при температуре кипения растворите- 40 ля.

Полученные соединения формулы(Т) могут быть переведены в фармацевтическц приемлемые соли обычным путем.

Получают 162 r 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты. Выход

88%.

2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойная кислота.

123 r 2-метокси-4-амино,-5-этилтиобензойной кислоты растворяют в

542 мл уксусной кислоты при нагревании. Полученный раствор охлаждают до 35ОC и добавляют к нему 185 мл (131 объем) перекиси водорода неболь. шими порциями. Температура повышается до 800С.

Температуру снижают до 40 С и смесь выдерживают при этой температуре несколько часов и затем охлаждают до 10 С. Образовавшемуся осадку дают стечь, промывают водой и сушат,. далее растворяют в 600 мл воды и

100 мл 20%-ного аммиака. К полученному осадку добавляют 70 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают, дают стечь, промывают водой и сушат.

Получают 61,5 r 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (гидрат, выход 423, т.пл. 95100 С). й-(1-Этил-2-пирролидил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

81 r 2-метокси-4-,амнно-5-этилсульфонилбензойной кислоты и 297 мл ацетона загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, и добавляют 38 г триэтиламина. Раствор охлаждают до 0 С, затем добавляют по каплям 30 г этнлхлорформиата при температуре от

0 до 50С °

Далее при температуре от 0 до 10 С и перемешивании добавляют по каплям

51 г 1-этил-2-аминометилпирролндина.

Смесь перемешивают при 10 С и затем при комнатной температуре. Осевшему хлористоводородному триэтиламину дают стечь, после чего отгоняют ацето

Остаток растворяют в 600 мл воды в присутствии раствора каустической соды. Основание кристаллизуется после затравки кристаллом, ему дают стечь, промывают водой и сушат.

После очистки кристаллов через хлористоводородную соль и перекристаллизации получают 66 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2-метокси-4-амино-5-зтилсульфонилбензамида. Выход

61%, т.пл. 126-127 С.

Пример 2. К-(1-Метил-2-пирролиднлметил)-2-метокси-4-амино-5-зтилсульфоннлбензамнд. 144 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 440 мл ацетона и 44,5 г триэтиламина загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Раствор охлаждают до о

0 С и затем при температуре от 0 до

15 С добавляют по каплям 48 г этило хлорформиата. Смесь перемешивают

30 мин при 0-5ОC и затем добавляют к

820659

Правовращающий тартрат N- (1-этил»

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

K 133 г правовращающего й-(1-этил

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, растворенного в 500 мл метанола, добавляют

54 r правовращающей винной кислоты, растворенной в 80 мл метанола. Кристаллам, обра ующимся после затравки, дают стечь, затем промывают их метанолом и сушат.

После перекристаллизации.из метанола получают 106 г правовращающего тартрата К-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамица. Выход 56%, т.пл. 98108 С,(eQ+=+7,5 (в 5%-ном водном растворе).

Пример 5. Левовращающий тартрат И-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

Следуя методике примера 1, 104 г

2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в 380 мл ацетона в присутствии 38 r триэтиламина, обрабатывают 41 г этилхлорформиата и затем 58 г левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина.

Получают 140 г левовращающего

N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 100%.

Левовращающий тартрат N-(1.-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

136 r левовращающего N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида растворяют в 500 мл метанола, затем добавляют 58 г левовращающей винной кис1лоты, растворенной в 70 мл метанола;

Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем промывают их метанолом и сушат.

После перекристаллизации из метанола получают 103 г левовращающего тартрата N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 54%, т.Пл. 100 С, p+q1o = — 6,3О (в 5%-ном водном растворе).

Пример б. Правовращающий

N-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-мет окси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

Следуя методике примера 1, 117 r

2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в

450 мл ацетона в присутствии 46 г триэтиламина, обрабатывают 49 г этилхлорформиата, а затем 69 г правовращающего 1-метил-2-аминометилпирролидина.

Получают 69 г правовращающего

N-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбен3амида. Выход 44%, т.пл. 125-126 С,(а 1" ней по каплям при 5-10 С 67 r 1-метил-2-аминометилпирролидина. Смесь сначала перемешивают при 10 С, затем при комнатной:температуре. Полученному продукту дают стечь, промывают его ацетоном, обрабатывают 500 мл воды, дают стечь, промывают водой и сушат.

Образовавшееся вещество кристаллизуют из абсолютного спирта и очищают через хлористоводородную соль.

После дальнейшей перекристаллизации из абсолютного спирта получают 101 г

N-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 65%; т.пл. 157-158 С.

Пример 3. N-(1-Аллил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

132 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 510 мл ацетона и 51,5 г триэтиламина загру- 20 жают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой.

Полученный раствор охлаждают до 0 С, затем при температуре от 0 до 5 С о добавляют к нему по каплям 55, 5 г д5 этилхлорформиата. Смесь перемешивают 30 мин при 5 С, после чего к ней прикапывают при температуре от 5 до 10 С 96 г 1-аллил-2-аминометил-. о пирролидина. Смесь перемешивают при

10ОС, а затем при комнатной температуре.

Осевшему хлористоводородному триэтиламину дают стечь, а затем отгоняют ацетон. Остаток растворяют в воде с 60 мл концентрированной соляной кислоты, полученный раствор фильтруют и обрабатывают 30%-ным раствором каустической соды. Образовавшееся масло экстрагируют хлористым метиленом, полученный орга- 40 нический раствор сушат над углекислым калием и хлористый метилен от ;гойяют.

После очистки получают 131 r й-(1-аллил-2-пирролидилметил) -2-мет- 45 окси-4-амино-5-этилсульфонилбенэамида. Выход 67%, т.пл. 111-112 С.

Пример 4. Правовращающий тартрат N-(1 -этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

Правовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

Работая по методике примера 1 j95 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфо нилбензойной кислоты,. растворенной в 370 мл ацетона в присутствии 37 г триэтиламина, обрабатывают 40 r этилхлорформиата, затем 57 r правовращающего 1-этил-2-аминометилпирролиди- бО на.

Получают 115 г правовращающего

М-(1-этил 2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 84%. 65

820659

+35,3 (в 5%-ном растворе диметилформамида).

Н р и м е р 7. й-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-амино-5-пропилтиобенэойная кислота.

Следуя методике примера 1,но исходя HS 2-метокси-4-амино-5-меркаптобензойной кислоты, получают 2-меток си-4-амино-5-пропилтиобензойную кислоту, т.пл . 104-105 С. f0

2-Метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбенэойная кислота.

Следуя методике примера 1, 187 г

2-метокси-4-амино-5-пропилтиобензойной кислоты, растворенной в 570 мл Я уксусной кислоты, обрабатывают 233 мл (110 об.) перекиси водорода..Получают

108 г 2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензойной кислоты. Выход

69%, т.пл. 165-166@С. 20 й- (1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид.

Следуя методике примера 1, 160 r

2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в

590 мл ацетона в присутствии 59 г триэтиламина, обрабатывают 64 г этилхлорформиата, затем 101 г этил-2-аминометилпирролидина. После очистки получают 151 г N-(1-этил-2-пирро- ЗО лидилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамида. Выход 67%, т.пл. 105-106@С.

Пример 8. Й-(1-Метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5- 35 (-метилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-амино-5-метилтиобен,зойная кислота..

Следуя методике примера 1 и исходя из 2-метокси-4-амино-5-меркаптобен- 4О зойной кислоты, получают 2-метокси-4-амино-5-метилтиобензойную кислоту, т.пл. 151-152 С.

2-Метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойная кислота.

Следуя методике примера 1, 158 г

2-метокси-4-амино-5-метилтиобенэойной кислоты, растворенной в 742 мл уксусной кислоты, обрабатывают 310 мл (110 об.) перекиси водорода. Полу- 5О чают 114,5 г 2-метокси-4-амина-5-метилсульфонилбензойной кислоты. Выход

63%, т.пл. 178-1800С

N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид .

Следуя методике примера 1, 131 г

2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в . 538 мл ацетона в присутствии 54 триэтиламина, обрабатывают 58,5 г этил- 60 хлорформиата, а затем 73 r 1-метил-2-аминометилпирролидина.

После очистки образовавшегося вещества получают 114 r N-(1-метил-2-., -пирролидилметил)-2-метокси-4-амино- 65

-5-метилсульфонилбензамида. Выход

62%, т.пл. 191-192 С.

Пример 9. й-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид.

Следуя методике примера 1, 129 r

2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в

526 мл ацетона в присутствии 53 r триэтиламина, обрабатывают 57 г этилхлорформиата, а затем 81 r 1-этил-2-амино:метилпирролидина. После очистки образовавшегося вещества получают 96 г й-(1-этил 2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамида. Выход 52%, т.пл. 151-151,5 С.

Пример 10. й-Оксид й-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

258,3 г й-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида и 875 мл абсолютного этанола загружают в двухлитровую колбу, снабженную мешалкой и термометром, и затем добавляют при перемешивании 142 мл (110 об.) перекиси водорода. Смесь нагревают при 45 С несколько часов, затем охлаждают до

40>С и добавляют к ней порциями 2 r двуокиси марганца.

После добавления растительного угля и фильтрования растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 200 мл этанола и 150 мл ацетона, затем раствор фильтруют и вливают в 2 л серного эфира. Образовавшимся кристаллам дают стечь, после чего их промывают эфиром и сушат.

Получают 140 г й-оксида N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2-метокси-4-амино-5-этилсульфоннлбензамида, т.пл.

190 С (с разл.), выход 52%.

Пример 11. й-Оксид й-(1-метил-.2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

248,5 г й-(1-метил-2-лирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида и 875 мл абсолютного . этанола загружают в двухлитровую колбу, снабженную мешалкой и термометром, затем при перемешивании добавляют 142 мл перекиси водорода. Смесь . нагревают при 45 С несколько часов, затем охлаждают до 40 С и к ней добавляют порциями 2 г двуокиСи марганца. Раствор фильтруют, после чего растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 500 мл ацетона. Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем их сушат и растворяют при нагревании в 1 л этанола.

После добавления 20 r растит льного угля раствор охлаждают и выливают в 1 л серного эфира. Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем их промывают и сушат.

Получают 190 г N-оксида й-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4820659

0,26

-амино-5-этилсульфонилбензамида, разовавшиеся после охлаждения крист.пл. 200-210 С, выход 733. таллы отфильтровы«ают и сушат в шкаПример 12. N-(1-Этил-2- фу при 500С.

-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино- Получают 3 г М-(1-этил-2-пирроли-В-этилсульфонилбензамид. дилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилСмешанный ангидрид этилбикарбона- сульфонилбенэамида, т.пл. 125 С, выта и 2-метокси-4-амино-5-этил- ход 54%. сульфонилбензойной кислоты. Соединения, полученные по пред77,7 r 2-метокси-4-амино-5-этил- лагаемомУ способУ, пРименЯют в виде сулЬфонилбензойной кислоты и 500 мл капсул, табл ток, пилюль« в гранубезводного диоксана загружают в лированнсм виде и-в виде растворов колбу, снабженную мешалкой, термо- для инъекций, их приготовление из10 метром, холодильником и капельной вестно perse. Можно применять веществоронкой добавляют по каплям 30,3 r ва, инеРтные по отношению к вещесттриэтиламина. Смесь охлаждают до вам согласно изобретению, например

20 С и затем вливают по каплям 32,5 г левилит, лаурил, сульфаты щелочных

0 этилхлорформиата, поддерживая тем- 15 металлов, сахарозу и носители, обычпературу 200С. Смесь перемешивают но применяемые в медицинских препаи фильтруют, фильтрат выпаривают в ратах. вакууме. Остаток растворяют в 500 мл Соединения согласно изобретению четыреххлористого углерода и затем можно назначать в дозах от 50 до кристаллизуют. кристаллы, образовав- 2р 750 мг в день в виде одной или более шиеся после охлаждения смеси, от- порций. Предпочтительная доза - от фильтровывают, промывают и сушат. 150 до 200 мг в день.

Получают 74 r ангидрида, В примерах 13-15 приведены,состат.пл. 770С« выход 74.«5Ъ. вы фармацевтических препаратов, иэМ-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси- )5 готовляемых обычным пУтем из соеди-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. нений согласно изобретению.

4,33 г хлористоводородного 2,5- Пример 13. Таблетки. Со-дихлорпентиламина, 65 мл диметил- став (в расчете на 1 таблетку), мг: формамида и 2,27 r триэтиламина за- М- (1-Этил-2-пирролидилгружают в колбу, снабженную мешал- метил)-2-метокси-4-амикой, термометром и холодильником, но-5-этилсульфонилбенззатем вносят 7,47 r смешанного ан- амйд 100 гидрида этилбикарбоната и 2-метокси-, СУхой кРахмал (отстой) 20

-4-амино-5-этилсульфонилбензойной 100 кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при Метилцеллюлоза (1500 сП) . 1,5 комнатной температуре, после чего до- 5 Левилит 9,5 бавляют 10 мл соляной кислоты и 100 мл Стеарат магния 4 воды. Полученную суспензию выпарива- Пример 14. Таблетки. Состав ют досуха в вакууме и затем остаток (в расчете на 1 таблетку), мгг растворяют в 100 мл воды. Образовавши- М-(1-Метил-2-пирролидилеся кристаллы отфильтровывают, про- 40 метил)-2-метокси-4-аминомывают водой и сушат в шкафу при -5-этилсульфонилбенз"

500С. амид 50

Получают 6,5 г М-(2,5-дихлорпен- Лактоза 50 тил) -2-метокси-4-амино-5-этилсульфо- Сушеный крахмал 10 нилбензамида, т.пл. 109 С, выход 73%. 45 Метилцеллюлоза (1500 сП

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -2- 3% воды) 0,687

-метокси-4-амино-5-этилсульфонил- Левилит 6,803 бензамид. Стеарат магния 2,51

5,95 г М-(2,5-дихлорпентил)-2- Пример 15. Раствор для инь-метокси-4-амино-5-этилсульфонил50 екции. Состав мг: бензамида и 22 мл 56%-ного водного М-(1 Аллил-2-пирролидил- раствора этиламина загружают в колбу, метил)-2-метокси-4-аминоснабженную мешалкой. Смесь перемеши- -5-этилсульфонилбензвают до полного растворения твердого амид 100 вещества, после чего раствор нагре- 1 н. хлористоводородная вают в шкафу при 40-45ОC до оконча- 55 .кислота ния реакции. Растворитель выпаривают . Хлористый натрий и остаток обрабатывают раствором 5 мл Вода для иньекционных пре" каустической соды в 100 мл воды. паратов До 2 мл

После двукратной экстракции хло- Острая токсичность соединений, пористым метиленом органическую фазу 60 лученных по способу согласно иэобресушат над сульфатом магния и фильтру- тению, была исследована на мышах. Ус" ют, затем растворитель выпаривают в тановленные на мышах (самцах) левакууме. О таток растворяют в 10 мл тальные дозы LD@+ показаны в таблиацетона при температуре кипения, об- це. ъ

820659

12 мг кг жно О ально

1 56-60

2 56-57

175-180 224-250 1024-1054

210-217 280 1326"1330

3 106-107 216-217 312-330 2232-2375

188 . 254-263 1564-1623

122-128 137-149 1109-1160

304-322 380-396 1186-1260

4 39,8

5, 44,8 б 62-64

7 43-46,8 160-165 140-144 570-629

8 46,5-50 234-238 208-225 625-660

9 54 200-216 202 5 996-1050

I

Р 1: й-(1-этил-2-пирролидилметил -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;

Р 2: й-ji-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;

Р 3: й-(1-аллил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбенэамид;

Р 4: :правовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид тартрат;

Р 5: левовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид тартрат;.

Р б: правовращающий и †(1-метил-2-пирролидилметил) -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;

Р 7: й-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид;

Р 8: И-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид;

Р 9: N-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид.

Каталептическое действие было ис- 4О согласно изобретению назначались следоваио следующим образом. подкожно за 30 мин до апоморфина, Бензамиды назначались подкожно который назначался в дозе 100 мкг/кг . крысам-самцам. Критерием для ката- Получены следующие результаты: лелептического состояния являлась не- . тальность е0 0 (в мкг/кг) для антиподвижность животного в течение 30 с 45 апоморфина у собак при введении сос расставленными задними ногами на единений 1-9 подкожно составляет деревянном кубике высотой 4 см, на- соответственно: 0,29) 0,8» 0,65) 12; ходящегося в таком необычном и не- 0,28; 8ф 1,6) 2,7i 7,0. удобном для него положении. Результаты этого испытания, подКаталептическое действие опреде- 5Q тверждающие антагонизм к апоморфину, лялось нри максимальном эффекте, показывают, что эффективность соедит.е.,через 5-7 ч после назначения. нений, полученных предлагаемым споПри дозах бензамидов Р 1-4 и собом, в 5-20 раз больше эффективнос-

6-8 200 мг/кг, введенных"подкожно, ти известных соединений того же ряда. ие наблюдалось абсолютно никакого 5 Таким образом, соединения, полученные каталептического действия и соеди- согласно изобретению, оказывают бонение Р 5 вызвало каталептическое лее сильное действие на центральную состояние только у ЗОВ животных нервную систему. Фармакодннамическое через 7 ч. исследование таких соединений было

Соединения,. полученные согласно закончено испытаниями антисеротониизобретению, подвергались другим 60 нового действия в связи с раком жефармакодинамическим испытаниям, в лудка у крыс и бронхоспазами у морсчастности определялась противорвот- ких свинок. иая сила по отношению к апоморфину. Самкам крыс назначали подкожно

Испытания проводились на собаках 30 мг/кг серотонина в две стадии с по методу Чена и энзора. Соединения 65 интервалом 16 ч. Исследуемое соеди13

820659 нение назначали подкожно одновременно с серотонином. Для каждой дозы применяли группу иэ 30 животных, группа из 60 животных являлась контрольной.

Животных убивали через 33 ч после первой инъекции серотонина и исследовали их желудки. Определяли процент э щиты, обеспечиваемый каждой дозой, дозу ЕД защищавшую 50Ъ животных, определяли графически из заболеваемости раком желудка.

Были получены следующие результаты: ЕД в мг/кг антисеротонина в отношеййи заболевания раком желудка крыс при введении соединений 1; 2;

Зр 4р 6; 7; 8; 9 подкожно составляет.соответственно 1; 0,4; 0,65; 15

0,46; 0,34-0,44; 3,2; 3,0; 1,14.

Антисеротониновое действие в отношении бронхоспаэм исследовали на морских свинках. Бронхослазмы записывали по методу Концетта и Россле- 2р ра, соединяя трахею морской свинки с насосом искусственного дыхания, который подавал постоянный объем воздуха, немного больший, чем дыхательная способность животного, в бронхи при физиологическом ритме.

Избыточное количество воздуха, изменявшееся в зависимости от диаметра бронхов, поступало в специальное манометрическое устройство, которое измеряло объем воздуха при каждом вдохе.

Серотонин назначали морским свинкам внутривенно в дозе 20 мкг/кг.

Свинок предварительно анастеэировали этилкарбаматом, чтобы вызвать бронхиальный спазм.

Исследуемый продукт затем назначали внутривенно, после чего повторно через 1 мин впрыскивали серотонин.

Процент ингибирования бронхоспаэм on- 40 ределяли после. каждой дозы исследуемого продукта, затем вычисляли ЕД относительно бронхоспазм.

Результаты были следующие, ЕД -, (в мкг/кг) относительно бронхоспазм морских свинок при введении соеди-( ений 1 и 4 составляет соответственно

74 и 106.

Эти антисеротониновые свойства 5р отличают соединения согласно изобретению от сульпирида, для которого антисеротониновая ЕД относительно рака желудка крыс составляет 110 мг/кг.

Низкая токсичность соединений„ по" 55 лученных по способу согласно изобретению, и отсутствие каких-либо нежелательных побочных эффектов, например каталепсии, которая обычно сопровождает этот тип продукта, позволили провести клинические испытания. Они об- 60 наружили следующие сильно выраженные психотропные свойства соединений согласно изобретению: устраняют ингибирующий эффект, благодаря чему они предпочтительны при лечении аутизма;. 65 лечат внезапные приступы бреда оказывают антимигреьавое действие.

Кроме того, эти производные можно вводить в виде добавок в препараты для отвыкания от наркотиков. Благодаря их психостимулирующим свойствам они уменьшают опасность рецидива во время периода слабости, следующем за периодом отвыкания.

Наконец сэдативный эффект равен нулю: эти производные не рекомендуются при острых психозах с судорогами.

Клинические исследования на нескольких сотнях пациентов, принимавших ежедневно дозы от 50 до 750 мг, выявили терапевтические свойства соединений согласно изобретению и пОказали, что они хорошо переносятся.

Соединение Т) назначали в количестве 3 таблеток (300 мг) в день пациенту, страдавшему частыми мигренями, заставляющими его прерывать всякую работу на три или четыре дня,в месяц.

В первый месяц мигрени уменьшились и совсем исчезли во второй при непрерывном приеме только одной таблетки в день (100 мг).

Соединение,1) назначали в количестве 300 мг в день в виде трех порций двум братьям-близнецам, страдавшим каждый месяц от приступов мигрени, сопровождаемых рвотой. У одного близнеца мигрень исчезла немедленно, у другого — со второго месяца оста-з лись лишь небольшие приступы тошноты.

Соединение 2 назначали непрерывно в количестве двух таблеток (200 мг) в день женщине, страдавшей приступами мигрени четыре. года. Приступы не поддавались лечений эрготамином и.кофеином. Приступы сделались реже (от 1 до 2 раз в месяц вместо 10-15), интенсивность их уменьшилась и с ними регулярно можно было бороться, принимая две таблетки эрготамина и кофеина.

Соединение 2 назначали в коли честве трех таблеток в день (300 мг) женщине, страдавшей квазиперманентной затылочной головной болью и иногда через несколько недель приступами мигрени, правосторонней головной болью, фотофобией и тошнотой..С третьей недели приступы мигрени полностью исчезли.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

4-амино-5-алкилсульфонил-о-анизаиидов общей формулы я2023

820659

t0

СОИИСЕ2

OCHg

К2628 @)

+ 2

20 И2

Ж - Не И

Составитель Н. Анищенко

T А.Савка Ко кто Н. Qls кая р 43 Подписное

ННИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Й4 - метил, этил, пропил, аллил;

R - метил, этил, пропил или изопропил, их фармацевтически приемлемых солей, солей четвертичного аммония, окисей лево- и правовращающих изомеров, отличающийся тем, что, 2»,метокси-4-амино-5-меркаптобенэойную кислоту обрабатывают алкилсульфатом, окисляют полученную 2-метокси-4-амино-5-алкилтиобензойную кислоту, затем образовавшуюся 2-метокси-4-амино-5-алкилсульфонилбензойную кислоту .общей формулы„ где R2 имеет вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы где Rj имеет укаэанные выше значения, и целевой продукт выделяют обычными приемами в виде соответствующих солей, окисей, или лево- и правовраща- ющих изомеров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что кислоту форму5 лы(1 обрабатывают дигалоидоалкиламином общей формулы где На1 - атом хлора или брома, затем полученное соединение формулы !! обрабатывают амином формулы Н н-р,, где R4 имеет укаэанные выше значения, и целеаой продукт выделяют обычными приемами в виде соответствующих со.лей, окисей или лево- и правовращающих иэомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3700719, кл. С 07 С 103/28 24.10.72.