Способ получения 3-(бензоил)-оксиранкар-боксамидов

Способ получения 3-(бензоил)-оксиранкар-боксамидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<)>826662 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.03. 78 (23) 2592451/ 3-04 (23) Приоритет — (32) 17. 03. 77 (31) 778536 (33) США

Опубликовано 07,0481Бюллетень Но 13

Дата опубликования описания 09.0481 (53)М. Кл З

С 07 0 301/12

С 07 D 303/32

Государственный .комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.495. .1-31.07(088.8) Иностранцы

Джон Бернард Карр, и Хэрри Грэхем Дурхам (США) /

Иностранная фирма

"ь у

"Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий/ Б.В; .-,. (Нидерланды),/

/ (72) Авторы и зобретеи и я (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(БЕНЗОИЛ)-ОКСИРАНКАРБОКСАМИДОВ

f0,/, йт

О

00-QH dH ®-N

Й i 35

Ят

СΠ— GH - =СН вЂ” CO — М

,)iI) где и -Ry имеют вышеуказанные значенйя, 30 подвергают взаимодействию с 2,2

Изобретение относится к способу получения карбоксамидов с циклическим оксирановым радикалом, которые могут найти применение в качестве ин5 гибиторов липогенезиса у теплокровных животных.

БотЖе конкретно изобретение относится к способу получения соединений общей формулы где каждый из радикалов R4 и R по отдельности представляет собой водо- 20 род, метил, этил, пропил, пропенил или пропинил, или вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой морфолинил;

R означает водород, хлор, бром, 25 фтор, метил, метоксил, нитроили ацетамидогруппу; й4- водород, хлор илн трифторметил;

R - водород нлн хлор.

Укаэанные соединения могут существовать в форме цис- и транс-изомеров и каждая из этих форм может благодаря асимметричному характеру конфигураций в позициях 2 и 3 у окскранового кольца существовать в форме двух оптически активных изомеров.

Транс-изомерные формы этих соединений являются предпочтительными ввиду более выраженной способности к ингибированию липогенезиса у теплокровных животных, в особенности у млекопитающих.

Способ получения соединений (i) основан на известной реакции окисления ненасыщенных кетонов щелочным раствором перекиси водорода с образованием эпокси-производных 1(и заключается в том, что акриламид общей формулы

820662 моль-экв перекиси водорода в присутствии 2,8 мол.Ъ гидроокиси щелочного металла при темлературе 25-50 С.

Акриламид получают путем обработки соответственной 3-(бензоил)-акриловой кислоты небольшим избытком (5-20%) пентахлорида фосфора н пригодной для этого жидкой среде, например в галоидоалкане, таком как метиленхлорид, при умеренно повышенной температуре (приблизительно при 40 С, температуре кипения метиленхлорида) с целью образонания хлорида кислоты, 5!

О который затем превращают н амид путем б5 обработки аммиаком или соответствующим амином НИКА К2, причем в данном случае используют такой растноритель, 15 как бензол или толуол при низкой температуре, например от -5 до 10 С, а затем нагревают и температуру поддерживают на уровне комнатной температуры илл несколько выше, например щ

30-40 С.

По другому варианту акриламид может быть получен следующим образом.

Смешанный ангидрид получают путем обработки акриловой кислоты этилхло- 25 роформиатом в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, в пригодной для этого жидкой реакционной среде, такой как хлороформ или толуол при низкой температуре от -5 до

О

10 С с последующим подогревом и поддержанием температуры на уровне комнатной температуры или несколько вы ше с целью обеспечения полноты реакции. Получаемую смесь ангидрида далее подвергают обработке аммиаком или пригодным для этого амином с целью образования амида.

Еарбоксамиды со структурой, соответствующей формуле (1), могут быть использованы для регулирования липо- 40 генезиса у теплокровных животных, таких,например, как комнатные животные, животные в зоопарке, животные, культивируемые в процессе мясного животноводства, животные покрытые шерстью, 45 в том числе собаки, кошки, норки, овцы, козы, свиньи, представители крупного рогатого скота, лошади, мулы, ослы, обезьяны и птица. Названный эффект достигается введением животному, эффективного количества одно.го или смеси из двух или большего числа карбоксамидов через рот или вне желудочного тракта. . Эти вещества могут быть введены как таковые или в качестве активных ингредиентов обычных фармацевтических препаратов. Композиция для ингибирсвания липогенезиса у теплокровных животных содержит карбоксамид, соответствующий формуле (!), а также при- б0 емлемый с фармацевтической точки зрения носитель.

; МетОд ингибирования липогенезиса у теплокровных животных состоит во . введении тому или иному животному эффективного количества вещества с формулой (1) или композиции, содержащей это вещество.

Вещества и композиции, содержащие названнные соединения, могут быть введены через рот или любым удобным способом, таким как вливание через зонд, интубация, введение в пищу и воду для животного, как добавка к пище и в качестве композиции, специально предназначенной для введения лекарства. Пригодные композиции включают такие формы как растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, таблетки, крупные пилюли, порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Для парентерального введения они могут иметь форму раствора, суспензии, дисперсии или:эмульсии. Они могут быть введены в форме импланта или в форме препарата с контролируемым рассасыванием. Могут быть использованы инертные и приемлемые в фамацевтическом отношении носители, такие как вода, пищевое масло, желатина, лактоза, крахмал, стеарат магния, .тальк или камедь, причем использованы они могут быть отдельно или в совокупности.

Дозировка карбоксамида, необходимая для ингибирования липогенезиса, будет зависеть от использования того или иного конкретного карбоксамида, а также конкретного животного, подвергаемого воздействию препаратом.

Однако в общем удовлетворительные результаты получают при введении карбоксамидов в дозировке приблизительно

1-500 мг на 1 кг веса тела животного.

Карбоксамид может быть назначен н виде одной дозы или в виде последовательно принимаемых в течение дня доз и доз, принимаемых в течение некоторого периода времени в несколь— ко дней. Для того или иного конкретного животного специальный режим дозировки должен быть скоординирован в соответствии с индивидуальной потребностью, тем или иным конкретно применяемым карбоксамидом или карбоксамидами, а также профессиональным заключением лица, проводящего назначение или контроль за введением ингибитора.

П р и и е р 1. 3-(4-Хлорбензоил)—

-оксиранкарбоксамид(транс) (1).

3-(4-Хлорбензоил)-акрилоную кислоту (1Л) получают в виде белого кристаллического твердого вещества с т. пл.

157-158 С по реакции алкилиронания о

Фриделя-Крафтса,хлорбензола с малеиновым ангидридом.

В кашицу из 21 г продукта (1A) в 100 мл метиленхлорида добанляют

21 г пятихлористого фосфора. Полученный гомогенный желтый раствор отгоняют при 40 С, а остаток подвергают о экстракции бензолом. После охлаждения раствора бенэола получают соответствующий хлорид кислоты (1 В).

820662

Т.пл. 96-97 С. Выход (1 В) 20,7 r, 90%. Продукт (1 В) растворяют в

100 мл бензола, пропускают в раствор аммиак. Температура реакционной смеси возрастает от 30 до 55 С. Образующийся осадок отделяют и промывают водой, остаток после рекристаллизации из хлороформа представляет собой 3-(4-хлорбензоил)-акриламид (1 С) в виде белой кристаллической массы, т.пл. 172 С (с разложением).

Выход 8,0 г, 82Ъ.

Раствор 3,7 г продукта (1 С), 4 мл 30%-ной перекиси водорода и

5 мл 0 1 н. водного раствора гидроокиси натрия в 100 мл метанола на,гревают до 50ОС, а затем в течение 15 ,2 ч охлаждают до 250С. Образовавшийся осадок выделяют и промывают этанолом до получения, продукта (1) в виде белого твердого продукта с т.пл.

218-219 С. Выход 3,5 г, 89Ъ. 20

Анализ.

Вычислено, Ъ: С 53 3; Н 3 5: и 6,1

Найдено, Ъ: С 53,4; Й 3,5. N 6,1

Пример 2. 3-(4-Хлорбензоил)—

-N,N-диметилоксиранкарбоксамид (транс) 5 (2) °

Раствор 21 r продукта (1 .A ) 200 мл хлороформа охлаждают до О С. Затем к нему добавляют 14 мл триэтиламина, а потом 300 мл толуола. К этой смеси, 30 температуру которой поддерживают равной 10 С, по каплям добавляют

10 мл этилхлороформиата. Температуру смеси поднимают до 200С и поддерживают .ее на этом уровне в течение 1 ч.

Смесь затем подвергают охлаждению до 10 С и при температуре 10 С к раствору медленно добавляют раствор 5 r диметиламина в 100 мл толуола. Газообразный диметиламин затем пропускают в смесь до прекращения выделения 40 тепла реакции. Смесь фильтруют, из фильтрата отгоняют растворитель до получения твердого продукта, который растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают водой, растворитель вы- 45 паривают и после рекристаллизации из этилацетата получают соответствующий й,й-диметиламид (2 A) в виде желтого твердого продукта с т.пл. 117-118 С.

Выход 6,0 r, 38Ъ. 50

Продукт (2) в виде белого твердого вещества с т.пл. 103-104 С получают .путем пероксидного окисления продукта (2 A) в соответствии с примером 1. Выход 4,0 r, 65%.

Анализ.

Вычислено,Ъ: С 56,8; Н 4,7 и 5,5

Найдено, %: С 56,7 H 4,8; N 5,4

Пример 3. 3-(4-Хлорбензоил)-N-метилоксиранкарбоксамид (3)..

Продукт (3) получают в виде бе- d0 лого твердого вещества с т.пл. 160161©С из 4-(4-хлорфенил)-й-метил-4-оксо-2-б тенамида путем окисления перекисью водорода в соответствии с примером 1. Продукт (3 A) получа- 65 ют из соответствующей акриловой кислоты и монометил .лина в соответствии с.процедурой, описанной в примере 2.

Выход соединения (3) 2,5 г, 50%.

Анализ.

Вычислено, %: С 55,1; Н 4,2; N 5,9.

Найдено, %: С 55,2; Н 4,?; N 5,8

Пример 4. 3-(3,4-Дихлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (4).

28 мл тркэтиламина растворяют в

600 мл хлороформа, а затем добавляют 49 r 3-(3,4-дихлорбензоил)-акриловой кислоты. Полученный раствор охлаждают до О С и к нему добавляют

42 г этилхлороформиата Смесь нагревают до 20 С, перемешивают в течение

1 ч, охлаждают до О С и газообразный аммиак пропускают в раствор при постоянной температуре 00С до прекращения выделения реакционного тепла.

Образующийся осадок собирают, промывают водой, а затем ацетоном до получения 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-2-бутенамида (4 A), твердого белого вещества, т.пл. 208 С (с разложением). Выход 18,0 r, 37Ъ.

Продукт (4) получают в виде белого твердого продукта, т.пл. 165-167 С, путем окисления (4 А) перекисью водорода способом, описанным в приме-, ре 1. Выход 1,0 г, 8Ъ.

Анализ.

Вычислено, Ъ: С 46,2 Н 2,7 ° и 5,4.

Найдено, Ъ: С 46,2; Н 2,6; и 5,4 ц

Пример ы 5 и 6. В соответствии с процедурами, описанными в при- мере 1, из соответствующих" исходных продуктов получают 3-(4-метилбенэоил)-оксиранкарбоксамид (5) в форме твердого белого продукта с т.пл.

209-210 С. Выход 5,0 r, 92%.

Анализ.

Вычислено, Ъ: С 64,4; Н 5,4. М 6,8

Найдено, %: С 64,3; 5,5 М 6,8

3-(Бензоил)-оксиранкарбоксамйд (6), в форме белого твердого вещества с т.нл. 174-175 С. Выход 2,0 r, 30%.

Анализ.

Вычислено, Ъ: С 62,8> Н 4,7у и 7,3.

Найдено, %: С 62,9; H 4,8„ и 7,3.

Пример 7. 3-(4-Хлорбенэоил)—

-N-(1-метилэтилоксиранкарбоксамид (7).

Исходный продукт 4-(4-хлорфенил)-й-(1-метилэтил)-4-оксо-2-бутенамид (7 A) получают в соответствии с процедурой, приведенной в предыдущих примерах путем обработки продукта (1 A) с помощью этилхлорформиата и триэтиламина в толуоле при О С с последующим добавлением при О С раствора изопропиламина в толуоле.

Продукт (7 A) получают в форме твердого вещества с т.пл. 162-163 С.

Выход 8,0 г, 50%.

Этот продукт превращают в продукт (7) путем обработки перекисью водорода в соответствии с ™роцедурой, описанной в примере 1, про820662 дукт 7 получают в форме твердого вещества с т.пл. 128-129 С. Выход

1,0 г, 65%.

Анализ.

Вычислено, %: С 58,3. H 5,2. N 5,2

Найдено, %: С 58,2; Н 5,3; М 5,1

Пример 8. 3-(4-Нитробензоил) -оксиранкарбоксамид (8) .

22 r размельченной до тонкого порошка 3-бенэоилакриловой кислоты добавляют порционно по 1 г к 11 г дымящейся 90%-ной азотной кислоты при перемешивании в течение 30 мин при температуре -5ОС, а затем смесь нагревают до 0 С, после. чего темпера,туру смеси повышают до 2 С до полу чения прозрачного раствора. После этого смесь выливают на лед и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат (с помощью Мд504) и продукт выделяют переКристалли ацией из этилового спирта, в результате чего получают

3-(4-нитробенэоил)-акрильную кислоту (8 A), т.пл. 199-201 С. Выход 3,0 г, 32%.

Продукт (8A) подвергают обработке аммиаком в соответствии с процедурой, описанной в примере 2 для получения соответствующего амида (8 B) . Выход

9,8 г, 45%.

Продукт (8 В) превращают в продукт (8), твердое вещество с т.пл.

165-167ОС, путем обработки перекисью водорода в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Выход 0,8 r, 45%.

Анализ.

Вычислено, %: С 50,9. Н 3,4.

М 11,9

Э У

Найдено, %: С 50,9; Н 3,4.

М 12,1

Пример 9. 3-(4-Хлорбензоил)—

-М-(2-пропенил)-оксиранкарбоксамид.

Продукт (9) получают в виде твер.дого вещества с т.пл. 107-117 С из продукта (1 A) и алиламина в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Выход 1,4 г, 56%.

Анализ.

Вычислено, %: С 58,8 Н 4,5, М 5,3

Найдено, %: С. 58,9; H 4,5; N 5,4

Пример 10. 4-Хлорфенил

-3-(4-морфолинилкарбонил) -оксиранилметанон (10).

Получают в виде твердого вещества с т.пл. 137-139 С иэ продукта (1 A) и морфолина путем процедур, описанных в примере 1. Выход 2,8 r, 76%.

Анализ.

Вычислено, %: С 56 8; Н 4 7) N 4 7

Найдено, %: С 56,8; Н 4,8; N 4,7

Пример 11. 3-(4-Ацетамидобензоил) -оксиранкарбоксамид (11) .

Размельченную до мелкого порошка смесь из 50 r ацетанимнда и 38 r малеинсвого ангидрида добавляют в течение 2 мин при помешивании к кашице иэ 185 г хлорида алюминия в 250 мл дисульфида углерода при ООС, повышают температуру смеси до 35 С и перемешивают ее в течение 4 ч. Смеси дают стоять в течение 72 ч, затем ее постепенно добавляют к смеси льда и

6 г хлористоводородной кислоты. Образующееся тверцое вещество отфильтровывают и кипятят с метанолом; смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают и фильт- руют, получая 3-(4-ацетамидобензоил)— о акриловой кислоты (11 А). Т.пл. 220225 С. Выход 11,0 r, 95%.

Продукт (11 А) переводят в форму вещества (11), представляющего собой белую твердую массу с т.пл. 206-207 С

15 в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Выход 2,5 г, 50%.

Анализ.

Вычислено, %г С 58,1; Н 4,8;

20 М 11,3

Найдено, %: С 58,0; Н 4,9;

М 11,5

Пример ы 12-17. С использованием методик примеров 4 и 1 получа25 ют следующие соединения:

12. 3-(4-Метоксибензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 7,5 r, 70%, т.пл. 172-173 С, Анализ.

ЗО Вычислено, %г С 59 7; H 5 0;

N 6,3

Найдено, %: С 59 8; Н 5 0;

М 6,3

13 . 3- (4-Хлорбензоил) -N-(2-пропинил)-оксиранкарбоксамид (транс)

Выход 3 3 r, 89%, т пл. 171-.

173, 5 С.

Анализ.

Вычислено,%: С 59,2; H 3,8;

N 5 3

Найцено, %г С 59,0; Н 3,8;

N 5,6

14. 3-(4-Бромбенэоил7 -оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 0,7 г, 13%, т.пл. 210-211 С.

45 Анализ.

Вычислено, %: С 44,4; Н 3,0;

М 5,2

Найдено, %г С 44,5; Н 3 0;

М 5,2

5р 15. 3-(4-Фторбензоил}-оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 2,9 г, 74%, т.пл. 188,5190 50С.

Анализ.

Вычислено, %: С Й,4; Н 3,8;

М 6,7

Йайдено, %: С 57,3; Н 3,9;

N 6,7

16. 3"(2,4-Дихлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

60 Выход 0,4 г, 31%, т.пл. 121-122 С.

Анализ.

Вычислено, %: С 46,2; Н 2,7;

М 5,4

Найдено, %г С 46,2; Н 2,8; б5 N 5,3

820662

Способ получения 3- (бенэоил) -оксиранкарбоксамидов общей формулы !

17. 3-.(З-Трифторметилбензоил) -ок- На основе данных и других опытов сиранкарбоксамид (транс). было установлено, что ткани печени

Выход 0,7 г, 66Ъ, т.пл. 122-123 С. свиней обладают незначительной лиЛналиэ. погенной активностью.

Вычислено, Ъ: С 51,0; H 3,1; Точно также из указанных и других

N 5,4 опытов был сделан вывод, что адиНайдено, Ъ: С 51,2; Н 3,1; позная ткань свиней использует глюN 5,3 козу для липогенеэиса, а также являПример 18. Методы испытаний, ется основным участком синтеза жирдемонстрирующие ингибирование липоге- ной кислоты. незиса. Данные испытания, полученные при

Эффективность соединений,.получа- использовании адипозной ткани и глюемых в соответствии с данным изобре- козы, приведены ниже в виде процентением, оценивают путем погружения на та ингибирования липогенезиса по некоторое время образцов печени живот- сравнению с результатами, получаемыного или адипозной ткани в жидкую ми при контрольных испытаниях, в ко-( среду, содержащую радиоактивную глю- 15 торых отсутствуют только исследуемые козу и вещество, являющееся химическим соединения. тестом, затем производят извлечение

Продукт Процент липида из обработанной ткани и опреингибиделяют поглощение радиоактивного уг- рования лерода с помощью счетчика вспышек.

94

Указанные испытания проводят как на 2 . 70 ткани печени, так и на,адипоэной тка3 96 ни, поскольку у некоторых животных в

4 96 первую очередь липогенеэис происходит

89 в ткани печени, в то время как у дру- 25

91 гих животных липогенезис происходит

90 в адипозной ткани. Животными, подвер8 96 гаемыми испытанию, были .свиньи, цып-

9 94 лята и овцы.

10 77

Срезы ткани (200 мг печени и 150 м з0

64 адипозной ткани) подвергают инкубации

13 87 при 370С в-течение 2 ч со встряхива14 90 нием в 3 мл бикарбонатного раствора

15 90

Кребс-Рингера, содержащего 0 5 н. кон16 91 центрацию ионов кальция, 60 мкмоль

94 глюкозы, 0,5 микро-Кюри глюкозы У цыплят главным участком синте14 с и 300 микроединиц инсулина и з а жирной кислоты является печень.

5Ъ диметилсульфоксида (ДМСО). Соединение 1 вызывает ингибирование

Тестовые соединения добавляют в поступления глюкозы в печень на 54Ъ. виде суспензии в ДМСО в концентрации Что касается овец, то у них боль100 мкг на 1 мл инкубируемой смеси. 40 шее количество глюкозы поступает в

Нкубирование оканчивают после до- печень с обРазованием липидов по бавления р,25 мл 1 н. серной кислоты. сравнению с адипозной тканью.

Полученную смесь зкстрагируют общим

Продукт 1 ингибирует (на 15Ъ) .количеством в 25 мл хлороформа и ме- поступление глюкозы в печень и в адитанола (2:1 по объему). 45 позную ткань (на 65Ъ).

Экстракты подвергают промывке, сушат воздухом и подвергают исследованию с помощью счетчика вспышек

Формула изобретения для жидкой среды с использованием

15 мл счетного жидкого компонента.

Данные испытания проводят трижды и сопровождают контрольными испытав ниями, в которых все ингредиенты, а также кратности и условия были теми О же, за исключением того, что не вхо- у 3 l1 Ю( дил компонент, подвергаемый исследок cO — LH-6н — do-ì ванию. — Ъ, На основе полученных данных про- К, R, / изводят расчет процента ингибирования синтеза липида у подвергаемых испытанию соединений в каждом из случаев. dp где каждый из радикалов R g и Rg, Продукт 1 был исследован в отно- по отдельности, представляет собой шении всех животных на его ингиби- водород, метил, этил, пропил, проперующее воздействие. Остальные со- нил или пропинил, или вместе с расединения были испытаны только в от- положенным между ними атомом азота ношении их воздействия Hd свиней. .65 представляют собой морфолинил;

826662

Составитель В. Жестков

Ре анто Н. Потапова Техред М Голинка К

С Шекмар

Заказ 1430/38 Тираж 4 д

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Ра шская наб. д. 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Rg — Водород, хлор, бром, фтор, метил, метоксил, нитро:или ацетамидогруппа:;

g,4 водород, хлор или трифторметил, К - водород или хлор, отличающийся тем, что йкриламид общей формулы

)4

R СО-СИ=ОН -QO-Я где R<" К имеют вышеуказанные значения, подвергают вэаимодействию с 2,2-мольэквивалентами перекиси водорода в присутствии 2,8 мол.% гидроокиси щелочного металла при температуре

25-50 С.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1© 1; Фьюэон Р. Реакции органических соединений. М., "Химия", 1966, с.200.