Патент ссср 826954
Иллюстрации
Реферат
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
«i)826S54 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 020779 (21) 2784399/23-04
Р1) м. Kn. (23) Приоритет — (32) 0307.78;030778
7235/78; 7240/78 140U9 1&P179 (31) 491/79; 496/79 (33) Швейцария
С 07 D 209/30
Государственный комитет
СССР оо дедам изобретений и открытий
Опубликовано 3004,&1,Бюллетень йо 16
Дата опубликования описания 300481 (5Ç) УДК 5 47. 755. 07 (088. &) Иностранец
Рихард Бертольд (Швейцария) (72) Автор изобретения с
Иностранная фирма Сандос АГгг (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА
Изобретение относится к получению новых производных индола, являющихся биологически активными соединениями.
В литературе широко описано получение аминов взаимодействием галогенили сульфоэамещенных производных, а также з покси соединений с амидами (11 ° а) (В)л
"с "а
Цель изобретения — разработка на основе известного мЕтода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения производных индола общей формулы
15 где Re — а)ткил, с 1-4() c) †.ян а) 20
0eH, CH-CHfRa
В1
) (1) 25
Н где R, — водород, метил;
OKCHMeTHJI алиоксикарбонил с 2-5 С, карбамил, циано-группа; д),: МН. h)
-w-с -МН
30 ф
Ф а Р
R< — одна из групп с а) по i):
Ва Rg где правно 0 или 1,,à R, Rb, Rc, и Rd неэависимо друг от друга алкил с 1-4С;
ы к -Q где кп - атом галогена с атомным номером от 9 до 35;
-МН- С(СН,ОН), ЯК
826954
И 1(к„,, 1 (щ,П) 3 - H где 1?, имеет вышеуказанные значе2
Нйя.
Реакция предпочтительно проводит- ся в изопропаноле или в подходящем эфире, например, н диоксане. Возможным является также использование в качестве растворителя избытка амина.
Другим путем является проведение реакции в расплане смеси реагентов.
Температура проведения реакции может лежать в пределах от около 20 до около ?00 С; удобным является темпе. Ратура кипения с обратным холодильником (в том случае, когда используется растворитель).
Свободные основания соединений могут быть переведены в Соли с использованием известных способон и наоборот. Подходящими кислотами, пригодными для образования солей присоединения кислот, являются, в частности, малеиновая, малоновая и фумаровая. где р< вместе с кл представляет собой о-фенилен, когда Я, — циано-группа, Ц вместе с Я„, — о-Фенилен или низшйй алкилен, в котором атом азота, связанный с Й„, отделен от атома азота, связанного с Я, двумя или тремя атомами углерода, (1 щ — атом водорода или алкил с 1-4 С при том условии, что когда Р - атом водорода, а Я2 — группа b), Й3 представляет собой карбамоил или циано-группу, и когда Я2 — группа h), К> представляет собой атом водорода.
Способ з аключает с я но вз аимодейстнии соединений общей формулы (1 где Я и К имеют вышеуказанные зна,о, чения, а Я „— группа Формулы -СН-СЕ или СН (ОН) СН2У, гДе У хлор бРОм или P — ЬО2 — О, где Q — толил или
1 низший алкил с соединением общей формулы ()и) В предлагаемых соединениях атом водорода, например, в положении
2 и 3-аминопропоксильной боковой цепи может быть асимметрически замешенным, вследствие чего указанные соединения могут сущест-. вовать либо в виде рацемата, 1G
1.5
60 б5 либо н риде отдельных оптических изомерон. Предпочтительным является изомер, имеющий Б -конфигурацию указанного асимметрически замещенного атома углерода н 3-аминопропоксильной боковой цепи. Отдельные оптические изомеры могут быть получены, например, использованием оптически активных исходных материалов, или в результате фрационной кристаллизации с использонанием оптически активных кислот.
Полученные таким образом соедннения обладают высокой биологической активностью и представляют собой ценное дополнение средств к уже имеющимся препаратам, используемым в медицине.
Пример 1. 4-1 3- (4- (1, 2дигидро-2-оксобензимидазол-4-ил) -пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропокси — 1Н-индол-2-карбонитрил.
Смесь, состоящую иэ 10 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила и 10, 18 r 1-(4-пиперидинил-)
-бензимидазол-2(ЗН) -она в 150 мл диоксана нагревают при температуре кипения с обратным холОдильником в течение 20 ч, после чего охлаждают реакционную смесь, обрабатывают ее актинированным углем и фильтруют.
Раствор концентрируют и осуществляют кристаллизацию, добавлял к нему этанол (т.пл. соединения, обозначенного н заголовке, составляет 228-230 С после перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-хлористый метилен; т.пл. кислого малоната укаэанного ,соединения равна 199ОС (с разложением)). Выход 81%.
Исходный продукт получают следующим способом. 7,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси) -1H-индол-2-карбоксамида, 90 мл диоксана и 7,2 r пиридина охлаждают при перемешивании до 100С,растворяют отдельно 10,45 г ангидрида трифторуксусной кислоты в 45 мл диоксана и медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая при этом температуру на уровне 10-12 C. CnycО тя 2 ч, в течение которых реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в смесь вводят 50 мл хлористого метилена, перемешивают смесь и дважды декантируют с 300 мл воды, после чего сушат отделенный органический слой над сульфатом магния. Раствор фиолетового цвета фильтрукт через тальк и отгоняют из него растноритель. Вязкий остаток хроматографируют на 200 г силикагеля (Мерк 9 7733) с использованием н качестве элюента хлористого метилена, содержащего 1Ъ метанола. Очищенные фракции растворяют н смеси метанол-хлористый метилен, концентрируют полученный раствор и добавляют к нему эфир. Образующиеся при этом кристаллы отфильтровынают „про 826954
Температура плавления, C
Пример
Выход, Ъ
Группа а) 180-182
Н
СН
Ме Ие
145-146
107-109
fu 231-233
ch 170-172
fu 204-206
СООЕ
64
Ме
Н
85
C0NH.
Н
Ме
Группа Ь) 178-180
CN
78
201-203
Н мывают эфиром и,сушат в вакууме при
60 С (Т.пл.149-151 С).
Из соответствующих соединений, отвечающих общей формуле Н, для которых К» представляет собой группу.-CH — СН2 могут быть получены слеГ дующие соединения, данные в таблице и отвечающие общей формуле Т, в результате проведения реакции с соответствующими соединениями общей формулы И согласно способу, описанному в примере 1.
Пример 31. 4-(3-Г4-1,2-дигидро-2-оксабензимидаэол-1-ил) -пипаридин-ил) -2-оксипропокси -1Н-,индол-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1 из 5 r 4-(3-хлоро-2-оксипропокси) — 1Н-индол-2° -карбонитрила получают целевой продукт) т.пл. кислого малоната 199аС (разлож), выход 76%.
Пример 32. 4-(3 -4- (1,2-дигидро-2-оксобенэимидазол-1-ил)—
-пиперидин-1-ил) -2-оксипропокси -1Н-индол-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1, исходя из
6 r 4-(3-бром-2-оксипропоксил)-1Н-индол-2-карбонитрил, получают целевой продукт, т.пл. кислого малоната
199 С (раэлож ), выход 79%.
Пример 33.4-{ 3 14-(1,2-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил) -пиперидин5 -1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.
Целевой продукт получают аналогично примеру 1 из 6 г 4 †(2-окси-3-меэилоксипропокси} -1H-индол-2-карбонитрила. T.ïë. кислого малоната 199 С (разлож.) „ выход 74%.
Пример 34. 4-(3-(4-(1,2-дигидро-2-оксобенэимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил) -2- оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1 получают целевой продукт иэ 7 г (4-(2-окси-3-11-тозилоксипропокси -1H-индол-2-кар- бонйтрила. Т.пл. кислого малоната
199ОC (разлож.), выход 70%.
20 Пример 35.4- 3-. 4-(1,2-дигидро-2-оксобензилимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1 получают це75 левой продукт из 7 г 4-(2-окси-3-.И-тозилоксипропокси) -1Н-индол-2-карбонитрила. Т.пл. кислого малоната
199 C (разлож.), выход 70Ъ.
826954
ПРОдолжение таблицы (Группа с) ch 218 разлож
10
Н
СБОЯ
hfu 108-110
154-156 сн
Н
Группа Й) С1 Ьйи 189 разлож.
CN 13
Группа е) 170-171
Н
Группа й), 78
190-193
144-145
171-173
142-144
126-128
174-176 соин
Н о
32
Н
COOiPr
Н
51 сн, 18
CN
CN
Ме
Группа g) 22
nd 230 разлож.
Н )Группа h) 33
1-адамантиламино- 29-101
Группа i) 210-212
23
33
167
Ме
38
ch 261 разлож.
25
3 Л
N 3-ЕН3
CN -М
191-192
826954
Продолжение таблицы ь о П
-y©y ме
212-214
nfu 177-180
CN
Ме
П
СН ОН -М . М 3Щ
124-126
Н
81 173-175
СН ОН
30
II р и м е ч а н и е . ch — гидрохлорид, fu — бис(основной)фумарат, nfu— кислый фумарат, пй - бис(основной) нифталин-1,5-дисульфонат, Ме - метил, Et — этил, i-Pr — изопропил.
Формула изобретения е> "Q
<) -.мн- с(сн,он)д.
Способ получения производных индола общей формулы:
% о-) -m-с ) -ан а, 0
») - 0 M 1 - R
1 l
ОСН - СН-СНЕЯг
1 (T) я> !
I
Н водород, метил водород, метил, гидроксиме- 40 тил, алкоксикарбонил с 2-5С, карбамил, циано-группа, одна иэ групп от а) до »),. где R»
Rg Яф
45 (4)а а) Г "й осн,-а й»
R3 где R-е — алкил с 1-4С
МНр() ЬО
Rh в которой Й» и R> имеют вышеуказанные значения, а R„ - группа формулы
° мщ „си где R — галоген с атомным номером от 9до 35;
RC Rd где П равно 0 или 1, аРа, Rb "c и Rg 50 независимо друг от друга алкил с 1- 4С, Rn
1 в которой)»» вместе с ) п представляет собой о-фенилен, когда R > — циано-группа,R„ вместе с R — о фенилен или низший алкилен, который отделяет двумя или тремя атомами углерода атом азота, связанный с R; от атома азота, связанного с g„ è R,„ - атом водорода или алкил с 1-4С при том условии, что когда Й„- водород и К группа Ь),R представляет собой карбамоил или циано-группу, и когда группа h ), R > представляет собой водород, отличающийся тем, что проводят реакцию соответствующего соединения, отвечающего общей формуле 1:
82á954
1О
25!!
-P N HH
1 где R u R „вместеСоставитель Т.Мамонтова
Редактор П.Макаревич Техред Е.Гаврилешко
Корректор Г. Решетник
Заказ 2543/78 Тираж 443 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП Патент < г.ужгород, ул.Проектная, 4 или CH (ОН ) СН у, где у — %лор ° бром или я p Q где R > — толил или низший алкил с соединением общей Формулы 3Н
В -Н где R имеет вышеуказанные значения
2 в среде органического растворителя.
Приоритет по признакам:
03.07.78 R» — водород, метил;
Rq - цианогруппа;
R2 — группы а),Ь), с), е), f) g),h);
ll
-0 МН, где R» и Я „вместе
И 3п о-фенилен или этилен.
03.07.78 водород, метил; водород, метил, оксиметил, алкок- 2О сикарбонил с 2-5С, карбамоил;
К вЂ” группы а), Ь ),е), S),g),h );
0 о-фенилен или этилен; 30 при условии, что
A) если R» — водород и Я2 — группа Ь ), то Rg — карбамоил;
В) если R — группа )) ), то
Ж q — водород; 3S
c) если R — группа-М N МН, то !
Rï вместе с К вЂ” o-$enz ee.
18. 01. 79 водород, метил;
Йз — циано-группа; группа d ) или
ll
- О N -К .
Ri, л, где, если 8 ® — водород R и Й > вместеалкилен с ЗС.
18.01.79 R» — водород, метил;
Й 3 — водород, метил, оксиметил, алкоксикарбонил
2-5С карбамоил; группа d ) или
I 0
ll
«у М М В в
t° -
В За где R, и Й л вмЪсте — о-федилен, а К л — алкил c„1-4С, при условии, что если R„— водород, Rq — группа Ь ),"3карбамоил.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч.1, с.507, 509, 529.