Способ получения производных тетра-лина или их солей c кислотами

Способ получения производных тетра-лина или их солей c кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е ()831075

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмх

Соцмалмстмческнх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (32) Заявлено 17. 07. 78(21) 2640502/23-04 (23) Приоритет — (32) 08.11.77 (31) 13583/77 (ЗЗ) Швейцария (51) М. Кл, С 07 0 295/02//

А 61 К 31/505

Гасударствеиный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.05.81Звллетень №18

Дата опубликования описания 15.05.81 (53) УДК 547.853.07 (088.8) (T2) Автор

Иностранец (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ

О- А (и

Изобретение относится к способу получения новых производных тетралина общей формулы где R означает окси или метокси;

К вЂ” атом водорода, окси или метокси;

Х

А — a) группа в которой Х и t независимо друг от друга означают атом водорода, окси, метил, С - С -алкокси, атом хлора, CFg или Х и 1 вместе с соседними ато- рр мами С означают метилендиоксигруппу; б) нафтил; с) 2-пиримидннил; д) 2-пиридил; е) — имидаэолин-2-ил или ж) 2-тиаэолнл, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышпенности.

Известен способ получения пиперазинового кольца путем взаимодействия производного бис-(2"хлорзтил)амина с органическим амином (11.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных тетралина или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.

Эта цель достигается согласно способу получения производных общей формулы 1 или их солей с кислотами, заключающемуся в том, что соединение общей формулы где Й. и Rg.èìåþò укаэанные зна1ения, 831075 где А имеет укаэанное значение и целевой продукт выпеляют в свободном виде.или в виде соли с кисло" 10 той.

Фармакологические свойства изучали на наркотизированной собаке и соединения обнаруживали действие, снижающее давление крови и повышающее . 15 кровоток в брыжеечной артерии, характерное для допаминовой стимуляции рец пторов, поэтому их можно использовать для лечения гипертонии. Принимаемые дозы изменяются в зависимост* от вида вещества. Для более крупных мпекопитающих показана ежедневная доза 15-1000 мг, которую можно разбить на более мелкие дозы для приема 2-4 раза ежедневно, илй принимать в форме пролонгированного препарата. Единичная доза, например таблетки, пригодные для

Н 286-288

Н 304-306.

Н 277-280

Н 305-308

Н 303-305

Н 297-301

Н 281-282

Н 333-336

Н 244-246

Н 302-305. 2 6-СНЗО Н

3 6-ОН Н

Гидр охлорид

4 6 Снъо 7-СНЗО

5 6-Он- 7-ОН

Дигидрохлорид !!

Гидр охлорид

Дигидрохлорид

Гидрохлорид

6 6-ОН

7 6-ОН Н

8 s-снбо н

9 5-ОН Н

10 6-СН О Н

11 6-ОН Н

Ди гидрохлорид

12 7-СН О Н

2-СН Н . 270-271

Хлор гидр ат

3 конденсируют с соединением общей формулы

2-СН

2-СН

Э

2-сн

2- СН

2-Ct.

4-сн о

2-CH

Э

2-CH

4-СН1 О

4-ОН орального применения, может содержать 4-500 мг действующего вещества вместе с пригодными, фармацевтическими инертными вспомогательными веществами. Кроме того, лечебные средства, содержащие соединение формулы

1, изготавливают, например в виде раствора,или таблеток, известными методами при использовании вспомогательных средств и носителей.

Пример i. 1,2,3,4 — Тетрагидро-6-окси-2- j 4-Й вЂ” метоксифенил) -1пипер азинил) — нафталин.

2,48 r N,N-ди-(2-хлорэтил3-2-метоксианилина и 1,63 r 2-амино-1,2,3,4

-тетрагйдро-6- оксинафталина растворяют в 100 мл этанола и затем 20 ч . кипятят с обратным холодильником.

Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир. Получают целевое соединение в форме хлоргидрата, который ппавится при 282-286 С.

В табл. 1 и 2 представлены соединения, полученные аналогично данному примеру из соответствующих исходных продуктов.

831075

Пример, У

Температура плавления, С

Вид соли к х

Н 2-СН И

Ди гидрохлорид

) идрохлорид

Дигидрохлорид

7-ОН

5-СН О

6-ОН

8-СН О 2-СН 0 Н

Э 5

Н Н Н

15

6-СН О

6-Он и

3-cF н

3-CFq Н

3, 4-0-СН -0

3-CH Î 4-СН50

3-СН О 4-СН О

2-СН 6-СН

4-CE Н

16

Дигидрохлорид .

6-ОН

18

6-СН О

6-ОН

Н

21

6-0Н

Гидрохлорид

Дигидрохлорид

Гйдрохлорид

ВВ

6-СК О

6-ОН

Н !

4-С1

23

2-С Н О

2-С1

6-ОН

6-ОН

25

5-СН О

5-ОН

Н 2-C I

6-Он

26

Дигидрохлорид .

Гмдрохлорид

Дигидрохлорид

5-СНБО

5-ОН

2-CH О

2-СНБО

2- СН О

2-СН, О

6-ОН

6-ОН

6-Он

6-ОН

Н

4-сн о

4-.ОН

29 и

Н.

Таблица 2

Н0

3 302-306

31 1-Нафтил

Дигидрохлорид

32 2-Пиримидинил 4 270-273

4 264-266 и

33 2-Пиридип

3 244-247 и

35 2-Тиазолил

34 2-Имидаволин-2-ил

277-279

291-! 93

324-326

254-255

223-224

298-300

238-240

275-278

306-308

257-259

3)0-312

304-307

294-296

301-3О4

269-27)

285-287

282-286

271-275

Продолжение табл. ) 831075

Il n и и е р 36 (+) — или (-) — 1

2,3,4-тетрагидро-б-окси-2-(4 — (2метил-фенил)-! — ниперазинил) -нафталин.

А. (+) — или (-)-2-амино-1,2,3,4тетрагидро-б-метоксинафталин. S

К рас вору 55 r 2-амино-1,2,3,4тетрагидро — 6-метоксинафталина в 650 мл метанола прикапывают при перемешивании 47 г D"(-)- миндальной кислоты, растворенной в 650 мл метанола„Образующийся реакционный раствор отстаивают в течение трех часов при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфирсм и сушат. Полученную соль (-)-миндаль» 5, ной кислоты перекристаллизовывают из метанола и процесс повторяют до тех пор, пока проба амина, извлеченного экстракцией со смесью 1 н. раствор карбоната натрия /метиленхлорид из соли миндальной кислоты, не обнаруживает постоянного значения вращения, Йолученный таким способом высвобожденный (+) -антипод главного соединения переводят в гидрохлорид, который перекристаллизовывают иэ метанола. Гидрохлорид плавится при

262-264 . fdic = 77,6 (c- =1 в метаноле).

Из первого маточного раствора укаэанной соли (-) — миндальной кислоты с помощью экстракции смесью

1 н. раствор карбоната натрйя/метиленхлорид выделяют свободный амин и при . использовании (+) -миндальной кислоты, аналогично способу для (-)-миндальной кислоты, получают(-) -антипод главного соединения,гидрохлорид которого после перекристаллизации из метанола плавится при 263-265О.

Р") в = — 78,6 (с=! в метаноле), <0 о

6 (+ ) -или (- ) -2-амино-1, 2, 3, 4тетрагидро-б-оксинафталин.

Описанный (+) -2-амино-1,2,3,4тетрагидро-б-метокси-нафталин, благо45 даря разложению эфира, переводят в соответствующее оксисоединение,превращают в гидрохлорид и последний перекристаллиэовывают из метанола.Получаr0 ют (+) — антиподы главного соединения. т.пл. 276-278 Щ «бас 1 в

Ь метаноле) .

Соответствующим образом, при использовании (-) -2-амино-! 2 3 41 1 1

55 тетрагидро-6-метоксинафталина получают (-)-антиподы главно о соединения, т.пл. 276-278О, ГсЧ и = 83,0 (с! ы метаноле).

В. (+ ) — или (-) — 1, 2, 3,4 — тстрагидро-б-окси-2- f4- 2-метил-фенил

-l-пиперазинил) -нафталин.

Из (+) -2-амино-l, 2,3,4-тетрагидро-б-оксинафталина получают конденсацией с N, N -ди(2-хлорэтил) -2f метиланилином аналогично примеру и последующей перекристаллизацией продукта из ацетонитрила 1 i) †антиподы главного соединения. Т.пл.147149, (с ) =+49,7 (с= l в метаноле) .

Соответственно получают из (-)

-2-амино- l, 2, 3,4-тетрагидро-б-оксинафталина, (-) -антиподы главного соединения. Т. пл. 146-148, Г ) = -50,3 (с= 1 в метаноле).

Полученные целевые продукты способны снижать кровяное давление.

Формула изобретения

Способ получения производных тетралина общей формулы 1 ,@o где Q означает окси или метокси;

К - атом водорода,окси или метокси;

Х

А — а) группа s которой Y

g и Ч независимо друг от друга означают атом водорода, окси,метил, С, -Со — алкокси, атом хлора, CF или X и (вместе с соседними атомами С метилендиоксигрупу; б) нафтил; с} 2-пиримидинил; д) 2пиридил; е! 2-имидаз олин-2-ил или ж} 2- тиазолил, или их солей с кислотами,о т л ич а ю шийся тем, что соединения общей формулы(1!) где Я и Й имеют указанные значения, 1 конденсируют с соединением общей формулы Ш б1- CRT-61ig

Я вЂ” Л б1- бн -1. ну

9 831075 !О где А имеет указанное значение и и у. независимо друг от друга ознацелевой продукт выделяют в свободном чают атом водорода, окси, метил, виде или в виде соли с кислотой. С: — С - алкокси, атом хлора, CF> или X и Ч вместе означают с соседними

П р и о р и т е т п о п р и з- атомами С метилендиоксигруппу. накам l 7.07. 78. при А — нафтил, 2-пирими11 77 пр„ окси или хеТ- динил, 2-пиридил, 2-имидазолин-2-ил или 2-тиазолил.

R — атом водорода, окси или метИсточники информации, 10 принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Ч В 301066 ° кл. С 07 0 295/02э 1968, Составитель Ж. Сергеева

Редактор К. Волощук Техред И.Асталож Корректор С. Шекмар

Заказ 3639/75 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий, 113035, Москва; Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиап IIIIII "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4