Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 140278 (21) 2579850/23-04 (51) М. KJl.

С 07 0 498/04//

А 61 К 31/535 (23) Приоритет — (32) 15.02. 77

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и отнрытий (31) 15813/77 (33) Япония (53) УДК 547.867.2..07(088.8) Опубликовано 23,05,81.Ьюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 230581

Иностранцы

Мицуру Есиока, Соитиро уео, Есио Ха

Икуо Киккава, Терудэи Цудэи.и Ватар.(Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сионоги знд Ко., ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ

10 рси, . Ят "CH "СОИН

С08

И вЂ” И

И, t

С08 сН3

СН -ОН

N-CH-C

Сн2К

СОО8

Изобретение относится к синтезу новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соеди-. нений.

Известен способ получения 1-бксадетиацефалоспоринов формулы

t5 где Аг - 2- или З-тиенил,фенил, п-ок.сифуйил илиз и-ацетоксифенил;

СОВ и СОВ - независимо друг от дру, свободная иди защищенная карбоксильная группа, ацилированием

7-амина-7-метокси-1-оксадетиацефало-. спорина соответствующей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединения обладают биологически активными свойствами j1) .

Цель изобретения — расширение ассортимента полупродуктов для синтеза биологически активных веществ.

Эта цель достигается способом по1лучения 1-,оксадетиацефалоспоринов, формулы 0

R CONH

О

СН К (li)

СООВгде Я1 " атом водорода алкил арилоксиалкил, аралкил или арил;

X — атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший

I алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетраэол-5-илтис-группа;

Z - атом галогена или окси- илиацилокси-группа; или Х и Z вместе означают кислород или простую химическую связь;

СОО — свободная или защищенная в

1 виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа, который заключается в том, что соединение формулы

833162

0 R R нагргВан е l сн аниспитюь ° / сн ан

CH 2

3 0 I

С008,. - "с5 иснссн .

g I

СООВ С008 ан

Я Саин

0 галагеиирующий eanpunrep, A - ф „агенм, сукцинишид

R

Сн он «4 а 2" 0 0, ) —

008 КСНССН2Х

С008

R f

I

Сн он

ИСНС= СН2

С008

Но+

Оснааание наприаер, ЪС0 йун, где R, Х, Z и СООВ" имеют указанные значения, обрабатывают неорганической кислотой или сульфокислотой, или сильной карбоновой кислотой, или кислотой Льюиса, в среде в качестве растворителя углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или просто- го эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрила, или спирта или карбоновой кислоты, при температуре от -30 до 50 С в те" чение от 5 мин до 10 ч в случае необ- 1

1ходимости с последующим снятием группы, защищающей карбоксильную группу, обработкой кислотой.

В качестве минеральной кислоты можно испольэовать, например, соляную, серную или фосфорную кислоту, в качестве сульфокислоты или сильной карбоновой кислоты — метансульфокислоту, толуолсульфокислоту, три- 20 фторметансульфокислоты или трифторуксусную кислоту, а в качестве кислоты по Льюису — трехфтористый бор, хлорид цинка, хлорид,олова, бромид олова, хлорид сурьмы или треххлорис- 25 тый титан.

Реакцию чаще всего ведут в течение от 15 мин до 3 ч, при температуре 15-30 С. При необходимости реак-о цию можно проводить при перемещивании или в присутствии инертного газа., например азота., аргона или углекислого газа.

Типичные инертные растворители включают как углеводород, например гексан,. циклогекаан, бензол или толуол, как галоидоуглеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорметан или хлорбензол, как эфир, например диэтиловый эфир, изобутиловый эфир, диоксан или тет- 40 рагидрофуран, как сложный эфир, например этилацетат, бутилацетат или метилбензоат, как кетон, например ацетон, металэтилкетон или циклогексанон, как сульфоксид, например диме- тилсульфоксид, как нитрил, например ацетонитрил или бензонитрил, или их смеси. Растворители, у которых имеется гидроксильная группа, реагируют с исходными веществами (1!), ведя к образованию побочных продуктов, но они могут использоваться в контролируемых условиях протекания .реакции.

Типичными примерами таких гидроксильных растворителей являются спирт, например метанол, этанол, третбутанол или бензиловый спирт, кислота, например муравьиная, уксусная или пропионовая или их смеси.

Свободная гидроксильная группа оксазолиноазетидина формулы (,II) может быть защищена заранее посредством группировки, блокирующей гидроксильную группу, которая легко удаляется в условиях реакции, например формил или тетрагидропиранил.

Преимущественно 1 ч. оксазолиноазетидина (II) растворяют в смеси

5-10 ч галоидуглеводорода, например хлороформа или дихлорметана, и 010 ч. эфирного растворителя, например эфира или диоксана, смешанных с

0,005-5 молярного эквивалента кислоты, например Вфирата фтористого бора, толуолсульфокислоты, сульфата меди, хлорида цинка или хлористого олова, после этого раствор выдержи,вают при температуре 10-60 С в те,чение 0,5-10 ч, что приводит к об разованию соответствующего соединения (1) .с выходом 50-95%.

Исходные вещества готовят из

6-эпипенициллин-1-оксидов в соответствии со следующей последовательностью. реакций

833162

H

1бО /2

2а О4

Н И . И) (2), 40 г (<)

И

СН2 в иснс- снз

COOCHPtp

2. Ph

СООСНР

ОН

OH8 .

COOCHPfp

d0

65 где R t, СООВ" и Х имеют укаэанные значения.

Соединения (1),полученные в результате циклизации, могут быть выделены из реакционной смеси посредством 5 удаления использованного растворителя, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методов и очищены при помощи повторного осаждения,-хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереоизомеры в положениях

3 или 7 отделяют в результате тщатель-15 ной хроматографии или фракционированной рекристаллизации. При желании стереоизомеры. подвергают последующей .обработке без их отделения.

Использование полученных продуктов.

Соединения (1) используют в ка честве исходных веществ для полу- 25 ,чения, например, известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалоспоринов .i в результате введения или перегруп.пировки двойной связи в положении 3,,замены антибиотически предпочтительной боковой цепью и/или деблокировки защищенной карбоксильной группы

СООВ, Обйчные ядра соединений представ хГены в виде <рбрмул

1 ) ЩН, 5 Н- или (1R, 5S)-7"оксо-4-окса-2,б-диазобицикло(3.2.0)гепт-2-ен.

2) 1-детиа-1-.оксацефам.

Стереохимия вокруг атома углерода

1 системы бициклогепт 2-ена идентична стереохимии 6-эпипенициллина в положении 6, а стереохимия вокруг атома углерода 5 системы бициклогепт-2-ена противоположна стереохимии в цефалоспорине в положении б.

Стереохимия вокруг атома углерода б системы 1 детиа-1-сжсацефамных колец идентична стереохимии цейалоспорина в положении б.„

Стереохимия СООВ в указанном составе обычно бывает такой как у пенициллина, т.е. наличие R конфигурации, если могут существовать изомеры, и отсутствие ограничения этой конфигурацией.

Экспериментальные ошибки в инфракрасных спектрах находятся в пределах +10 см, а экспериментальные ошибки в спектрах ядерного магнитного резонанса йаходятся в пределах

+0,2 частей на миллион.

Точки плавления не приведены в соответствие с создаваемыми условиями, Для высушивания раствора используют безводный сульфат натрия. "

Пример 1 (реакция 32).

Оксазолиноазетидин (il) растворяют в растворителе и смешивают с кислотой, в результате этого образуется соединение, содержащее 1-детиа-1-оксацефам в соответствии с условиями, представленными в табл. 1;

Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.

Реакция 13 из табл. 1 показывает экспериментальную процедуру циклизации.

1. Раствор 12,0 r дифенилметил

2-(/1R,55/-3-фенил"7-оксо-4-,окса-2,б-диазабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил)-2-изопропенилацетата, 1,0 г четырехокиси осмия и 12,0 г хлората калия в смеси из 400 мл тетрагидрофурана и 200 мл воды перемешивают при температуре 58 С в течение 3,5 ч.

После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстраги-. руют этилацетатом. Полученный экстракт промывают рассолом, 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия, а затем водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают, получая 12,88 r дифенилметил 2-(/1R.,5S)-3 фенил-7-оксо-.4-окса-2,6-диазабицикло-(3,2„.0)гепт-2-ен-б-ил)†.3;4-диокси-3-метилбутират.

ИК-спектр + 3500 шир, 1770 шир, 1742, 1636 см .

2. К раствору 10,88 r приготовленного продукта в 300 мл эфира добавляют 0,075 мл эфирата трехфтористого бора, после этого смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде азота, выливают в холодный раствор бикарбоната натрия и

833162

Сн2йи

;А. сн з мснс =сн

COOCH PÈ

ДCP

2)NO 1

3) h ó0 э кстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и выпаривают. Остаток промывают смесью дихлорметана и эфира, в результате этого получают

15 г смеси изомеров в 3 положении дибенилметил 7oL-.áåíçàìèäî-З -метил-З -окси-1-детиа-1-оксацефам-4д.-карб оксилата.

ИК-спектр:1г,„ 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 см= .

Этэ. смесь подвергают хроматограФическому разделению на колонке с 1О силикагелем, деэактивированным

10%-ным раствором воды. Элюат, полученный при помощи смеси бенэола-этилацетата. (4г1), рекристаллизуют из смеси ацетона и эфира, а затем из 15 смеси ацетона и дихлорметана с образованием двух отдельных стереоизомеров.

Отщепление группы, блокирующей карбоксильную группу. 20

Пример 2. К раствору 960 мг дифенилметил 7Р-бензамидо-7 -метокси-ЗИметил-31 -ацетокси-1-детиа-1-оксацефам-4Ыкарбоксилата в 4 мп анизола добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты при 0 C после этого смесь перемешивают в течение 15 мин и выпаривают при пониженном давлении, Из смеси эфира и н-гексана образуется остаток, который твердеет и позволяет получить 470 мг 7р-бензамидо-7сЖИеФокси-За метил-З -ацетокси-1-детка-1-оксацефам-4d-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка ,(70В). T. пл. 208-203 С (разложение).

Аналогичным образом из соответствующих дифенилметиловых эфиров готовят следующие свободные карбоновые кислоты:

7 -бензамидо-7(-метокси;ЗЫ-окси-ЗР-метил-1-детиа-1-оксацефам-4 - 40

РИ

РРИ

8Р 0 си

0 1 2 г

Сй CH gPh

COOeeP (а)

К раствору 512 мг соединения (а) в смеси из 10 мп бензола и 1 мл ме танола добавляют 0,4 г трифенилфосФина, после этого смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 65 С. Остаток подвигают хроматографическому разделе ию на колонке из 30 г силикагеля, содержащего 10% воды. Элюирование бензолом, содержащим 20-80% уксусной карбоновая кислота. T. пл. 100113

7с1бензамидо-7d-глетокси-34;трифторацетокси-3(-метил-1-детиа-1-оксацефам-4«-карбоновая кислота.

T. пл. 108-113 C.

7Р- бензамидо-7 -метокси-3-метил-1-детиа-1-оксацефам-4-карбоновая кислота. T.пл. 195. †.198 С.

ИК спектр: 1й кс 3250 1766 1742

1642 см ;

7 -бензамидо-3 -хлор-3 -хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4с -карбоновая кислота: T.пл. 118-. 122ОС (разложение).

Пример 3. К раствору 1,125 г дифенилметил 7сС-бензамидо-3-экзометилен-1-. детиа-1-оксацефам-4 (-карбоксилата в смеси 15 мл дихлорметана и

3,5 мл анизола по,каплям добавляют раствор 625 мг хлористого алюминия в 20 мл нитрометана..Этот процесс выполняют при перемешивании и температуре вЂ,20 С, после этого смесь продолжают перемешивать в течение 30 мин при температуре от -10 до -20 С под средой азота, Реакционную смесь выпивают в ледяную воду, содержащую соляную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта, промывают насыщенным водным. раствором бикарбоната натрия, после этого промывные воды подкисляют концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Полу- чают 623 мг 7Ыбензамидо-3-экзометилен-1-детка-1-оксацефам-4а;карбоновой кислоты.

Получение исходных соединений °

Пример 4.

1 4

R, СИ н С

0 СН Сн о

СООСНРИ (О) кислоты, позволяет получить 202 мг соединения. .ИК спектр:4,„ 3370, 1782, 1755, 1685 см " . Спектр ЯМРг 2,50-3,35 m 1Н; 4,18s

2H;5,0О s 1H;5,22 s 1H;5,28 d <3Hz) 1Н;

5,50 s 1Н; 6,08 d (3Hz) 1Н; 6,98 s

1Н; 7,20-8,00 m 5H.

Пример 5.

Сн Он

Я снс = сиз

СООСНР

833162

1. Краствору 4,,6 r дифенилме.тил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил)-3-метил-3-бутеноата в 70 мл этилацетата добавляют 3,8 мл 2,74 М раствора соляной кислоты в этилацетате и 12 мл 1,47 M раствора хлора в четыреххлористом углероде, после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15.мин.

Затем к реакционной смеси добавляют

80 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 3,4 г бикарбоната натрия и 240 мл ацетона, и полученный общий раствор выдерживают при комнатной температуре в течение

2,5 ч. Продукт выделяют посредством экстрагирования этилацетатом, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 3,33 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диазо-4-оксабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил)—

-З-хлорметил-3-бутеноата, т.пл.

82-83 С.

2. Это вещество растворяют в 25 мл ацетона, смешивают с 3,3 г йодида натрия и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с целью удаления ацетона и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают

5%-ным водным раствором тиосульфата .натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают.

3,0 r соответствующего йодида.

3. К раствору 1,59 r остатка, полученного в соответствии с описанной процедурой, в смеси из 13 мл диметилсульфоксида и 3 мл воды добавляют

0,77 г окиси меди, после. этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 39 С.

Реакционную смесь фильтруют с целью удаления твердых частиц и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают

0,35 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксабицикло(3,2,0)гент-2-ен-6-ил)-3-оксиметил-3-бутеноата, т. пл. 40-55О С.

В табл..1 и 2 использованы следующие сокращения °

Ph - фенил;

Stetr — 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;

1 О С6 Н МО - р — и-нитрофенил;

С Н4СН -р - n-толил;

С,Н4.Сй -р — n-цианофенил;

Н<С В-д - n-,хлорфенил;

Bu- t —, трет-бутил;

0Ac - ацетокси, 15 = между X u Z означает,,что СН Х, и Z взятые вместе, представляют метилен, "0- между Х и Z означает, что

Х и 2 представляют эпокси;

2() А - амино или замещенная амино группа на месте R CONH;

Mt — вес исходного вещества;

=СН - вес исходного 3-экзометиленового соединения;

ЕtOAc — этилацетат;

THF - тетрагидрофуран;

DMF — й.,й-диметилформамид; с-H<504 - концентрирования.Н 50, Еt<0 — диэтиловый эфир; ,t-ВаОС — трет-бутилгипохлорит;

eq -эквивалент;

DBN — 1,5-диазобицикло(3,4,0)ионен-5; (CH ) NH — пиперидин;

-temp - температура реакции;

r.t. — комнатная температура;

reflux — температура кипения с обратным холодильником;

hr — час;

4p hv - облучение лампой;

Ь или д .для Z — наличие двойной

2 I связи в положении 2 (3) или 3(4) вместо остаточной группы в положении 3.

12 о

5 о о ъ

Н

11\ е о

Ф о о о

М

Е о ол

Щ

Я о оа

Х» О Н

oR ао он î

ИХ

ыо оа

И Х

С

Н о

Х о (О

00 о

СО

СО о о о о о

О о .о и

CQ

Х

Oi и

Ф

Х о

1 о

Х

I х

1 о

Ф

С4

Х

N о о

Х о Х а о н

Х ЬЭ О:1 и — о о о о — и к

Ю а

i(о

Х о

tn

С йф о

4«1

СМ и

«4 о

С 1 о о

И (\

Х о ю о

Ф о

И

Ol

Х

Я (М о

Щ

Х о

833162

lA

НН

И

° «1 и

Ф (М

Н о

СЧ

Х о

Й х .8

«

ObQ

Н оо

И фЭ о@ й. Ф (ч

1

МЪ

° I о о

Г \ о

И и о о

-1 О

-Й оо

Ol

Р

o,ra

СО о (М

Х о

Н о

Ol

Г Ъ

III

Фе

О (1 о л

С 1 л

Ж о

Q л

<о

О

» Ж

@U ол

Г4 U о

00 л л л

C

О о

1 ь

С Ъ

О

CO л ж %

О

ot U л

Ж и Ф

ОЮ О

О

О.„U — U

De

Ol х

О

О л о

О

Р» !

Г

О

Ж о

О»

I а о

° Ф ж Ci о

833162

Я о

Ot ж о о

Яо

Чт» о и «4 л О

ОЙ

CO л о о

F4

О

О

° ф о

Ж О

О (М

Я

4 Ъ

CCI

&»

b9

Со

- Ф О .э

О

3 и о о о

hl

Ф

833162 (Щ х

|-1 х

|-1

Щ

Щ о х

И «

o х

Р 1

|-1

N (O х I и г

d г»

GO И

И W б (Л о (С х

Щ (» (« х (Ч

И

И | ("\

М1 х

|-1

М | х

|-( б

Г|

О\

N х

|-1 а би с О

< И б

И A

ПИ

° о (П (О х(1

H U А

"И х

-4Х

|-1 и

«»

|-1 Х

|1

CO

СО б б б

С | б

О | И

N хх

|-1 |-1

"х d CO

d (« "d

О О d

О

Ф

Gj (»

Щ

О«

И \ х

|" 1

Щ

СО

О г-1

-х

Щ (« (о

М « х

И

Г «Х

° o

|-1

"Е хо

И GO о ои

СО

1 г»

« а х

СЧ

Щ

«О

С \

«I«

|-4

Щ (» .0

° 0

СЧ

И (П 0

10 О

Щ

- Ф г«

«.1 (« г« (»

«.1

М («

V)

«1

« о

° Ф («

|" 1 о

СО г г- 1 о

CO

«О

|" 1 .» (С

- Ф г» г( о

СО г» г 4 о

Л им

Щ

o a г» о

Со г«

|-1

Ю ( г-о (Ч 0

Г1 «.1 г«

«1 о

CO г»

|-1 с ° оо

01«О

ЧО

Г1 |1

1

1

I о О

«О (Ч (Ч

1 о (Ч (Ч

СЧ

00 г 1 г-1

Ch о

Ch

CO

«Ч

1 О

ÑO (х

И а

v о б

I» ((1

1 х о

|1 и

1 (» (О

1!

О

) (»

IXI

1 (» (О

И

И

И

I х

I х

I х

1 х

1 х . I

И

1 о н

И Е

A 0

И О, х о

С«1

И («1

|1 и

И

3А

Е о

° Ф г« A

Г

Щ (»

«О

Г1

Г1

3С х

И

tQ

° 1

СО

С 1 г« х

|-l

ttI г«

С«1

3С х

Н х

GO CI о о а х

Р ( (с х

«О г

Й-"

GO о с

- О о

ЧО

|1 оо (» СО 0 (Л

«Ч «-1

»» оо юо

С«1 ЧР

СО СО г« г» ((° -1 «-1

CO ((1 (o (« 0 («1

» ° о (о («1 ф ГЪ

WEO ((1

И ° х "« о г(A

0 О (С(И

«б И

И «.» х (С

+ Я б г-1 СО (1 1

« х г» («4 х

N H х щ

С (С\ г-1 (1

|-1

»б И

Г (Л

Г 1 г(31

+ б. х

Г1 |1

СО Щ CO

+ ICE с 1 х

О (Ч

Щ .С1О (Ч х (с1 (Ч х

Р Щ и

N «t»

Х 1И г»

° 1 бо о

CO (П

Г «Х

+ «( б И (Ч (г« С\ CO

Г1 1

Г (»

|1

|-1

СО (»

«1 оо (г\ (»» О

Г1 г(о

И г

»

3(Со г

|-1 о и

10 (« «-1

" Ch хх ио

О 1

Е

И г»

Х I

С«4 г-1

И ° O CO ((1

° х

СЧ

Ch (Ч г" 1

»

4 О г "з (б

1Х

О Г

)Г «» (М »0

0«г-1

" О « х и х

tG O п |"1

«О Е

° o

CO х !

И Г|

CO («

° х

И хх

СЧ И

Щ

Щ М | ((Ъ СО г«

1 х г

И («

N х х

С\О\

»1 Е

«О

U (О г

1 ои

И И г» х х

Сг| С 4

И И г4

CO СЧ

-Ф (Ч CO г в

|-1 |-1

|-1

Ch C

1 О

|-1 |-1 о с

С« («

Щ

Г1 |1

Щ (С », (Ч N х

& СО Г х б

1 Г« о

X О|

СО х б С\

CO |»1

CO Е

О | х«

4 и

ttI «I»

Ю CO с 1

"d

CO

-о х

H (h н х х

М1 Щ (»

-((|-1

«О

d лх

|-1

Щ (1 г

"«О х х

«1 (С\(««

«-1

<х е

Х 10« ««| tG °

° (( г(И 1

1 Г»

ФС ° d " (4Х|-1 Е

° «а

" х г»

ХСО I

Г1« г 1

И о ( («

«|.|

| 1 0 | г«

-1 Гttt

o(Г1

° Я г

Х 1

| 1 |

Щ с 1 г («

° х

С«1 «1

И хо

«»1 GO

Щ ° г- «О х

Г1 |-1

И х и

С 1 0

Ul с в

CO хх

О 1«(Сг\ Г (О И (у гЧ г(«-4

- О

OAT

СЧW 1

0 Г Х

С«1 «1

» °

О СО

Г1 ЮГ

Ю(10

Г1 «- 1 «-1 и (» ,О .О

W CO г -Ф (О

|-1 (» й|I ,ад о

tCtO Ъ

- Ф «J

Г1 Г" В

Г ««»1 х

N х

СО Е

О« б

Г1

О I (Ч и ° х их

«" 1

N И хо о

|-1 х

СЧ

«| |

N R

|-1 Я

|"1 Ch

«

0 б N ох

И CO d

+ Г« б О

Г1 Х

|-1

Х Г1

Г\

И («ъг| (х«

| 4 | и хо (« (Ч

Г1

-х

° -1 б (« (Ч л х

|" 1

+ (\ б Ch

И

CO О с"(х

|-1

И х г

Г1-

Щ

|41 М1

О

° х

|"1 «-1 г

|" 1

« (») О («

|-1 о с м г« О

0 |-1

М х

И

Щ гСг\

Щ х

-(х

ttI М1

Г |-1 (Ч Я

О (С г« х

«.(C«I

N Г» х

Со Х

|-1 d

М1 N ох

GO

М

- «б х и

И |»1

И г» гИ х х

И х е

W Ch

ttI ° о(Г1

» (« и х

Г

N «"1 х е (Ч (С\

|-1

О I

|-1 о гг 1

° х

|-1

+ (0 о

О «

° °

Г 10

-х

Х |-1

C7t (G о и х

a X

Х «»1

ОХ

С 1

+ «б

И lA (о

Щ 0«

М °

Ю (« (« х («

И

N R

Х |-I

СЧ Я г"1 Б

О (« (О 1

° «» (1 (с\ г«

|-1

«

° .1

+ Щ

ОGO

Ch «

17!

433162

18 х а г"1 ое

Q ОЭ

lA ( хх (Ч г1 х (Ч .

f33 с

И

С"3 о ( х г-1 а. о о г х .б г-1

Е

0 с

1 о г х

° -4

lG

С

GO х

|"1 а г

GO б о о л х

|-1 а

Q о d о

| |»

3Г (Ч

Е. хю

|" 1

И Р.

СО f г г х л

И (0

GO х

|-4

О3 о

О\ б

01 Х с л

+ Е б О

С1 GO.Ф

| 1

Е

ЧЭ (\ О х с ъ

И

О !

3Г3 х

|«1

33 х (Ч

f33 . и ,(Э

Сл3

3Г3

С

° |

3Г х л (f3

° 1 Х л

3А

N хх г«1 CO d о

30 х

33

Е («Ъ

Гл х

|1 (G

33

CO б гм о

«

3Г\ х

° 1

И о

Ch б г

° х (Ч

Е

Х,(3 г-1 и г«

С I (h W г хх (Ч с1

fG |-1

GQ Е

Ch O о

3(3 х

|-1

ff3

3Л г« х

At «d О

N |-4

Х E

t 0 х а г

3Г

3С

1 о

«

-1 х (Ч а о

СЧ

- Ф х

С«Ъ

О3

Сг1

10 х

Щ о

Щ

33

l о

О3 б х

ОЭ W

«Г ° d г

Ch Х

° (Ч г |1

Е

Х 3Г1 (Ч аt с\ (Ч (Ч г х и 33

|О г-1 с1 Е

G0 GQ (г1 ( х х (л

fG И

3Г3 ф г ф х (Ч (Ч g

"Е хо (\

О3 CQ

Af I

Ch г«1 х (Ч

Q ° (Ч

"Е

Х Ch а w г

1 (Ч

С (««

|б г (« (Ч Q

|-1

+о б Ch о ° г-1 ЧЭ х

|-1 б N

01 Х г

Ю б

+ ф

|б о

С1 3Г3

Ф ° (\ х х 0 г-1

°, Е хо (Ч

И (О

1Г\ 1

С \ |1

° В с л

+ О3 б Ф

|-1 331

С 3 Х с1 г

«

Х ("3 (Ч (Ч

И г г ф

Q ° оо (ч гЯ 10

1Г, 3Г3

С1.ф л Гл йл

Д л о (ч

3Г3 ф

3Г Гл с1 л о л (Ч (Ч

Гл г 1 л (Ч

ОО (лл л

° ° о с

ЧЭ

Сг3 31 л Ф

О 3Г, о (Ч 30

С| Л оо

3Г1 г сг1 Л л оо

3Г3 ф

F3 с л г о ф г

|-4 оо

3П ( г 4 34Э

С«3 |1

f л оо о.и гС3 Л

О 3Г3

3Г3 Г

Л 10

Сг г"1

О 3Г

° 1 г« (Ч г

|" 1 о

01 г«, г.1 л °

Fl г"1

CO

ЧЭ

ЧЭ

|" 1 С

° Ф (л

|1

3Г3 гм г г"1

3Г3 (Ч (л«

|-1 (Ч

Ch г|-1 оо

3Г3 ОЭ

ЧЭ

С \ |1 о

Ф

3Г 3Г3

1 Л

1 ЧЭ

|-1 г-1 л

3Г3 В

С Ъ Гл

N 10

At Л

° | °

Щ

С г съ л

CO (Ч и

| о

Ch г

° «1, л ° Q (» 1С1 ЧЭ

A r4

Ch г

Ч) л

|-1

- Ф гм

|-1 л сч г г л гл и йЕ ер

Ф л

° |1 о о

h Ф

|-1 И л

3 (Ч 30

С3 Л

Гл. г-l

СО (О

Гл

| 1 о с

3Г (л

С |-1! л

| л °

Г" Ch

Г О\

Гл 33 л л л л

Гл г1 о

00 г

° 1 л °

3(1( л 0

С| Г

Гл

Г Ch

|-1 Ю

«ЧЭ йл ,0

О 3(ИО

С1 (.

Сг

С3|1

° ° оо

W C0

3Г Г

С3 г-1

1

1

1. о (Ч г4

CO л гl

CO (Ч г.1

1 о

Af

° 1

CO

СО

I г

СО

3Г\ о

At

С о сЧ

1 ф

Э

3"1

О л

4 l о х

1 х. о

I х о

С1 о

I о

1, х о

I и

С0

1 л и

I (Эю (г1 х и х

° -г

10 и

Р|

I т.4

СЭ и.

С3

Э0

v х

О

Р о х и

А

Ог о

Х(Ч и

С1

° 4 о

В и г 4.

Ф|

Я

8

Я

1 о

Ог

° | а ло

Оа

ЧЭ О .г л-4 х o (Ч С0

mo (г1 сО Х

° 3(3

С1 |1

° Е х о (Ч G0 и 1

Л1

Al л г

«г

U Х

tCl °

g a

3Г3 х

|-1

С 3 Х

1Г\

|3 л ф

И 1 и (Ч

|О ° г« ф ° х

С|3 г1

3f!

Х Ch

С 3 °

О3 30 ф « х г х х (Ч A а |.4 и Е,0 ф

С 3(3

С1 1

" 3Л

Х (Ч (Ч °

Гл

N х х (Ч г!

О3 б Ch (0

Q ЧЭ ф х с1 л

° О3

С 3п

+ .

С0 о

О с1 х

О3 N х х (ч г|1 б d (Ч

СЗО

At г

Ь

+х

С! | ф 1G

СО С . ° Ch

С1 °

ЧЭ хх (Ч 1

U 01 (0 CQ

° С С

О3. 3Г1 хх

Л гl

|О х(ч х

N a х г

At 3Г3 л

ЧЭ

f(3 Х г1 d CO

|О г»

СЪ

3Г3

С1

+ б г-1

|-4 |б

О GO

С 3- б

Х |1

С fff аг

О С 3 (0 о о

0 <

Г 4,3

3(3й Х

+ ох а

tl 3» CO (н Р»

f3;N

° о

o rt ь4 И ч

3Г3

"х

Х nl

4 Е а Af

GO ф

I г х г(Ч ах и W,0 H г Е

3(3 ЧЭ

| х сч (Ч г

N х л

И г

0 0

fCt

СО ф + (Ч г-1

tf3

С1 С

С1

О\ 331 л (ч х г-1 б (Ч о

° °

3Г3 Х

° (Ч х е

Л Ch

03 (Ч о CO

t х (Ч

И С1

Гл |-4

0 Е

° 3Г3

С ° х f (Ч С1

И (0 гъ х

С г-1

N х х (Ч. ЧЭ

° -1 |-1

Е

О 01 сц

«С г

I б

С"3 ° л г х

+ г-f

И г t

CO ф

«

С1 |О

"х хл (Ч (G

U Г (0 С с(°

3Г3

N хх

At г«1 г4 R о б

О 3Г

° х

С1 |-1

+ d N ох

W CO и (3Э

1 «1 х

С 3

Е

Ф

° х

1Г\

I (3 N G0 х

Л (CI (О г

|-4 «б

° о

3Г Ch х

|-1 + Cf

N Г

Х 10

GO г d

0 Х

° о л

"Е ха (Ч аг

С 3 I (Ч С г их

- 3Г.

Х |-4

Д о

С|Ъ Г4 !

3Л В

Х СГ

|-1

N Л

Х г

GQ N х б СО

33 (Ч х г (Ч

О3 Q ол

° о о л х Р Ы ййа ,(Э М с г

С \.:О

833!62!

24

СЧ х

1Г1

Е

CO

СЧ

10 х л

Vl о

° Н

0 х л» а

С1 о х

»»I 40

СЧ . х. л а

С о х л а

CO ф ха ло

Vl C г- а ои

"A хи ло

N ха

СО И

М

И

1Г1 х л»

Vl

СГ\

111 х л»

Vl

СО о

» х л а о л х л а о л»

О н

6

И

»Г\ х

Л1

N х

CO

"d

Ю

Ch х

Й ж

Со

С л

И Е аб

D О

" 0 ихх а л

1С1

Л» N . х

СО ! х л

"Е хо

И

V1 CO

Г 1

1С1 О

° °

С 1»

1» Izl

Ч ) л

"Е х»

СЧ а 10

СО 1

С ! о ,Il

»н

10

"х

Х СО

СЧ а »:1 о»

С"1

С \ Ч) х х

И И а vl

ы»

С1 ь с о

С1

С лК

СО W ф С» \

С» »Г\ лл

В °

& СО

Ch

И 10

1П

СЧ

Г л

С 1

СО О л

% л

С1

С

° 1

В

СО ф (»с

% о

И

С»

» ь л

С"\

1»ч

См л е ио ф СО

Che

81

1»с л

В В

tW

to

С 0

ЛЧ Л»

Ф иэ

СЧ ф 4I!

»е

Л»

С

С»ь

См

ЛI ол

Л Ch 10

С

ГЧ.

Ю о

1»»

» ъ л

В ° оо о.с о

С 1

ICI о о

С

Л»

Ь ° м1 л

И ф

Ch

С л

В ° ои

И Ch

-Ф л

Ch

Ф1 л

СО

С» \ л о

Ф

С ъ л

С» \

СО л

I о

СО л

С 1 л

1

СЧ л

И

»-» л

I о л л

О

Ф л о

1 л

D

I о !,О

Р»

СЧ х

И

«»

Ф

O

Ф», )

3 4

e I O

»С

Р»

СЧ х. D!

V й

Ф х х

СЧ О а л

С0 Е

° С

° °

СС

Ю

»»1

И

1 с л

Ю

Ch

С л

° ° о с

И Ch

° Ф,10

М х л»

CO л

Щ

-1 Х

ЧР

»ч л хе

CO O О 0

С1 1

О\ 1Г1

С х х

СЧ Л а а ое ео х х

СЧ Л а а

СЧ С.1

СЧ

° ° м

N хх

CO 1А d 49

Г1 И

-х л

СЧ а N х

И CO С»

CO х м \

СЧ а 0 юх

° С 1

С1 Е

" С1 х

В 1С1 а I

Л1 10 о

Л »Г1 с1 х 1С а хо

И W

N» хх л C»

»» х -Ф

Г1

С» хю

И

Vl

О -СС 0 х

С»! Л

V1

Х 0

Ch O о -а.

1Г1 х

Д СЧ

»»» л хи со а

С» + со а

° o о

" СЛ х

И A а х

° о

Е х E а t»

СЧ

Е

11

Г

И л х

И Г а г-х

СЧ H

V)

С»1 л» л о о

СО "l

Р Ф » И

»С О

Ot 10

1Г\ х

СЧ л»

1Г\ Е

» 1I

M хо

М

» с х с» л» с1 а

Г- СЧ

СО

Ф х Г

Ис

Vl C» î

Ю - Ф т

С»\ \О х

И и о о и х

И

Ю х

И

СЧ о

° »

Щ

Р1

М\ с» х с 1 л»

С

N х

" CO х С»

Е й1 0 Р

11 х

° »

Vl

С 1 о

ЦС1 Х

-о х

СЧ Е

V1 1Г\

Г1

СЧ

И х

И а х

I» л

Д Vl

СЧ»

С СО

Л 10

833162 гг

Формула изобретения

g CONK р С Х

COOB

Составитель 3. Латыпова

Редактор Г. Волкова Техред,М. Голинка Корректор С. Шекмар

Заказ 4089/88

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов формулы где R — атом водорода, алкил, арилоксиалкил,аралкил или арил;

Х вЂ” атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетразол-5-илтио-группа;

2 — атом галогена или окси- или ацилокси-группа; или X и 2 вместе означают кислород или простую химическую связь

ССк3 — свободная или защищенная

1 в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы II, где R, Х, 2 1 и СООВ имеют указанные значения, обрабатывают неорганической кислотой, или сульфокислотой, или сильной карбоновой кислотой, или кислотой Льюиса, в среде в качестве растворителя углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или простого эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрила, или спирта или карбоновой кислоты, при темпера 5 туре от -30 до 50 С в течение от

5 мин до 10 ч, в случае необходимости с последующим снятием группь&, защищающей карбоксильную группу, обработкой кислотой °

20 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Р 2464302/23-04, кл. С 07 0 498/04, 1976.