Способ получения гуанидиновых производныхили их кислотно- аддитивных солей,или их комплексов c неорганическимисолями металлов

Способ получения гуанидиновых производныхили их кислотно- аддитивных солей,или их комплексов c неорганическимисолями металлов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСлИИЕ

ИЗОБРЕТЕННАЯ

Союз Советскиз

Социалистических

Республик

K ПАТЕ ХУ (61) Дополнительный н атеиту (22) Заявлено 041178 (2 ) 2685598/23-04 (23) Приоритет — (32) 07 ° 11 ° 77 (51)м, к.

С 07 D 401/12

С 07 0 409/12

С 07 D 413/12

С 0" D 417/12

//А 61 К 31/47 (53) УДК 547.831..6.07(088.8) (33) Великобритания

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (З1) 46166/77

Опубликовано 07,05,81. Бюллетень йо 17

Дата опубликования описания 070581

Иностранцы

Шноер Раклин (Дания) и Эдоардо Арригони-Мартелли (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Лео Фармасьютикал Продактс 3ТТД,-..А/C (Левенс Кемиске Фабрик Чродукционсактиесельскаб) ", (Дания) (71) Заявитель (54) СНОСОВ НОЛуЧЕНИЯ lуАНИEIИHOBb1Х

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ, ИЛИ ИХ .КОМПЛЕКСОВ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ-СОЛЯМИ МЕТАЛЛОВ м=-- =--м нц ,Н вЂ” М вЂ” К4

5 где R 1

2 мн/

СООСН,СН(аН) СН,ОИ

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений,а именно гуанидиновых производных общей формулы атом водорода, С -С -алкил, С 1-С6-алкоксигруппа, оксигруппа, атом галогена, трифторметил или фенил; атом водорода, С -С6-алкил, Ст-С6-алкоксигруйпа, атом галогена, трифторметил или 2С оксигруппа;

С -С 8 -алкил или C -Ce-циклоалкил, который может быть дополнительно моно- или дизамещен метилом или этило .),25 фенил или C -C -алкилфенил, который может быть дополнительно замещен метилом, метоксигруппой, атомом галогена или трифторметилом; ЗQ

R4 — тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил,тиадиазолил, изоксазолил, триазолил, бензимидазолил, пиридил, тиенил, пиразинил или тиазолинил, причем радикал К4 дополнительно может быть замещен одним или двумя метильными или карбокси-, карбзтоксиили меркаптогруппой;

R — атом водорода или ацетил, или их кислотно-аддитивных солей или их комплексов с неорганическими солями металлов. о

Эти соединения обладают биологической активностью.

Известен способ получения 4-(2-о -глицерилоксикарбонилфениламино)-8--хлорхинолина формулы

828967 я

2 где R и R имеют вышеуказанные значения, другой — R3, третий — R4 при температуре от комнатной до 120 С, в случае необходимости в присутствии инертного растворителя, в течение времени от 30 мин до 24 ч и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в виде комплекса с неорганической солью металла или целевой продукт, где Я5 — атом водорода, переводят в целевой продукт, где и - — ацетил, ацилированием.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии инертного растворителя, например диэтилового эфира.

Кроме того, реакцию можно проводить беэ растворителя; в этом случае полученное соединение формулы выделяют растиранием в порошок реакционной смеси, например, с диэтиловым или петролейным эфиром.

Соединения формулы предпочтительно очищают перекристаллизацией иэ соответствующих растворителей, например циклогексана, диэтилового .эфира, циклогексанола, петролейного эфира, изопропанола,или смеси растворителей, например ацетон-вода или этанол-вода, однако могут быть использованы и другие способы очистки.

Соли соединений формулы могут быть пблучены нейтрализацией соедине". ний кислотой в реакционной среде, способствующей протеканию реакции, иэ которой соль либо может осаждатьСя, либо в случае необходимости может быть осаждена добавлением соответствующего компонента для понижения ее растворимости, либо может быть

Выделена упариванием реакционной смеси.

d0 б5 который заключается в том, что ацетонид 4-(2-g-глицерилоксикарбонилфениламино)-8-хлорхинолина подвергают гидролизу соляной кислотой jij .

Это соединение обладает биологически активными свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом получения соединений формулы или их кислотно-аддитивных солей,или их комплексов с неорганическими солями металлов, который заключается в том, что карбодиимид общей формулы м=е=йв, Ю

yb пфдвергают взаимодействию с амином общей формулы

88 — МН где !!6, R< и R8 различны и один из них оэначаеТ радикал общей формулы

Кроме того, в некоторых случаях соли могут быть получены непосредственно путем взаимодействия соответствующей соли амина с карбодиимидом или соль соединения формулы (/ полученная ранее, может быть введена в реакцию с кислотой, или целевая соль соединения формулы 1 может быть получена путем двойного обмена предварительно полученной соли соединения формулы 1 с другой солью, содержащей желаемый анион, или с кислотой.

Моно- или двойные соли получают в зависимости от соотношения между реагентами, образующими соль.

tI р и м е р 1. й-Циклогексил-й"

-4-(2-метилхинолил)-й -2-тиазолилгуанидин (SR 1368).

A. М-Циклогексил-М -4-(2-метилхинолнл)-карбодиимид.

Смесь, состоящую из М-циклогексил-N -4-(2-метилхинолил)-мочевины

I (283,0 r), триэтиламина (75 мл), четыреххлористого углерода (50 мл), трифенилфосфина (150 r) в растворе сухого хлористого метилена (1,0 л), кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток экстрагируют четырьмя порциями кипящего петролейного эфира (т.кип. ниже 50 С)(2,0 л). Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получая сырой карбодиимид с высоким выходом.

ИК-спектр (в СНС!3.): полоса сильного поглощения при 2140 см 1 (N--C=-N).

Б. М-Циклогексил-й -4-(2".метилН хинолил)-М! -2-тиаиэолилгуанидин.

2-Аминотиаэол (73,0 г) добавляют к неочищенному М-циклогексил-М -4†(2-метилхинолил)-карбодиимиду (209,0 r), смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем смесь растирают в порошок с 400 мл этилацетата. Кристаллический осадок собирают и перекристаллизовывают из 1-пропанола: т.пл.

его 194-195ОС.

Свободное основание в виде раствора этанола превращают в гидрохлорид путем обработки его эквивалентным количеством раствора 1 моль хлористого водорода в этаноле; т.пл. моногидрохлорида 236-237 С. При использовании избытка хлористого водорода в этаноле получают дигидрохлорид, т.пл. 234-235ОС.

Цинковый комплекс получают при добавлении раствора безводного

ZnCl2 (0,75 г) в 10,0 мл абсолютного этанола к раствору 2,0 r гидрохлорида SR 1.368 в 20 мл абсолютного этанола. Выпавший в осадок комплекс отфильтровывают и получают аналитически чистое соепинение. т. пл.

828967

247-249 С; С20 H23 NgS HC1 ZnClg (белые кристаллы).

Аналогично получекы следующие комплексы: СоС12 С2О Н2 Ng S HC 1, т.пл. 152-154 С (синие кристаллы); сис12 с2он23 Й15" Hc 1, т. пл. 174- 5 5

176 С (коричневые кристаллы); 1/2

НпС 12 Н20 С2О H2q N5S, т.пл. 215-217 С (белые кристаллы) . ЯМР-спектр указанного в заголовке соединения (10%-ный (по весу) раст6 вор в CDC 1Д:

-CHq-СЫ2, +2 10 Н мультиплет 0,9-2,3

-бнр-СН2 (и) Продолжение табл. 1

2 J 3

228-230 н ccccc-(S

Н00С

238-240

НОО -Г =,Г

198-200

Г 1Г 3 3 H синглет

3 Q! (S) 2,60

184-186

4,00 2О

1Н

226-228 (1Н, дуплет, J 4 6,72) (1Н, дуплет, 1 4 7,33) 217-219

_#_ — H н с 3 .

_#_ — K нЗ Ь.

Я вЂ” _#_

25 10 ф н

7,18

246-248

7у2-8,2 30

4Н

172-174

Пример ы 2-16. Следуя методике, описанной в примере 1> но заменяя 2-аминотиазол другими аминами формулы RSNHZ где 86=114 причем

35 13, К4 имеет значения, приведенкые в табл. 1, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы

О н 218-220 Т

НН вЂ” У

102-104 (Y

199-201

206-208

180-182

180-182

fi Y пф 200

170-.172

И=С-мн

_#_HR q которые представлены в этой таблице.

Т а б л и ц а 1

Пример 17. М-трет.-Бутил-N

Н вЂ” 4- (2-метилхинолил) -N — 2-тиазолил-! гуанидик.

2-Аминотиазол (1,0 г) добавляют к неочищенному N-трет.-бутил-N -4†(2-метилхинолил)-карбодиимиду (2,8 г). Смесь нагревают на паровой бане в течение 15 мик н оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Через 12 ч смесь растирают в порошок с 25 мл диэтилового эфира. Образовавшийся кристаллический осадок собирают; он аналитически чистый, т.пл. его 194-1960С.

828967 (10%-ный раствор в

ЯМР-спектр (со ), sop: (н,), -Сн

S 1,47

S 2,41

9Н

3Н

193-195

\.М

224"226

m 7,2-8,3

4Н

201-203

1Н широхий 7,63 синглет

СП

И=С вЂ” мн — с — Сн

Ъ мнв н

ЗН триплет 7 = 7 1,25

Ю

2Н m 3 50

СН -СН

° 1 Ъ

Q ЗН

Т а б л и ц а 2

2 51

7,08

1Н

С„ 1

190-192

174-176

188-190

200-202

214-216

1,28

150-152

1,92

СП

1 б Н

З вЂ” М 264-265

1,50 (1H, дуплет,3 =4 б, 83) (1Н, дуплет, /=4 7,27) Пример ы 18-28. Следуя методике, описанной в примере 17, но заменяя 2-аминотиазол другими аминами формулы RSNH>, где КВ=R4, причем R4 имеет э начения, приведенные в табл.2., получают соответствующие произвоцные гуанидина общей формулы сн, +3 н,е,ооС-1 — ю нсС сос кн (с бНЪ Ь

m4+S

Продолжение табл.2.

I ° 1

Пример 29. й-Этил-И" -4†(2-метилхинолил)-N -2-тиазолилгуанидин.

Следуя методике примера 1, но заменяя N-циклогексил-N -4-(2-метилхинолил)-карбодиимид на й-этил-N —

-4-(2-метилхинолил)-карбодиимид, получают укаэанное в заголовке соединение, т.пл. 183-185 С (после криса таллизации из этилацетата) .

RMP-спектр (10%-ный раствор в

СОС) ):

СН 3- " Н2 ъ (1Н,дуплет, 1 =4 6,66)

40 Н",> (1H дуплет, j =4 7,27) !

4Н m 7,2-8,2

Пример 30, И -4-(2-Метил11 хинолил}-N-трет.-амил-й -2-тиазолилгуанидин.

Следуя методике примера 1, но за меняя N-циклогексил-й -4-(2-метилхинолил)-карбодиимид íà N-4-(2-метилхинолил)-N -трет.-амилкарбодиимид, ! получают указанное в заголовке соединение,,т,пл. 164-165 С (после переО кристаллизации из этилацетата) .

55 ЯМР-спектр (10%-ный раствор в

oc1:020 (:7}. — СН вЂ” СН 3H t =7

z — СН2 — СНЗ 2 Н квадуплет

J = 7

828967

10 ф 3 Н

2,75 Ф N Ъ м- С-Мнк

ХН

1=) 6,90 5

1 Н

Т. пл., С

Номер примера

156-158

146-147

152-154

С4 Н9 изо — С4 Н9

ВТоР С4Н9

СНЗ

CH — С -СН

3, 2

СНЪ

176-178

СН3 СН3

СН,— С СНI

СН3

184-185

127-129 (динитрат) 130-131 (динитрат) 39 1,5-Диметил-н-гексил с(сн )-сн>

-1СН3 вЂ

5 1,00

5 1,57

9 Н

6 Н

130 с разлож. (динитрат) 40 н-Децил

5 1,92

2 Н

146-148 (динитрохлорид) 45 41 Октадецил

bs 4,38

СН3

3 Н

143 с раэлож (динитрат) о

196-198

42 Циклопропил

Ы и.

43 Циклопентил

4 Н

m 7,0-8,2

170-171

46 4-Метилциклогексил (1 Н,дуплет,3=4 7,00) (1 Н,дуплет, / =4 7,37) 4 Н мультиплет 7,4-8,4

Пример 31. N-трет,-Бутил15

-N -4- (2-метилхинолил) -N-2-тиазолилI) гуанидин.

Следуя методике примера 17, но заменяя й-трет.-бутил-й -4-(2-метил) хинолил)-карбодиимид на К-трет.-бутил-й -2-тиазолилкарбодиимид и 2-ами) нотиазол на 4-амино-2-метилхинолин, . получают указанное в заголовке соединение, которое идентично соединению, полученному в примере 17. 25

Пример 32. й"-4-(2-Метилхинолил)-К-2-тиазолил-й) -(1 1,3,3-тетраметил-н-бутил)-гуанидин.

Следуя методике примера 31, но заменяя К-трет.-бутил-й -2-тиазолил- ЗО

) карбодиимид на й-2-тиазолил-N

-(1,1,3,3-тетраметил-н-бутил)-карбодиимид, получают указанное в заголовке соединение, т.пл. 173-175 С (после перекристаллизации иэ диэтилового эфира).

ЯМР-спектр (10%-ный раствор в

coc i ).: (1Н дУплеты, J = 4 6,72) (1Н,дуплеты,)=4 7,33) Пример ы 33-56. Следуя методике примера 1, но заменяя й-цикло- 69 гексил-N -4-(2-метилхинолил)-карбодиимид на cooòíåòñòâóþùìé карбодиимид, где R< — 2-метил, й2 — Н и R> имеет значения, приведенные в табл. 3, получают соответствующие производные 65 гуаниднна общей формулы которые представлены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

1 т

38 2-Этил-н-гексил

44 1-Метилциклопентил 183-185

45 Циклогексилметил 131-132 (динитрат) 47 2, 3-Диметилцикло- 166-167 гексил (гидрохлорид) 48 Циклогептил 167-169

828967

Продолжение табл. 3 (. 2 j 3.1

Продолжение табл.4.

49 Циклооктил

50 (-)- -Фенетил

145-147

116-118

61 н-С4 Н трет.-С4Н 195-197

176-178 (дигидрохлорид,дигидрат) 63

165-167 трет.-С -НН

51 (+)-М-Фенетил

176-180 (дигидрохлорид, дигидрат) Пример ы 64-73. Следуя методике примера 1, но заменяя N-циклогексил-N -4-(2-метилхинолил)-карY бодиимид на соответствующие карбо.диимиды, где R< и К2 имеют значения, укаэанные в табл. 5, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы

52 Фенил

53 2-Метилфенил

N= С-мн

Пример 57. N-Циклогексил-М -4- (2-метилхинолил) -N -2- (Л— . н / 2

-тиаэолил) -гуанидин.

Следуя методике примера 1, но заменяя 2-аминотиаэол на 2-амино- Ь— 2

-тиазолин получаю указанное в эаго1 о ловке соединение, т.пл. 129-131 C (после перекристаллиэацни из диэтилового эфира).

Пример ы 58-63. Следуя методике примера 57, но заменяя N-циклогексил-й -4-(2-метилхинолил)-кар( бодиимид на соответствующие карбиимиды, где Р - 2-метил, R Z — Н и R> имеет приведенные в табл. 4 значения, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы

3D котоРые представлены в табл. 5.

Т а блица 5! I о

R2 T.ïë., С

Номер примера

40 64

65 2-С2Н

66 2-н-С Ч

3 7

Ь ! г

69 2 С Н

5Î

70 2-СНЭ б-СНэ которые представлены в табл. 4.

Т а б л и ц а 4 б-СН О 168-170

71 Н у 72 Н

195-197

244-245

7-Cl (Т.пл., С о

Номер примера

3-С1

73 2-СНЭ

Пример ы 74-77. Следуя ме,тодике примера 31, но заменяя 4-амино-2-метилхинолин на амины, в которых К и К имеют указанные в табл.б значения, получают соответствующие

129-3 31

124-126

118-120

СНЭ

С2Н5

59 н-С Н7

54 4-Метилфенил

55 2-Метоксифенил

56 4-Хлорфенил

208-210

177-179

192-194

200-202

194-196

45 67 2-изо-С Н

3 7

68 2-иэо-С4Н

195-197

185-187

174-176

168-170

169-171

149-151

195-197

828967

Продолжение табл.6. з ) П р..и м е р ы 78-87. Следуя методике примера 17, но заменяя й-трет.Р

-бутил-N -4-(2-метилхинолил)-карбо о днимид на соответствующие карбодиимиды, в которых RА, R и й3 имеют значения, указанные в табл. 7, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы я I я г

74 2-С Н5.0 Н 122-124 (основание) 2О

75 2-СС

Н 145-147 (динитрат) Т а б л и ц а 7

Номер примера

Т. пл., С

;R<

172-174

79

108-110

180-182

6-СН>

Н трет.-С4Н 175-176

4 9

Н трет-C .Í 162-164

4 9

Н трет.-С .Н 159-160

4 9

H трет. . --С - Н 181-182

4 9

33

2-С Н

Н изо-С4Н9 150-151

2-С6Н

6-СН О трет.-C4H9 162-164

7-CQ трет.-C4H9 180-182

Н

Н

Пример 90. й-Ацетил-N -циклогексил-й"-4-(2-метилхинолил)-й-2-тиаэолилгуанидин.

A. 2-Ацетамидотиазол (1,4 г) перемешивают в сухом диметилформамиде (10 мл)и добавляют 0,5 г NaH (50%-ная дисперсия в минеральном масле) и затем N-циклогексил-М -4-(2-метилI

40 хинолил) -карбодиимид (2, 7 r) . Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и упаоивают в вакууме. После растирания остатка в порошок в среде петролейного эфира а5 добавляют 15 мл воды, доводят производные гуанидина общей формулы которые представлены в.табл. 6.

Таблица 6

2-СН

2-н-С Н

2-иэо-С Н

2-изо-С4- Н

4 9

Пример 88. N-Циклогексил-й"-4- (2-метилхинолил) -й -3- (1, 2, 4-триазинил)-гуанидин.

Следуя методике, описанной в примере 1, но заменяя 2-аминотиазол на

З-амино-1,2,4-триаэин, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 89. й-Циклогексил-N» -4-(2-метилхинолил)-N -2-(1,3,5†.триазинил)-гуанидин.

Следуя методике, описанной в примере 1, но заменяя 2-аминотиазол на

2-амино-1,3,5-триазин, получают укаэанное в заголовке соединение.

76 Н 7-CF — 200-202

77 2-CF Н 185-187 м= 1- MHR

3

NH м которые представлены в табл. 7. трет.-С4Н9

dH3CHg

I I

М -С вЂ” Сн—

Ъ трет. -C4 Н9

828967

1Б рН до .7,0 добавлением КН РО4 (1,5г) в 10 мл воды и разбавляют 2 н. раствором гидроокиси аммония. Осадок отфильтровывают и высушивают; т.пл. его 151-153ОС.

Б. Указанное в заголовке соединение также получают при перемешивании М- циклогексил-М" -4 †(2-метилхинолил)-М вЂ” 2-тиазолилгуанидина (32 г) с уксусным ангидридом (2;20 мл).

После перемешивания в течение 10 мин получают прозрачнь1й раствор, который после перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч постепенно затвердевает, Неочищенный продукт собирают, промывают этилацетатом, водой, ацетоном и эфиром; т..пл. его 158-160 C.

П р и и е р 91. N-Циклогексил-М -4-(2-метилхинолил)-М -пропионилй (-М -2-тиазолилгуанидин, дигидрат. (Следуя методике примера 90А, но 20 заменяя 2-ацетамидотиазол на 2-пропионамидотиазол, получают указанное в заголовке соединение, т.пл. 140142 С.

П p H M e p 92. N-Ацетил-М вЂ” 25

-трет.-бутил-й — 4-(2-метилхинолил)— д

-М-2-тиазолилгуанидин.

Следуя методике примера 90Б,, но заменяя М-циклогексил-N -4-(2-метиля хинолил) -М -2-тиазолилгуанидин на

N-трет.-бутил-й -4-(2-метилхинолил)— к — М вЂ” 2- тиазолилгуанидин, получают указанное в заголовке соединение, т, пл. 150-152 С.

Соединения формулы 1 являются потенциальными противовоспалительными„ обезболивающими и антипиретичными средствами с низкой острой токсичностью и низкой изъявляющей желудок способностью.

Эти соединения являются основания- 40 ми и образуют моно- или двойные соли с кислотами, среди которых могут быть отмечены нетоксичные, фармацевтически приемпемые соли хлористоводородной и бромистоводородной кислот, фосфорйой, серной, азотной, угольной кислот, п-толуолсульфокисло-, ты, метансульфокислоты, муравьиной, уксусной, пропионовой, лимонной, щавелевой и малеиновой кислот.

Соединения формулы (и их соли, кроме того, образуют комплексы с некоторыми солями металлов, например с солями меди, цинка, марганца, магния, железа и золота. Соли и комплексы также биологически активны.

Предложенные соединения могут быть использованы в терапии ревматоидных артритов, остеоартритов и родственных заболеваний людей и домашних животных путем энтерального, 60 парэнтерального или локального применения.

В экспериментах с животными соединения формулы f показали высокое терапевтическое действие. Например, 65

I соединение примера 1 (SR 1368) может быть сопоставлено с индометацином, одним иэ наиболее широко испбльзуемых и наиболее активным из противовоспалительных средств.

При этом получены следующие результаты:

1. Острая токсичность.

Острую токсичность определяли на мышах после орального применения.

Смертность мышей оценивали через восемь дней после введения и вычисляли величину 0 (летальнУю дозу, вызывающую 50%-ную смертность испытуемых животных) согласно статистическому методу Литчифильда и Уилкоксона. Полученные результаты приведены в табл. 8.

Таблица 8

L 0>> Mr /sr (c доверительным интервалом) Количество мышей

Соединение

SR 1368 р1000

Индометацин 23 (16-32) 32

Таблица 9

Коли)

Соединение

Процент ингибирования через, 3 ч после инъекции карагенина

Введен ная доза,мг/кг чество крыс

S R 1368

SR 1368

SR 1368

40

62

100

Индометацин

0,5

То же

1,0

65

2. Ингибирование карагениновой эдемы.

Ингибирующая активность по отношению к индуцируемой карегенином эдеме оценивали на крысах, используя методику Уинтера К.А. и др.

Соединения вводили орально, в виде суспензия в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе голодающим в течение 18 ч животным за 1 ч до инъекции карагенина. Полученные результаты, выраженные в виде процента ингибирования развития эдемы у испытуемых животных по сравнению с контрольными, приведены в табл. 9.

828967

Таблица 10

ЕжедневСоединение ная доза,мг/кг

Количество крыс

28-й день

18-й день первич- вторич- первич- вторич. ное ное ное ное

21,4

32 1

68,7

14,9

23,5

SR 1368

42,7

54.4

29,2

10 10

30 10

60 10

SR 1368

44,2 53,2

69,2

69,4

74,2 82,6

51,6 73,4

SR 1368

29,7

13,5

25,9

20,3

1,0 8

76,8

80,5

66,2

62,4

То же

4. Ингибирование синтетазы простогландина.

Ингибирование синтетазы простогландина оценивали, используя в качестве энзима лиофилизованный с высокой скоростю осадок гомогената бычьего семенного пузырька, в соответ- 35 ствии с методом Янаги И. и Комацу Т.

В табл. 11 приведены концентрации

SR 1368 и индиметацина, ингибирующие синтетазу на 50% (3 С 0 }

Таблица 11

Прополжение табл.12

ЗО

2 3 4

SR 1368

90

Индометацин 1

34

То же

Соединение

2,46

S R 1368

1,07 45 нндометаинн

5. Обезболивающий эффект. Обезболивающее действие оценивали на крысах согласно методу Рэнделла Л. и Селлито Дж. Приведенные в табл.12 результаты показывают увеличение бо" Ы левого порога, которое наблюдается через.2 ч после орального введения соединений.

Таблица13

Антипиретический индекс

Введенная доза, мг/кг

Количество крыс

Соединение

Таблица 12

55!

Введен- Колиная до- честза,мг/кг во крыс

Увеличение болевого порога, мм рт.ст.

S R 1368

Соединение

25 8

2,2

5,6

4 6

3,2

S R 1368

SR 1368

7. Инзъязвляющая желудок актив65 ность.

30

3. Ингибирование артрита, вызванного стимулятором.

Стимулированный артрит вызывали у крыс согласно методу уальца g. Т. и др. Соединения, суспендированные в

0, 5%-ной карбоксиметилцелдюлозе, вводили орально ежедневно со дня

S R 1368 5,0 8

Индометацин 0,3 8 инъекции стимулятора в течение 28 дней. Приведенные в табл. 10 результаты показывают процент ингибирования первичного, а также вторичного опухания, что оценивали в сравнении с контролем через 18 и 28 сут . после инъекции стимулятора.

Процент ингибирования опухания на

3. Антипиретичное действие.

Антипиретичную активность оценивали на крысах согласно методу

Бьянчи Ч. и др.

Соедйненич вводили орально и оценивали антипиретический индекс в течение 180 мин эксперимента. В табл. 13 приведены антипиретические индексы.

5й 1368 50 8

Индометацин 3,0 8

828967

Введен: Колиная до- честза, во мг/кг крыс !

Про- Средцент, няя по- 1стераже- пень ния поражения

Соединение

SR 1368

S и 1368

0 0

2с

20 0,9 !

l lj E

40 1,7

100

SR 1368

Индометацин

70 2,8

10,То же

М= --ЪНВ я - 5 — Ry

ВНИИПИ Заказ 2232 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4

Крысам, -олодающим в течение 9 ч, давали различные дозы соединений.

Через сутки животных убивали, удаляли у них желудки, вскрывали их вдоль меньшей кривизны и содержимое исследовали на наличие поражений и степень поражения. Последнюю оценивали в соответствии с условной шкалой от 0 (отсутствие поражения) до +4 (перфо-рация). Результаты приведены в табл. 14.

Т а б л и ц а 14

Приведенные в табп. 14 данные ясно показывают, что соединение SR 1368 обладает низкой степенью поражения.

Фармац.втические композиции содержат в качестве яктивного компонен- 36 та, по крайней мере, один из элементов, выбранный иэ группы, cîñòoÿùåé из соединений формулы ) или их солей с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми кислотами, наряду с тверды- Я ми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными средствами.

Такие композиции должны содержать,. по крайней мере, 0,1Ъ терапевтичес-. ки активного соединения и могут выпускаться в различных фармацевтических формах, например, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, суспензий, мазей, кремов, примочек„ суппозиторий, лекарственных инъекций, содержащих соединения формулы или их нетоксичные соли, или их комплек- . сы с неорганическими солями металлов, смешанные с носителями и/или вспомогательными средствами. 50

Формула изобретения

Способ получения гуанидиновых производных общей формулы где 8 — атом водорода, С -С -алкил, C<-C<-алкоксигруппа, оксигруппа, атом галогена, трифторметил или фенил;

 — атом водорода, С -С6-алкил, С -С6-алкоксигруппа, атом галогена, трифторметил или оксигруппа;

R — C4-СЕ8 -алкил или С -С8-циклоалкил, который может быть дополнительно моно- или дизамещен метилом или этилом, фенил или С -С3-алкилфенил, который может быть дополнительно замещен мети-.. лом, метоксигруппой, атомом галогена или трифторметилом, R4 — тиазолил, изотиазолил, бенэотиаэолил, тиадиазолил, изоксазолил, тпиазолил, бенэимидазолил, пиридил, тиенил, пираэинил или тиазолинил, причем радикал К, дополнительно может быть замешен одним или двумя метилами или карбокси-, карбэтоксиили меркаптогруппой;

К вЂ” атом водорода или ацетил, или их кислотно-аддитивных солей, или их комплексов с неорганическими солями металлов. отличающийся тем, что карбодиимид общей формулы

Я63= С =NИ7 (81 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

88-ИН2 где R6, R и В8 различны и один из них означает радикал общей формулы где R < и R имеют вышеуказанные значения, другой — R, третий — R4, при температуре от комнатной до 120 С, в случае необходимости в присутствии инертного растворителя, в течение времени от 30 мин до 24 ч и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной. соли, или в виде комплекса с неорганической солью металла или целевой продукт, где R — атом водорода, переводят в целeâîé продукт, r e R> — ацетил, ацилированием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 9 1070310, кл. 6 07 d 33/52, опублик. 1967.