Способ получения производных 2-/(4-хинолил)амино/-5- фторбензой-ной кислоты или их солей c кисло-тами

Способ получения производных 2-/(4-хинолил)амино/-5- фторбензой-ной кислоты или их солей c кисло-тами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскни

Соцнаннстнческна

Вес убини

<н837322 (6l) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 0712,78 (21) 2696357/23-04 (53) hL Кл.

С 07 D 215/44

С 07 0 401/12

С 07. 0 405/12//

A 61 К 31/47 (23) - Приоритет—

77 37835

7737836 (32) 15.12.77

15..12.77 (33) Франция

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий, Опублиновано070681. Бюллетень Эй 21 .Лата опублииоваиия описания 100781 (58) УДК 547.831. .6.07(088 ° 8) Иностранцы

Андре Алле (Франция), Жан Мейер (Мвейцария) и Роже Дерае (Франция ) (72) Автори иэобретения

Иностранная фирма

"Руссель-Юклафи (Франция) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2- (4-ХИНОЛИЛ)-7 I&i HOj -5-ФТОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ .

С КИ СЛО ТАМИ

Ии F (1) Х i 0 К

10 дж /i

C0OCH2CH (OH) CH2OH

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно : новых производных 2- ((4-хинолил)— амино3-5-фторбензойной кислоты общей формулы 5 где Х в положении 7 или 8 — атом хлора или трифторметил;

R — атом водорода, диметиламинометил 2-(4-(м-трифторметилфенил)пиI

l$ перазино1 -зтил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил или 2,3-диоксипропил, или их солей с кислотами.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами, в частности болеутоляющей активностью.

Известен способ полуЧения роизводных хинолина формулы где kg o — в 5, 6, 7 или 8 положении хинолинового ядра;

R<- радикал общей формулы, -Ы g в или . -С 4- "=С 4 ° ! где А — алифатический радикал, который заключается в том, что соединение общей формулы На1

e,î-О где Най — атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением, общей ,формулы

21Г

CO0R где R имеет указанные выше значения, при нагревании (.11.

Эти соединения обладают противовоспалительной, жаропонижающей и анальгетической активностью.

Известен способ получения 4-(2с6-глицерилоксикарбонилфениламино)-8-хлорхинолина формулы

837322 который заключается в том, что ацето.нид вышеуказанного .соединения подвергают гидролиэу соляной кислотой 2). Это соединение обладает анальгетической активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Предлагается основанный на известной реакции способ пОлучения соединений формулы », который заключается втом, что соединение общей фбрмулы

30

С02- анкил,, Х

K где Х и алкил имеют вышеуказанные зна чения, при необходимости либо омыляют сильным основанием, таким, как гидроокись калия или натрия, для получения соотвествующей кислоты формулы когДа R = атом водорода, которую при необходимости подвергают взаимо- 40 действию с кислотой для получения соли, либо подвергают взаимодействию с реактивом переэтерификации, таким, как спирт. общей формулы

ТОН, 45 где Т имеет значения, указанные для радикала R, за исключением атома водорода или 2,3-диоксипропила, в среде органического растворителя при 50200 С в присутствии щелочного агента, 50 о такого, как гидрид или амид металла или алкоголят, щелочного металла, и полученный сложный эфир при необходимости подвергают взаимодействию либо с кислотой для образования соли, либо в случае, когда Т-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил, с реактивом гидролиза, .таким, как соляная кислота, и полученный соответствующий сложный эфир 2,3-диоксипропила при необходимости йодвергают взаимодейст- б9 вию с кислотой для образования соли.

Соли соединений формулы T Tполучают взаимодействием их с минеральными кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная или фос- 65

М где Х имеет вышеуказанные значения, подвергают:взаимодействию с соединением общей формулы

С02-алкил е алкил — низший алкил, при температуре кипения реакционной массы в при- 5 присутствии кислбго агента, такого, как соляная кислота, и полученное соединение общей формулы форная, так и с органическими, такими, как муравьиная, или с алкансульфокислотами, такими, как метансульфокислота, или с арилсульфокислотами, такими, как п-толуолсульфокислота.

Пример 1. Метиловый эфир

2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 11„ 7 г

4,7-дихлорхинолина и 10 r метилового эфира 2-амино-5-фторбензойной кислоты, и б0 см5 2 н.раствора соляной кислоты, затем охлаждают смесь на ледяной бане,, фильтруют и отсасывают образовавшийся осадок; Далее растворяют его в 250 см метанола и к раствору прибавляют триэтиламин до получения щелочной среды. Смесь охлаждают на ледяной бане, отфильтровывают, промывают метанолом кристаллы и сушат.

Таким. образом собирают 12 2 r целевого продукта, т. пл, 180 С.

Пример 2. 2- (7-хлор-4-хинолиламино) — 5-фторбензойноая кислота °

1,8 г полученного в примере 1 продукта вводят в раствор, содержащий

23 см . 1H, раствора, едкого натра, 5

25 см воды и 100 с:.i3 метанола,и нагЪ ревают при 70-75ос в течение 1,5 ч.

Затем отгоняют мет анол, прибавляют

100 см воды и 10 см диметилформамиЪ Ъ да и нагревают с обратным холодильником. Далее приливают 4 см уксуснойкислоты. Реакционную смесь выдерживают на.ледяной бане в течение 1 ч, отсасывают, промывают водой и сушат полученные кристаллы. Получают

1,715 г целевого продукта, т. пл. 3413420С.

Пример 3. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его хлоргидрат.

A. 2-диметиламиноэтиловый эфир

2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником 4 г приготовленного в примере 1 метилового эфира 2-(7-хлор-4-хинолиламин )-5-фторбензойной кислоты, 2,45 см диметиламиноэтанола и 50 см безводного толуола, затем охлаждают до 50 С, прибавляют 95 мг 50%-ной

О маслянистой суспензии гидрида натрия и снова нагревают реакционную смесь с обратным холодильником. Далее ее охлаждают до 40ОС, прибавляют О, 2 см

5 уксусной кислоты и отгоняют растворитель. Получают остаток, который растворяют в хлористом метилене, отфильтровывают и промывают фильтрат водой. Затем сушат, отфильтровывают и отгоняют растворитель. Собирают

4,01 г целевого продукта.

b. Гидрохлорид.

П ..;, ченный на стадии A продукт растворяют в 12 см этанола, .к раствору грибавляют 1,52 смэ 6,8 н. без837322 водного этанольного раствора соляной кислоты, а затем 75 см безводного эфира. Смесь отсасывают, промывают безводным эфиром и сушат полученные кристаллы. Таким образом собирают

3,73 г целевого продукта, т. пл. 176 С

Пример 4. 2j-4-(м-Трифторметилфенил)пиперазино) -этиловый эфир

2-(7-хлор-4-нинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его дихлоргидрат.

A. 2-(4-(м-Трифторметиленфенил)пиперазино)-этиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Действуя как в примере 3, но исходя из 4 r полученного в примере 1 метилового эфира 2-(7-хлор-4-хинолил- 15 амино)-5-фторбензойной кислоты и

3,316 г 2 в Г4-(м-трифторметилфенил)— пиперазино) этанола, получают 6,88 г сырого маслянистого продукта. 500 мг этого продукта, очищают кристаллиэà- 20 цией иэ изопропилового эфира. Таким образом собирают 425 мг чистого целевого продукта, т. пл. 113 С.

Б. Дигидрохлорнд.

6,375 r полученного на стадии А сырого продукта растворяют в 15 см абсолютного этанола, прибалвяют 3,1 см

6,8 н. этанЬльного раствора соляной кислоты, а затем 75 см безводного эфира. Далее декантируют и растирают образовавшееся масло в безводном эфире. Дают смеси отстояться при комнатной температуре, отсасывают, промывают безводным эфиром и сушат полученные кристаллы. Собирают 6,92 r сырого продукта, который очищают перекристаллизацией. Таким образом со бирают 6,395 r целевого продукта, т,пл. 190оС.

П р н м е р 5. (2,2-Диметил-1,3диоксолан-4-ил)-метиловый эфир 2-(7- 40 хлор-4-хинолиламино) — 5-фторбензойной кислоты, Действуя как в примере 3, но исходя из б г полученного в примере 1 метилового эфира 2- (7-хлор-4-хинолил- 45 ами но) -5-фторбенз ой ной кислоты и

4,8 г ацетонида глицерина, собирают

7,55 r сырого продукта,,который очищают для получения 6,22 г целевого продукта, т,пл. 92 С.

Пример б. 2,3-Диоксипропиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)—

5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 5 r полученного в примере 5 продукта в 10 см

2 н. водного раствора соляной кисло-. ты, затем охлаждают его на ледяной бане, отсасывают, упаривают в воде и отсасывают полученные кристаллы.

Полученный продукт растворяют при ф0

80 С в 11 см диметилформамида и к раствору прибавляют 11 см воды и 2

2,8 см триэтиламийа. Смесь охлаждают, отсасывают, промывают смесью вода-диметилформамид (1:1) и сУшат 5 полученные кристаллы, Собирают 4,3 r сырого продукта, который растворяют при кипячении с обратньм холодильником в тетрагидрофуране.

Раствор фильтруют для отделения нерастворимого вещества и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в метаноле с обратным, холодильником с рефлюксом, охлаждают на ледяной бане, отсасывают, промывают ледяным метанолом и сушат кристаллы.

Таким образом собирают 3,7 г целевого продукта, т.пл ° 168ОС..

Пример 7. (2,2-Диметил-1,3диоксолан-4-ил)-метиловый эфир-2- (7трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты, A. Метиловый эфир 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-Фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильни.— ком в течении 2,5 ч 34,725 г 4-хлор-7-трифторметилхинолина и 25,35 г метилового эфира 2-амино-5-Фторбензойной кислоты в 150 см 2 н. раствора соляной кислоты. Водный слой декантируют и смолистый остаток растворяют в 150 см метанола, содержащего 20%

Ъ воды. Прибавляют триэтиламин до создания щелочйой среды. Основание кристаллизуют, охлаждают, отсасывают, промывают водой, сушат и получают

34,85 г продукта, который перекристаллизовывают из метанола. Собирают

31,93, г чистого целевого продукта, т,пл 174 С.

Б. (2, 2-Диметил-1, 3-диоксолан-4ил}-метиловый эфир 2-(7-трифторметил4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч 9,1 г полученного выше метилового эфира 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и 6,6 r 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола в 90 мл безводного толуола. После охлаждения до

60сС прибавляют 70 мг 50Ъ-ной масля-> нистой суспензии гидрида натрия и нагревают еще 2,5 ч с рефлюксом. Затем выдерживают смесь для охлаждения, приливают 0,15 см уксусной кислоты и ,отгоняют толуол в вакууме, Остаток растворчют в 250 см эфира, содержащего 20% хлористого метилена, промывают водой, сушат и отгоняют растворители. Собирают 11,9 г продукта, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира, Получают 10,475 г целевого продукта, т,пл, 118 С.

П р и и е р 8. 2,3-Диоксипропи.ловый .эфир 2- (7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают в течение 15 мин с обратным холодильником 9,28 r полученного в примере 7 продукта в 20 см"

2 н. раствора соляной кислоты. Раствор охлаждают на ледяной бане и оставляют в этих условиях в течение

837322

2 ч. Затем декантируют и промывают образовавшийся смолистый осадок ледяной водой. К водному слою прибавляют триэтиламин до создания щелочной среды отфильтровывают, промывают водой

), и сушат..Получаются 880 мг продукта, т.пл. 168 С. Смолистый продукт растворяют в 10 см диметилформамида, к раствору п ибавляют 12 см воды, а

"3 затем 5,5 см триэтиламина. Смесь охлаждают до 0 С, отсасЫва1от, промывают водой и сушат. Получают 7,36 г . продукта, т.пл. 167оС. Продукт перекристаллизовывают из метанола и собирают 7,29 г целевого продукта, т.пл. 167-168 C.

Пример 9. Дигидрохлорид 2- >5 (4-(м-трифторметилфенил) -пиперазино3 -этилового эфира 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино) -5-фторбензойной кислоты.

A..2-Г4-(м-Трифторметилфенил)— пиперазино -этиловый эфир.2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Действуют как в стадии Б примера 7, но исходят из 6,57 r 4-(.м-трифтор- 25 метилфенилпиперазинфэтанола вместо

2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола.

Получают 12,72 r сырого основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый мдтилен: метанол ° (95:5) . Получают

11,16 продукта, который употребляют н этом виде в следующей стадии. с

Б. Получение дигидрохлорида.

Полученное.на стадии A основание растноярют горячим в 25 см абсолютного этанола. При 50 С прибавляют

5,6 см 6,6 н. этанольного раствора

Ъ соляной кислоты, перемешивают, а затем прибавляют постепенно 60 см безводного эфира. Раствор перемеши- 40 вают н течение ночи при комнатной температуре ° Прибавляют 0,5 см этанольЬ ного раствора соляной кислоты и перемешивают еще 1 ч. Затем отсасывают, промывают кристаллы безводной смесью этанол:эфир (1:3), а потом эфиром.

Получают 11,7 г целевого дигидрата, т. пл. 200 С.

Пример 10. Гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

A. 2-Диметиламиноэтилоный эфир

2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)5-фторбензойной кислоты.

Действуют как в примере 7Б, но исходят из 3,56 r диметиламиноэтанола вместо 2,2-диметл-1,3-диоксолан-4-метанола. Полученный остаток извлекают изопропиповым эфиром и получают 7,35 r сырого основания. еб

Б,.Гидрохлорид.

Полученное выше основание раство-ряют в безводном .этаноле, к раствору прибавляют 2,65 cN 6,6 н. этанольного раствора соляной кислоты, затем ох- Я лаждают и разбавляют 15 смъ сухого эфира. Далее отсасывают и промывают смесью спирт:эфир (1:3) . Собирают

6,94 г продукта, который перекристаллизовывают из безводного этанола. Получают 4,12 r чистого продукта, т.пл.

220оС.

Пример 11. Метиловый эфир

2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содрежащий 16 г 4-хлор8-трифторметилхинолина, 11,62 г метилового эфира 2-амина-5-фторбензойной кислоты и 70 см 2 н. раствора соляной

D кислоты. Оставляют смесь на ночь при комнатной температуре, охлаждают н а ледяной бане, отфильтровывают, упаринают с небольшим количеством воды и отсасывают. Полученные кристаллы раст-. воряют в метаноле, прибавляют тризтиламин до получения щелочной среды.

Охлаждают на ледяной бане, отфильтровывают и сушат. Таким образом собирают 11,2 r целевого продукта, т.пл.

166 С.

II р и м е р 12. 2- (8-трифторметил-4-хинолиламино) -сб-фторбензойная кислота. с

Нагревают с обратным холодильником смесь 1,45 г полученного н примере 11 метилового эфира 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбен-. зойной кислоты, 4 см 2 н. раствора едкого натра и 21 см,метилового спирта. Затем отгоняют спирт, прибавляют 25 см воды и фильтруют раствор на асбесте. Нагревают раствор до

60 С и подкисляют его-концентрированной соляной кислотой, Дают суспензии охладиться, фильтруют, промывают водой и сушат. Таким образом собирают 1,25 r кислоты, т.пл ° 265+3 С.

П р н м е р 13. (2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-метиловый эфир

2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)—

-5-фторбензойной кислоты.

Нагренают с обратным холодильником раствор, содержащий 7 г приготовленного в примере 11 метилового эфира

2-(8-трифторметил-.4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты, 5,6 см безводного ацетонида глицерина и

70 см толуола. Прибавляют 50 мг гидрида натрия в масляной суспензии и нагревают еще 3 ч при кипении. Затем концентрируют досуха н вакууме и до бавляют 250 см кипящего изопропилового эфира. Отфильтровывают на асбесте, отгоняют эфир до объема 75 см .

Выдерживают ночь в ледяном шкафу, отсасывают, упаривают в ледяном изопропиловом эфире, сушат в сушильном шкафу при 70оС. Собирают 6,9 r целенаго продукта, т.пл. 129-130 С.

Пример 14. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 2-(8-трифторметил-4хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его гидрохлорид.

837322

А. 2-Диме т ил амин оэ тило вый э фир

2- (8-трифторметил-4-хинолиламино)—

-5-фторбензойной кислоты .

Действуя как в примере 13, но исходя из приготовленного в примере ll метилового эфира 2-(8-.трифторметил4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и диметиламиноэтанола, получают целевой продукт.

Б. Гидрохлорнд.

Полученный на стадии А продукт раствоярют в этаноле, к раствору прибавляют этанольный раствор сухой соляной кислоты, а затем осаждают безводным эфиром. Далее отсасывают, промывают и сушат полученные кристаллы.

Таким образом получают целевой продукт, т. пл, 220оС.

Пример 15. 2,3-Диоксипропи- ловый,эфир 2-(8-трифторметил-4хинолиламино) -5-фторбензойной кислоты.

Нагревают при кипении раствор, со содержащий 5 r полученного в примере.

13 продукта 100 см . этанола, 10 см воды и 2 см концЕнтрированной соляной кислоты, затем концентрируют досуха, добавляют к остатку воду, перемешивают и фильтруют. Далее прибавляют 2 н. раствор едкого натра до создания щелочной среды, упаривают в воде и сушат в сушильном шкафу.

Получают 4,5 г кристаллов, которые очищают перекристаллизацией из бутанола. Таким образом получают 3,9 г кристаллов целевого продукта, т. пл.

197-198 C..

Пример 16. 2-(4-(м-Трифторме тилфенил) -пиперазино1 -этиловый эфир

2-(8-трифторметил -4-хинолиламино)—

5-фторбензойной кислоты и его хлоргидрат.

А. 2-(4-(м-Трифторметилфенил)— пиперазино)-этиловый эфир 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Действуя как в примере 13, но исходя из полученного в примере 11 метилового эфира 2-(8-трифторметил4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и 2-(4-(м-трифторметилфенил)пиперазино) -этанола, получают целевой продукт.

Б. Гидрохлорид.

Полученный на стадии A продукт раствоярют в абсолютном этаноле, к раствору прибавляют этанольный раствор соляной кислоты, а затем безводный эфир. Смесь выдерживают для крис таллиэации, отсасывают, промывают безводным эфиром, сушат и собирают целевой продукт, т. пл. (с разл. )

230 240оС.

Пример 17. Гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(В-хлор4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

A. Метиловый эфир 2-(8-хлор-4хинолиламино) -5-фторбензойной кислоты .

11,88 r 4,S-Дихлорхинолина и

10,14 r метилового эФира 2-амино-5 3 фторбензойной кислоты в 60 см 2 н.раствора соляной кислоты нагревают с обратньм холодильником 2,5 ч. Охлаждают до 0 С; отсасывают, затем

- О растворяют сырой остаток в 125 см теплого метанола и к раствору прибав о ляют триэтилймин до создания щелочной среды. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 8,3 г сырого сложного эфира, (5 который перекристаллизовывают из метанола. Получают 7,39 r продукта, т, пл. 196 С.

Б. 2-Диметиламиноэтиловый эфир

2-(8-хинолиламино) -5-фторбензойной

gp кислоты.

Действуют как в примере 7Б, но исходят из 6,61 г полученного на стадии A продукта и 4 см 2-диметил-. аминоэтанола. Получают 6,8 r целево 5.ro основания, т. пл..121-122 С, В. Гидрохлорид.

5,245 г полученного выае продукта раствоярют в 10 см безводного этанола и к раствору прибавляют

2,0.5 см 6,6 н. этанольного раствора

Ъ соляной кислоты. Смесь охлаждают во льду, отсасывают, промывают смесью этанол:эфир (l:4), а затем эфиром.

Получают 5,34 г целевого гидрохлорида, т. пл. 198 С.

Соединения формулы 1 и их соли ,проявляют болеутоляющую активность.

Фармакологическое исследовани

Болеутоляницая активность некоторых соединений формулы Т (из приме40 ров l,Ç и 12-16) .

Используемый опыт основан на факте, отмеченном P. Костер и сотр. (Fed. Proc., 1959, 18, 412), что внутрибрюшинное впрыскивание уксус4 ной кислоты вызывает у мыши повторяющиеся движения потягивания и торсии, которые могут продолжаться в течении более 6 ч. Болеутоляющие средства предупреждают или уменьшают этот о синдром, который, таким образом, может рассматриваться как экстериоризация рассеянной брюшной боли.

При использовании 1%-ного водного раствора уксусной кислоты. синд-. ром вызывает доза 0,01 см /г, т.е.

100 мг/кг уксусной кислоты.

Изучаемые продукты вводят через рот за полчаса. до впрыскивания уксусной кислоты, причем мыши голодают день до опыта. Наблюдают потягива40 ние и подсчитывают их число для каждой мыши в течение 15 мин, начиная сразу после впрыскивания уксусной кислоты. Результаты, выраженные в виде DA т.е. дозы, которая поз 5,воляет уменьшить число потягиваний

837322

12 х t ) 0-алкин кил

Р

ВНИИПИ . Заказ 3219/47 Тираж 443 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул . Проектная, 4 на 50% по отношению к контрольным животным, следующие:

Соединение по ВА (, мг/кг примеру

1 10

3 10

l2 4.

13 10

14 3

15 3

16 8

Лекарства на основе соединений формулы или их солей могут употреблять при лечении мышечных болей, суставных, неврозны, зубных болей и мигреней.

Производные формулы можно, таким >5 образом, использовать для приготовления фармацевтических составов, содержащих их в качестве действующего начала. Эти фармацевтические составы можно вводить через рот, ректальным Щ способом, парентеральным приемом или местным применением на кожу или слизистые оболочки.

Эти составы могут быть твердыми или жидкими и могут иметь фармацевти- 5 ческие формы; обычно употребляемые.в медицине, например простые таблетки или драже, желатинные капсулы, гранулы, свечки или препараты для инъекции, помады, мази, гели и аэрозоли, приготовляют их обычными способами.

Действующее начало, может быть введено в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических условиях, например. в такль, гуммиарабик, лактозу, крахмал ° стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, глюколи, различные смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы и консерванты. Дозировку из- 40 меняют в зависимости от метода введения, характера и сложности болезни.

Формула изобретения

Способ получения производных 245 ((4-хинолил) амино) -5-фторбензойной кислоты общей формулы (1) и где Х в положении 7 или 8 — атом хло 55 ра или трифторметил, R — атом водорода, диметиламинометил, 2-(4 †(мтрифторметилфенил)пиперазино)-этил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илме2,3-диоксипропил, или их солей с кислотами, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

С(, где Х имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где алкил. — низший алкил, при температуре кипения реакционной массы в присутствии кислого агента, такого, как соляная кислота, и полученное соединение общей формулы о ° где Х алкил имеют вы сеуказанные значения, при необходимости либо омыляют сильным основанием, таким, как гидроокись калия или натрия, для получения соответствующей кислоты формулы, когда R — атом водорода, которую при необходимости подвергают .взаимодействию с кислотой для получения соли, либо подвергают взаимодействию с реактивом переэтерификации, таким, как спирт общей формулы.

TOH где Т имеет значения, укаэанные для радикала R, за исключением атома водорода или 2,3-диоксипропила, в среде органического растворителя при

50-2000С в присутствии целочного агента, такого, как гидрид или амид металла или алкоголят целочного металла, и полученный сложный эфир при необходимости подвергают взаимодействию либо с кислотой для образо- вания соли, либо в случае,. когда

T — 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил, с реактивом гидролиза, таким, как соляная кислота, и полученный соответствующий сложный эфир 2,3-диоксипропила при необходимости подвергают взаимодействию с кислотой для образования соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 91390252, кл. С 07,0 401/12, опублик. 1975.

2.. Патент Великобритании 91070310, кл. С 07 0 33/52, опублик. 1967.