Способ получения гидрохлоридов(+)-или- (-)- -фенил- - аминомасляной кислоты

Способ получения гидрохлоридов(+)-или- (-)- -фенил- - аминомасляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<») 827480

ОПИСАНИЕ

С нх

Рвспубннк

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительнос к авт. свид-ву (22) Заявлено 28.08.78 (21) 2658581/23-04 (51) У 1; „з

С 07 С 101/04

С 07 В 19/00

А 61 31/ 195 с присосдиненпем заявки ¹

Фасударстеенный комитет (23) 1lрпоритст— (43) Опубликовано 07.05.81. Б1оллстень № 17 (45) Дата опубликования описания 07.05.81. (53) УДК 547.466. .07 (088.8) па делам изобретений и открытий

Н. А. Сивов, P А. Грачева, В. М. Потапов, Л. Г. Полевой и И. П. Неумывакин

Московский ордена Ленина и ордена Трудового

Красного Знамени государственный университет им. М. В. Ломоносова и Институт медико-биологических проблем (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ (+)-или (— ) р-ФЕНИЛ-у-АМИНОМАСЛЯНОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к стереохимии аминокислот, конкретно к усовершенство ванному способу получения гидрохлоридов (+)-или (— )-Д-фенил-у-амин о м а с л я н о и кислоты, применяющихся в качестве лекарственных препаратов jl).

Известен единственный способ получения гидрохлоридов (+ ) -или (— ) -13-фенил-у-аминомасляной кислоты путем обработки цинхонидпном N-карбобензокси-Р-фенил-у-аминомасляной кислоты в этиловом спирте с последующей дробной кристаллизацией, обработкой получающихся продуктов соляной кислотой в этилапетате, удалением N-карбобензоксигруппы гидрогенолизом на палладиевом катализаторе и действием эфирным раствором хлористого водорода на полученные после гидрогенолиза

Р-фенил-у-амином асляные кислоты (2).

Данный способ имеет ряд существенных недостатков: в качестве расщепляющего агента используется малодоступный и токсичный цинхонидин; для снятия М-карбобензоксигруппы применяют гидрогенолиз, который является трудоемким и малоэффективным методом; для получения используемых обычно гидрохлоридов Р-фенил-у-масляной кислоты приходится вводить дополнительную стадию.

Цель изобретения — упрощение способа.

Для этого в качестве расщспляющего агента используют (+)-или (— ) -а-фенил.

"-тиламин и снятие Х-карбобензоксигруппы проводят гидролизом в соляной кислоте.

Согласно изобретению получение гидроxëîðèäoB (+ ) -или (— ) р-феннл-у аминомасляной кислоты заключается во взаимодействии (+) -илн (— ) -n,-фенилэтпламина с N-карбобензокси+фенил-у-амнномасляной кислотой в среде этилового спирта с последующим выделением получающихся при этом диастереомерных солеи (+ ) -или

1з (— ) -а-фенилэтиламина и N-карбобензокси-р-фенил-у-аминомасляной кислоты дроб«ой кристаллизацией, обработкой пх соляной кислотой в этилацетате и снятием

N-карбобензоксигруппы гидролизом в со20 ляной кислоте.

П р и vr e p 1. К раствору 24,4 г (0,076 моль) N-карбобензокси- З-фенилу-аминомасляной кислоты в 500 мl этилового спирта прибавляют 0,9 мл (0,076 М) ж (— ) -o:-фснилэтпламина. На следующий день выделяют осадок (соль 1) . Далее последовательно умcíüøàют объем отгонкой растворителя в вакууме и выделяют соли 2 — 5. Полученные фракции перекри,к сталлнзовыва|от из воды с добавлением

827480

Таблица 1 (о(1 о (() (" .Ч сОН

И (с).

МеОН

Объем растворп (pc(((, >(л

Выход, :" (. (p! 0) Вывоз (%) Соль

Т. ((л., О

T. пл., С

Соль I 500

- -8,5 (3.3),! 71 ——

l 7?>

2,4 (7,1) -(- 5,3 (3,1) — 1,3 (3,7) — 1,3 (3,91

-l,3

160-168

155—

162

150—

l 6O

140—

3,1 (9,2) 4,7 (I 4,0) 1,7 (5,1) (я,с(2 400

4,8 (14,2) 16()в

17, 2 — 6,2 (4,0 j

200

:I 100

6,0 (! 7,9) 2,4 (7,1) + 3,8 (3,4) -,6 (4,11,1 55—

1 0

120—

132

161 (3.8) (26,4) (i,6 (19,61

Ii,3 (18,8) --8,8 (3,5) — 13.9 (3,31

112—

128

I 16—

120

210,1 (3,9) 118—

14!

11„3 (42,(i) 6

При котором была выделена соль. :" Общий выход сырого продукта 97,3((;,>, после перекристаллизации 84,7Я>

I((> I H Ic(nT(o 13c (((ccT(3(((3 1 00 >T:(р (cT(30(>((.

Таблица 3

Оптппсс(.аи I((cтота, % (n)D (с), еОН

Выход, (>

Т. пл., С

40, Таблица 2

-- 3,2 (6,0)

-(-2,7 (6,1)

-1-2,2 (5,9) — 2,5 (6,2)

- -2,7 (6,0) — 3,5 (6,0) 192 — 194

191 — 194

193 †1

192 †1 !

93 в 194

192 †1

83

- 80

8.6,5

73,0

59,5

67,6

73,0

94,6 кБЗкислота

Вь(ход, о ((х!„, ((), 31е011

Т. пл„"С >

109 — 111

110 — 112

108 — 110

I l0 — 112

Ill â 113

111 — 112

88

94

92

8п

nfl

+14,6 (5,9)

+123 (71)

+ 8,1 (6,2) — — 9,3 (6,3) — -12,2 (5,9)

1(i,l (6,5) 1

3 4

50

3 этиловг>п> CI»I(((;(, причем соли 2 п,1 об 6(диня(от (дя пыс приведены (1 табл. 1), Быдслспис эна((тпомсрных N-карбобе((зокси-Д-фcíè71-у-аминомасляных кислот производят в этилацетате действием соляной (c(lc7(c>TI>I (IIH 1 г вещества 10 х(. (этил. яцстятя и 4 мл 2 и. соляной кислоты). .г(Т!(.:(яцетяТНЫй СЛОЙ ОтдЕЛякт, ВОдНЫй ЭКСтрагируют два разя этилапетатом..-)тилацетат отгоняют в вакууме, N-карбобе(зоксипроизводныс (КБЗ-кислоты) кристаллизуют из смеси метанола и воды.

Физико-химические свойства М-карбобензоксипроизводпых после кристаллизации приведены в табл, 2, а-Фенилэтиламин может быть регенср"рован из водного слоя действием едкого патра с последующей экстракцией выделяющегося органического слоя диэтиловым эфиром и перегонкой его в вакууме.

Гидролиз N-карбобензокси-Р-фенилу-аминомасляных кислот проводят кипячением в 4 н. соляной кислоте 13 ч (на 1 г вещества 10 мл кислоты) . Смесь после гидролиза экстрагируют эфиром. Водный слой упаривают в вакууме.

Полученп((с гидрохлорнды (>-фенилТ-ах(иноъ(ясс(ян6(х кислот псрскристяллизоныпают пз смсси ао(.одютного метанола I диэтилового эфира.

Физико-химические свойства (I(:(;1охлорпдов (-фенил-у-яминомасляных кислот после перекристяллизяции приведены в табл., 3.

И". сравнения с известными данными

11 р и м е р 2. Условия проведения ана7(оги п)ы примеру 1 за исключением того, что берут антиподный расщепляющий (>(> агс(гг (-l- ) -G!-фенилэтиля мин и вдвое McHhшис количества реагентов: 12,2 г (0,038 моль) Х-карбооснзокси+фенилТ-ам((номясляной кислоты; 4,() мл (0,038 моль) (+ ) -c.-фенилэтилямина;

60 250 мл этилового спирта.

В табл. 4 даны физико-химические свойства диастереомсрных еолей (c.) -плн (— ) -я-фснилэтиламина н N-карбобензо65 ксп-)з-фснил-) -апп(омасляной кислоты.

827480

Таблица 4

Объем р астворптеля, мл (х) (с), МеОН (а) ", (с), МеОИ

Выход" ), г (o/ ) Выход", г (о/о) Т. пл., С

Т. пл., С

Соль

1,9 (11,3) 1,3 (7,8) 1,9 (11.3) 3,7 (22,0) 5,0 (30,0) 168—

165—

16/

150—

1G0

133—

146

1!8—

123 — 6,2 (3,4) — 5,5 (3,3) — 2,2 (4,0) - ; 6,5 (4,2) -!-12,1 (3,8) — 3,3 (3.0) — 2,6 (3,4) — 1,2 (4,5)

"-3,5 (3.8)

+9,4 (3А

250

155—

167

155—

163

150—

163

127—

154

110—

123

3,0 (17,8) 2,1 (12,5) 2,1 (12.5) 3,9 (24,8) 5,2 (31,0) 120

40 Общий выход сырого продукта 98,6, после перекрпсталлпзацпп 82,4 /о.

Таблпца 5

КБЗВыход, /о (а) (с), МеОН

Т, пл.. С кислота

91

99

92

9G

l 09 — !!!

110 †1

110 †!!1

109 в l!1

110 — 112

2

4 — (".9) — 11,1 (6,1) — 6,9 (5,9)

+ G,8 (6,5)

+14,5 (6,2) Формула пзобрстсния

Таблица 6 рй р. р

Г5 р

Оптнчес кая чнс тота, /а (с ) " (с)

МеОН

Выход, 0/

Т, пл., ОС

193 в 194

192 †1

193 †1

194 †1

193 †1

82

82

84 — 3,2 (6,0) — 26 (6,1! — 2,0 (5,9)

+2,0 (6,3)

+3,2 (6,2) 86,5

70,5

54,0

54,0

86,5

Составитель А. Анищенко

Техред И. Пенчко

Редактор Т. Клюкнна

Корректор Т. Трушкина

Заказ 3007

Тираж 448 Изд. М 288

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, москва, )К-35, Раушская наб., д, 4/5

Подппснос

Загорская типография Упрполпграфиздата Мособлпсполкома

В табл. 5 приведены физико-химические свойства N-карбобензоксипроизводны после перекристаллизации.

В табл. 6 привсдены физико-химические свойства гидрохлоридов )з-фенил-у-аминомасляных кислот после перекристаллизации.

Таким образом, предложенный метод, в отличии от известного, позволяет в качестве расщепляющего агента использовать более доступный и менее токсичный а-фснилэтиламин, который можно применять г, обеих оптических активных формах,; уменьшить процесс на одну стадию и не проводить для снятия N-карообензокспГруппы ГпдрОГснолиза, сопряж! ннОГО с ря20 дом трудностей (применснис газообразного водорода, дорогостоящих катализаторов), а использовать гидролиз в соляной кислоте, приводящий сразу к применяемой форме — гидрохлориду 3-фенил-у-аминомасляной кислоты.

Способ получения гидрохлоридов (+)30 нли (— )-ф-фенпл-у-аминомасляной кислоты расщеплением N-карбобензокси-Р-фенил-у-аминомасляной кислоты в этиловом спирте с выделением диастереомерных солей (+-или (— ) -а-фенилэтиламина и N35 карбобензокси- р-фенил - у-аминомасляной кислоты, дробной кристаллизацией с последующей обработкой соляной кислотой в этилацетате и снятием N-карбобензокси. группы, отличающийся тем, что, с це40 лью упрощения способа, в качестве расщспляющего агента используют (+ ) -или (— ) -o.-фенилэтиламин и снятие Nl-карбобензокспгруппы проводят гидролизом в соляной кислоте.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Сытинский И. Л. Гамма-аминокислота — медиатор торможения. — Л.: I-lаука.

M 1977.

2. Sobocinsl.à М. Iiupryszewski G,, Zobaczowa М, М. Rcso)ntion of racemic l-pheлу(-у-arriinobutyric acid into its, cnantiomers с1е1ernlination of their abs, config.

65 «Косяп)Ы Chem!i:>, !974, 48(3), 461 — 466.