Способ получения аналогов простаглан-динов

Способ получения аналогов простаглан-динов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„831071 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27, 12. 7Ц (21) 2715902/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет— (31) 869569,893731 (32) 16. 01, 78

05 ° 04. 78 (33)- С1ПА

С 07 С 177/00

Гасударственный комитат

СССР па делам иэобретвннй

le откр)итий

Опубликовано 15, 05. 8 1. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 15 05 81 (53) YfLK 547.689 . 07 (088, 8) (72) Авт ор изобретения

Иностранец

Томас Кен Шааф (США) ИЛ 1г11 Р49

TFXтиН„, "ЧЫЛНР е„" ;

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ОН

1О

Изобретение относится к способу получения аналогов простагландинов общей формулы Н

О И вЂ” N .- Сн А (бн ) 60юн -(В НО, где А — этилен или цнс-винилен;

 †. этнлен или транс-винилен;

Y — - водород или гидроксил; . G — бенэил, феноксиметип или. группа формуль. — CRZ C H, где R u Z независимо друг от друга — водород или метил, или их солей, обладаюшдх фармакологической активностью.

Известен способ получения спиртов, заключающийся в том, что тетрагидропираниловые эфиры подвергают гидролизу водным раствором кислоты.Использование известной реакции позволяет получать новые фармакологически активные аналоги простагландина общей формулы 1 (11

Цель изобретения — способ получения аналогов простагландина общей

5 формулы å

Способ получения аналогов проста- . гландина общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы 3

Н

О

И вЂ” M

СНйА(Ей)з ОБН"(, КЯ

Вбяб где А, В и G имеют указанные значения;

20 L — водород или тетрагидропиранилоксигруппа, подвергают гидролиэу водным раствором уксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

831 071 4

ИК (КВг,мк): 5,71 (кетон)> 5,87, 6,12 (амид), 10,33 (транс-олефин).

Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения:

N-(тетразол"5-ил)-9-оксо-!1-альфадигидрокси-13-транс-простенамид;

ЯМР(СПз00, ",м.д.): 5,76, 5,44 (мультиплет, транс-олефин), 1,88 (триплет, Х = 4щ, СП. );. !

0 й-(тетразол-5-ил)-9-оксо †-альфа, -15-альфадигидрокси — 5-цис-!b-фенилоМега-тетранорпростенамид, т.пл.

75-78 С; й-(тетразол-5-ил)-9-оксо-!I-альфа, ls -!5-альфа-дигидрокси -13-транс-15-фенил-омега-тетранорпростенамид, т.пл.

149-150 С;

N-(тетразол-5-ил)-9-альфа,11-альфа, 15 †аль-тригидрокси-5-цис-13-транс-16-фенокси-омега-тетранорпростадиенамид, т.пл. 87-90 С; о

N-(тетразол-5-ил)-9-оксо-II-альфа, 15 †аль-дигидрокси-5-уис-IЗ-транс-16-фенокси-омега- тетранорпростадиенамид, т.пл. 105-107 С.

Соединения общей формулы обладают бронхорасширяющим, противоопухо левым и противозачаточным действием.

II р и м е р I. .й-(тетразол-5-ил)

-9 †аль, !l-альфа-тригидрокси-5цис-13-транс-лростадиенамид.

Раствор 200 мг неочищенного

М-(тетразол-5 — ил) — 9-альфа-гидрокси-Il-альфа, 15-альфа-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5-цис-13-транс-простадиенамида в 10 мл смеси (63:35) уксусной кислоты и воды перемешивают при комнатной температуре

18 ч под азотом, затем концентрируют добавляют бензол и испаряют. После очистки остатка хроматографией на колонке с силикагелем с применением смеси хлороформ-этилацетат в качеств элюента получают целевой продукт.Выход 6 мг, т,пл. !68-172 С (эфир).

ТСХ:Р 0,26 (3:2 хлороформ-метанол) .

Пример 2.й-(тетразол-5-ил)

-9-оксо-ll-альфа, )5-альфа-бис-(тет гидропиран-2-илокси)-5 цис-13-транс простадиенамид. о

К охлажденному до -20 С раствору

623 мг (1,06 ммоль) й-(тетраэол-5-ил)

-9-альфа-гидрокси-ll-альфа,15-аль30 фа-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)—

5-цис-1 3-транс-прост адиенамида в

15 мл ацетона добавляют 0,38 мп реагента Джонса, перемешивают 20 мин и добавляют на холоду 0,38 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивают

5 мин и затем разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают водой (ЗХ5 мп) и солевым раствором, высушивают сульфатом магния и концентрируют, полу"

40 чают 295 мг целевого продукта в виде вязкого масла.

ТСХ:В 0,48 (хлористый метиленметанол 9:1)

Пример 3. N"(тетразол-5-ил)—

-9-оксо-ll-альфа, 15-альфа-дигидрокси-5-цис-13-транс-простадненамид.

Раствор 295 мг неочищенного й"(тетразол-5-ил)-9-оксо-11-альфа-бис.(тетрагидропиран-2-илокси)-5-цисS0

-l3-транс-простадиенамида в 30 мл смеси уксусная кислота: вода (65:35) перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч. Раствор концентрируют, добавляют бензол и испаряют.

Очистка остатка в хроматографической

r колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ — эчилацетат), дает 22 мг целевого продукта, т, пл. 162 С. о

Пример 4. N-!тетразол-5-ил)-9-альфа-дигидрокси-16-фенокси-омега-тетранор-1 З-транс-простенамид.

Раствор 200 мг неочищенного

N-(тетразол-5-ил)-9-альфа-гидрокси15-альфа-(тетрагидропиран-2-илокси)16-фенокси-омега-тетранор-13-простенамида в 10 мп смеси (65:35)уксусная . кислота: вода перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч и затем концентрируют, добавляют бензол и испаряют. Очистка остатка хроматографией на колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ — этилацетат) дает целевой продукт.

П р и .м е р 5 ° N-(тетразол-5-ил)

-9-оксо-15-альфа.-(тетрагидропиран-2илокси)-16-фенокси-омега-тетранор-13-транс-простенамид, о„

К охлажденному до -20 С раствору (1,06 ммоль) й- (тетраэол-5-ил) -9альфа-гидрокси-15-альфа-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-омега-тетранор-13-транс-простенамида в 15 мл ацетона добавляют 0,38 мл реагента

Джонса. Смесь перемешивают 20 мин и добавляют 0,38 мл изопропилового спирта, Смесь перемешивают 5 мин и затем разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают водой (Зх5 мп) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют, получают целевой продукт.

Формула изобретения

20 вф бивал(бы ) 4ояк

ММ

SCKe где А — этилен или цис-винилен;

 — этилен или транс-винилен;

Y — водород или гндроксил;

G — - бензил,феноксиметил или группа формулы — CRZ С Н,где R и 2 независимо друг от друга водоРод или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы It. где А, В и .G имеют указанные значения;

1- - водород или тетрагидропира45 нилоксигруппа, подвергают гидролизу водным раствором уксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта, Приоритет по признакам:

I6.О1.78. при А - этипен или цис-винипен;

В - этипен или транс-винилен;

Y — - водород или

55 гидрокскп;

G - феноксиметил,бензил или группа жгСН, 5 83!07

Пример 6.N-(тетразол-5-ил)—

-9-оксо-15-альфа-гидрокси-16-фенокси-омега-тетранор-13-транс-простенамид.

Раствор 295 мг неочищенного 5 й- (тетразол-5-ил)-9-альфа-гидрокси- I 5-альфа- (тетрагидропиран-2-нлокси)—

16-фенокси-омега-тетранор-13-транспростенамида в 30 мл смеси (65:35) уксусная кислота: вода перемешивают при комнатной температуре под азотом

18 ч. Раствор концентрируют, добавляют бенэол и испаряют. Очистка бстатка на хроматографической колонке с силикагелем (елюент смесь хлоро- 15 форм — этилацетат) дает целевой продукт.

Пример 7. N-(тетразол-5-ил)

-9-альфа, ll-альфа,15-альфа-тригидрокси-lб,lб-диметил-5-цис-13-транспростадиенамид.

Раствор 200 мг неочищенного N-(тетразол-5-ил)-9-альфа-гидрокси-11-альфа, 15-альфа-бис-тетрагидропиран-2илокси)-16,16 диметил-5-цис-13-транспростадирнамида в 10 мл смеси уксусная кислота: вода (65:35 ) перемешивают 18 ч под азотом. Добавляют бензол и испаряют его. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ — этилацетат дает целевой продукт

Пример 8. N-(тетразол-5-ил)-9-оксо-ll-альфа, 15-альфа-бис-(тет35 рагидропиран-2-илокси) -16, 16 — диметил-5-цис-13-транс-простадиенаиид.

К охлажденному до -20 С раствору

623 мг (1,06 ммоль) й-(тетразол-5-ил)-4

-9-апьфа-гидрокси-ll-апьфа, 15- аль= фа-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)

-16,16-диметил-5-цис-13-транс-простадиенамида в 15 мл ацетона добавляют

0,38 мн реагента Джонса. Смесь перемешивают 20 мин и охпаждают., добавляя 0,38 мл изопропнлового спирта. Смесь перемешивают б мин, затем разбавляют этилацетатом (25 мп)-,промывают водой (Зх5 мн), насыщенным

-солевым раствором (5 мп), сушат сульфатом магния и концентрируют, получают целевой продукт.

Пример 9 ° N"(тетразол-5-ил)-9-оксо-11-альфа, 15-альфа-дигидрокси — 16,16 — диметил-5-цис-13-транс-простадиеиамид.

Раствор 295 мг неочищенного N-(тет раэол-5-ил)-9-оксо-11-альфа, 15-аль1 6 фа-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)-1 6, 16 — диметил-5-цис-13-транс-простадиенамида в 30 мл смеси уксусная . кислота: вода (65:35) перемешивают при комнатной температуре под азотом

l8 ч. Раствор концентрируют, добавляют бензол и испаряют его. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформэтилацетат) дает целевой продукт.

Способ получения аналогов простагландинов общей формулы 1

-М.«4зкзАИев44омн !

831071

Составитель Т.JIeBamoaa

Редактор К. Волощук ТехредИ.Асталош Корректор С.йекмар

Заказ 3639/75 Тираж 443 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R — водород или метил, а 2 - водород.

1.5.04,78. при G — группа формулы

6В2С Н,где

2 - метил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Jl., Физер M. Органическая химия. Т.. 1 M. "Химия", !970, с. Çá5.