Разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты,обладающие противостафилококковой активностью

Разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты,обладающие противостафилококковой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ц 830770

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

К АВТОРСКОМУ ГВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 07.02.80 (21) 2879508/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет— (51) М. Кл.з

С 07 F 9/22

А 01 N 57/26

Государственный комитет (53) УДК 547.558.1 (088.8) Опубликовано 15.02.82. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 15.02.82 ло делам изобретений и открытий (72) Авторы

А. П. Марченко, В. А. Ковеня, А. М. Пинчук, (54) РАЗНОРАДИКАЛЬНЫЕ ТРИАМИДЫ

ФОСФОРНОИ КИСЛОТЪ|, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВОСТАФИЛОКОККОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ к иу г

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым разнорадикальным триамидам фосфорной кислоты общей формулы где при R — этил, R — этил или фенил, R" — аллил, при R — бутил, R — бутил, R" — водород или аллил, которые обладают противостафилококковой активностью.

Эти соединения могут быть использованы для борьбы с грамположительными оактериями.

Известно использование в качестве бактерицидов тетрациклина гидрохлорида (1) и хлорамина (2).

Наиболее близкими по структуре к описываемому соединению являются симметричные гексаалкил- и гексааллилтриамиды фосфорной кислоты (3). Однако использование их в качестве бактерицидов неизвестно.

Целью изобретения является расширение ассортимента препаратов, обладающих противостафилококковой активностью.

Поставленная цель достигается новыми разнорадикальными триамидами фосфорной кислоты формулы (1), обладающими про2 тивостафилококковой активностью, превышающей активность хлорамина и не уступающими по активности тетрациклину гидрохлориду.

Соединения формулы (1) получают воднощелочным гидролизом триамидохлорфосфонпйгалогенидов общей формулы ((RR N) gPNRR" (C1)+ H1g, где R, R, R" — как указано выше, при кипячении реакционной смеси в течение 1 ч.

Пример 1. N, N, N"-пентаэтил-N"-аллпл-триамид фосфорной кислоты (соединекис (I), табл. 1) .

0,05 г моль N, N, N"-пентаэтил-N"-алГб лил-хлорфосфоний бромида кипятят в 40 мл

10/0-ного водного раствора гидроокиси натрия в течение 1 ч. Смесь охлаждают. экстрагируют эфиром трижды по 10 мл, эфирный раствор сушат сульфатом натрия, эфир

20 отгоняют и остаток перегоняют в вакууме.

Другие разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты (соединения (II — IV). табл. 1) получены аналогично.

Полученные разнорадикальные трпамиды фосфорной KHcIQTbI представляют собой бесцветные густые или подвижные жидкости, устойчивые при хранении, легко растворимые в обычных органических растворителях, не растворимые в воде, без запаха.

Зп Строение и индивидуальность новых ве830770

P = О 1250 см-

N — Н 3230 см-

С = С 1638 см-

Таблица 1

Температура кипения

Вычислсио, %

R //

1-(айдеио, „

Формула

82 — 4 /003

CH2CI =СНз

СНзСН =СНз

С2115

СзНз

C>sH;oЧзРО

С зНзз1ЧзРО

С20г146ЧЗРО

Сз 14зЛзРО

P — 11,15

N — 15,15

P — 7,52

N — 10,10

P — 8,14

N — 11,39

P — 7,32

Ч вЂ” 10,21

P — 11,25

N — 15,26

P — 7,45

N — 10,11

P — 8,25

N — 11,19

P — 7,38

N — 10,02

96 148 — 50 /003

98 153 — 4 /003

96 164 — 7 /002

С4Нз

С4Нз

С4Н9

СН,СН=СН, СзНз

СзН, IV

Таблица 2

Золотистый стаф илококк

Вактсрпцидиос

ЛЛ50 (мг/кг) Номер сосдиисиия

cg щ

О ;о Г

> 1000

580

) 1000"

>1000

> 1000

) 32"

128

400

) 16"

32

11

I I

III

IV

Эталоны

Тстрацпклии гидрохлорид хлорамин

32

32

64

128

64 64

) 64

1000

32

1000 ществ подтверждаются данными элементного и спектрального анализа (табл. 1).

В ИК-спектрах

Установлено, что полученные разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты обладают высокой бактерицидной активностью по отношению к грамположительным бактериям и низкой токсичностью для теплокровных животных.

Пример 2. Бактериостатические свойства определяют по методу серийных разведений в бульоне Хоттингера. Экспозиция

48 ч при 37 С. Повторность двукратная.

Действие соединений определяют по отсутс1вию мутности бульона. В табл. 2 приведены минимальные разведения, ингибирующие развитие бактерий и образование мутности бульона. Тест-объектом является грамположительная бактерия — золотистый стафиллококк (Staph. aureus P 209).

Противостафилококковос действие (мкг/мл) соединений общей формулы — активность после трех лет хранения вещества

Полученные результаты показывают, что новые соединения превышают активность эталона хлорамина и не уступают активно20 сти антибиотика тетрациклина гидрохлорида. Наиболее активными являются соединения (II и III)

Пример 3. Бактерицидное действие определяют после 24 ч контакта бактерий

25 с веществом. Готовят серию разведений вещества в бульоне Хоттингера, пнокулированного суточной культурой бактерий. Через 24 ч экспозиции при 37 С из прозрачных проб производят высев петлей на агар

30 Хоттингера, не содержащий испытуемого вещества. Через 24 и 48 ч учитывают рост бактерий на агаре. В табл. 2 приведены разведения, при которых рост бактерий на

arape отсутствовал, т. е. развитие бактериальных клеток ингибировалось необратимо.

Установлено, что бактерицидность новых соединений выше, чем у этанола хлорамина и не уступает действию тетрациклнна гидрохлорида. Наиболее активным является

40 соединение (IV).

Пример 4. Противостафилококковое действие новых соединений определяют на питательной среде с добавлснисм допорской крови 10 и 50% . Готовят серию разведений

45 веществ, затем приливают бульон с донорской кровью, инокулированный суточной культурой бактерии, Бактериальная нагрузка составляет при добавлении 10% крови !

0" клеток в 1 мл, при 50% крови — 10

50 микробных клеток в 1 мл. Для определения бактерицидного действия производят высев из проб на МПА через 2 и 24 ч. В табл. 3 приведены бактерицидные концентрации через 24 ч контакта бактерий с веществом.

55 Через 2 ч эти же концентрации только уменьшают количество жизнеспособных клеток.

Бактериостатическое действие определяют IIo отсутствию роста бактерий в жидкой

60 комбинированной среде через 48 ч.

Полученные результаты (табл. 2) показыва1от, что кровь не инактивирует противостафилококкового действия новых соединений, которое остается на уровне тетра65 циклина гидрохлорида.

830770 о (и)-т — ю

Составитель В. Мякушева

Техред А. Камышникова

Корректор О. Тюрина

Редактор И. Гохфельд

Подписное

Изд. № 115 Тираж 390

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1196

Загорская типография Упрполиграфпздата Мособласполкома

Пример 5. Изучают устойчивость

N, N, N"-пентабутил-N"-аллилтриамида фосфорной кислоты на протяжении длительного времени. Определяют противостафилококковое действие указанного соединения после трех лет хранения в обычных условиях: прозрачный флакон при комнатных освещении и температуре. Внешних изменений вещества не отмечается. Противостафилококковое действие соединения (11) не снижается.

Пример 6. Острую токсичность для теплокровных определяют на белых мышах обоего пола массой 20 — 22 г путем внутримышечного введения ацетоново-водных растворов веществ. Учет гибели животных производят через 24 ч. Результаты опытов (табл. 2) свидетельствуют о низкой токсичности испытанных соединений для теплокровных. ЛД5в — более 1000 мг/кг.

Представленные материалы показыва. ют, что новые разнорадикальные триами..ды фосфорной кислоты высокоактивны по отношению к грамположительным бактериям.

Формула изобретения

5 Разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты общей формулы где при R — этил, R — этил или фенил, R" — аллил, ври К вЂ” бутил, R — бутил, R" — водород или аллил, обладающие противостафилококковой активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Закусов В. В. Фармакология. М., 20 Медгиз, 1960, с. 380 — 383.

2. Там же, с. 347.

3. Патент США № 3433623, кл. 71 — 86, опублик. 1969.