Способ получения производных аминопиррола или его солей

Способ получения производных аминопиррола или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<н843738 (5ЦМ. К .

С 07 0 207/34//

A 61 К 31/40 (22) Заявлено 2Ц0874 (21) 2055571/04 (23) Приоритет — (32) 22. 08.73

Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий (31) 39790/73 (33) Великобритани

Опубликовано ЗЦ0681, Бюллетень Hо 24 (53) УДК 547. 743. . 4. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 300681

Иностранцы джорджо Гарциа и джанбаттиста Панцо е (Италия) (72) Авторы изобретенм я (71) Заявитель

5

4 а, R и R

R4и RS (61) Дополнительный к патенту

Иностранная фирма

"Группо Лепетит С.п.A" (Италия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AMHHOIIHPPOJIA ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к получе- нию новых производных 3-аминопиррола общей формулы (1) в 0)

10 или его солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, где R водород, (С 4 ) -алкил, бензил или галогензамещенный бензил;

15 вОдород, (С )-алкил, фенил или замещенный атомом галогена; или метильной, или метокси группами фенил;

2 — водород, (С„» )-алкил, формил, (С ) - алифатический ацил, бензоил, карбоэтоксиацетил, карбамил, фенилкарба- мил, тиокарбамил, фенилтиокарбамил, Ъензоилтиокарбамил, карбоксифенил, бенВОлсульфонил, метилсуль= фонил, толуолсульфонил, фенацилсульфонил; водород или (С, )-алкил; (С ) -алифатический, ацил, бензоил, замещенный атомом хлора или метоксигруппой бензоил, карбо-(С 4 )-алкокси, карбокси, карбамил, метилкарбамил или фенилкарбамил водород, (С . ) — алкил, карбо-(С 4 )-алкокси, карбоэтоксиметил, трифторметил, карбокси, карбамил или карбазоил, вместе †(С, )-алкили-4 ден, бензолиден или замещенный атомом хлора бензолиден; вместе группа -СО-СН—

-СКи-СНв -, где карбонильная часть связана с атомом углерода пиррольного кольца, содер жащего заместитель R>, при, йиСНк и R H

843738 один из радикалов R или йЪ не должен быть водородом, à R4 .не должен быть карбоэтоксигруппой.

Производиые 3-аминопиррола и их

5 соли с фармацевтически приемлемыми кислотами являются биологически активными соединениями.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Известны способы синтеза производных пиррола взаимодействием оБ -аминокарбонильных соединений и соеди:нений, содержащих метиленовые группы в сХ, -положении к карбонильной группе 1 и L2). t5

Предлагаемый способ позволяет получать новые производные 3-аминопиррола, которые мокнут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Согласно изобретению 3-аминопирро- 2р лы указанной общей формулы (1) при

R=R<=Q=H или их соли получают взаимодействием Ы -аминонитрила общей формулы (II) СК

СН (i1) 14Н

Rg

30 или его кислотно-аддитивной соли, где R имеет вышеприведенное значение, с соединениеМ общей формулы (III) ГВ4 ц

R5 35 где R4 и R8 имеют вышеуказанные значения, а Х-группа -СЙС- или группа

-СН -C-, где -СН вЂ” часть связана с заместителем Rq.

Обычно реакцию проводят в среде 4р безводного органического растворителя, например в бензоле, диоксане, тетрагидрофуране или в спиртах при эквимолекулярном соотношении исходных реагентов. В качестве катализатора, если нужно„ применяют и-толуолсульфокислоту. Реакцию ведут при нагревании 2-28 ч. Образующиеся промежуточное соединение общей формулы (1Ч)

50 ск ,(, /к, 1

В (N) 55 выдеаяют, а затем подвергают циклизациР в соответствующий аминопиррол формулы (1) в присутствии основных катализаторов, таких как карбонаты, гидроокиси, алкоголяты, гидриды или ф) амиды металлов 1 и II групп периодической системы Менделеева. При этом .чаще всего в качестве растворителя применяют алканолы с числом углеродных атомов не больше, чем 4, и реак- у5 тию ведут при комнатной температуре или при нагревании 1-30 ч.

Если реакцию проводят с соединением (111), в котором Х означает -C C-, то промежуточное соединение (IV) не выделяют и конденсацию проводят в одну стадию. При этом в качестве растворителя применяют безводный (С„ )-алканол, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол или их аналоги, в качестве катализатора — карбонаты или гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов. Реакцию проводят при нагревании в течение 3-5 ч.

Целевые продукты выделяют обычными приемами в виде оснований или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и получают соответствующие гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты, бензоаты, оксалаты, ацетаты, метансульфонаты, циклогексилсульфонаты и их аналоги.

Из солей свободные основания получают обработкой их эквимолекулярным количеством основания.

3-Аминопирролы общей формулы (I), где R и R> не означают водород,. получают из соединения формулы (1) при R>=R>=H реакцией ацилирования, алкилирования, сульфонилирования, карбамилирования, тиокарбамилирования, формилирования, арилирования, образованием оснований Шиффа. Например, проводят взаимодействие 3-аминопиррола формулы (I) при R=R =R =H

Я Ь с (С, ) -алкилгалогенидами, ди-(С „ )-алкилсульфатами, смесями муравьиной кислоты и формальдегидом, одногалоидными соединениями (С ) дикарбоновых кислот, где вторая карбоксильная группа этерифицирована в сложный эфир (С 4 ) алканолом, (С ) алифатическими ацилгалоидными соединениями или ангидридами, бензоилгалогенидами или ангидридами, бензолсульфонилгалоидными соединениями, (С ) алкилсульфонилгалоидными соединениями, толуолсульфонилгалогенидами, фенацилсульфонилгалогенидами, муравьиной кислотой, цианатами или тиоцианатами щелочных металлов, фенилизоцианатом, фенилизотиоцианатом, бензоилизотиоцианатом, бензойной кислотой, замешенной в ароматическом. кольце атомом галоида, (С < ) алифатическими альдегидаь и, (C> ) алифатическими кетонами, бензальдегидом, замещенным в ароматическом кольце атомами галоидов.

3-Аминопирролы формулы (1) с й- отличным от водорода получают взаимодействием соединения формулы (I), где R водород с (С<4 ) килгалогенидом, бен3ил или с 3аме— щенным бензилгалогенидом в присутствии сильного основания, например щелочного металла, или гидрида щелочного металла в инертном органи843738. б) 0,40 г натрия растворяют в.

15 мл безводного этанола, затем по каплям добавляют раствор (2,5 г) соединения, полученного, как списано в разделе а, в безводном этаноле, смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре. После пропускания сухого хлористого водорода в этаноловый раствор образуется осадок, который выделяют фильтрованием., Перекристаллизацию ведут из смеси

Этанол-диэтиловый эфИР. Выход 2,0 г, т. пл. 242 С (с разложением)..Свободное основание получают экстрагированием этилацетатом водного раствора гидрохлорида, подщелоченного 5 гидроокисью натрия (5Ъ-ой), т. пл.

220ОC (из метанола).

tI p и м е р 2. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-метил-2-фенил-пир. Рол-гидрохлорида.

Щ а) Раствор 6 г (0,042 моль)2-амино-2-фенилацетонитрила и 5 r (0,042 моль) этилацетоацетата в 30 мл . безводного бензола 4 ч нагревают с обратным холодильником на масляной бане в присутствии 100 мг и-толуолсульфокислоты. По охлаждении реакционную cMecb фильтруют, растворитель от.гоняют, полученный маслянистый остаток перегоняют под пониженным давле- . нием при 140 C/0,05 мм рт.ст. б) 0,80 г натрия растворяют в

15 мл безводного этанола, затем по каплям добавляют раствор (5 r) вышеописанного соединения в 35 мл безводного этанола, смесь выдерживают

14 ч. при комнатной, температуре. При пропускании сухого хлористого водорода в этаноловый раствор образуется осадок, который фильтруют и перекристаллизовывают из смеси этано40 ла и диэтилового эфира. Выход 4 r, т. пл. 249-252 С (иэ этанола/этилового эфира).

Нижеследующие соединения получают аналогично примеру 1, исходя из co-

45 ответствующих соединений структурных формул (11) и (111) с применением алкоголятов или карбонатов щелочных металлов в качестве основного катализатора циклизации. Если промежуточные соединения !У выделяют, то приводятся их физико-химические свойства, в противном случае предпо;лагается,.что эти промежуточные сое-! динения непосредственно циклизуют в .целевые продукты.

Указанные 3-аминопирролы и их соли являются фармокологически активными соединениями.

Пример 1. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида. а) Раствор 2 г (0,015 моль)

2-амино-2-фенилацетонитрила и 1 4 г (0,014 моль) ацетилацетата в 30 мл безводного бензола 2 ч нагревают с обратным холодильником на масляной бане в присутствии 100 мг и-толуолсульфокислоты. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, раство-. ритель отгоняют, полученный маслянистый остаток промежуточного соединения перегоняют под пониженным давлением при 150 C/0,1 мм рт. ст. четком растворителе, таком как диметилформамид в атмосфере азота.

Реакцию проводят при комнатной температуре. Если реакцию проводят с соединениями формулы (1), где адин или оба из радикалов Rа или Rа водороды, то они также могут быть замещены вышеперечисленными заместителями. Для получения целевых продуктов со свободной аминогруппой в третьем положении и. c R-отличным от. водорода, предварительно защищают аминогруппу обычными способами, затем проводят. реакцию в положении 1 пиррольного кольца и снимают защиту аминогруппы обычным способом.

3-Аминопирролы общей формулы (1), где R — водород, R — водород, а

R - (С1 ) - алкильная группа, получают из соединения формулы (!), где

R=R< =R =H предварительным сульфонилированием аминогруппы с последующим алкилированием монозамещенного амина. Сульфонильную группу удаляют кислотным гидролизом известными способами.

Радикалы R> и R5 могут быть известными химическими реакциями превращены в другие группы. Например, если требуется соединение структурной формулы (I), где либо один из символов R и R5, либо оба представляют собой карбоксильную группу, его получают путем гидролиза в щелочных или кислых условиях соответствующего производного моно- или дикарбо-(С 1, ) алкоксигрупп.

Кроме того, соединения структурной формулы (1), где один или оба радикала R и К5 карбамильные группы, получают насыщением аммиаком спиртового раствора соответствующих моно- или дикарбо-(С, ) алкоксисое-. динений.

3-Аминокирролы формулы (1), где й5 - карбазоил, получают взаимодействием гидразина с соединениями структурной Формулы ((), где R5 — карбо-(С+4 ) .алкокси, при комнатной температуре.

Пример 3. Получение 3-амино-4 -бензоил-5-метил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетоd0 нитрила и бензоилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 134-135 C (из диэтилового эфира/гексана). Выход гидрохлорида 603, т. пл. 285-290ОС (из

65 метанола/диэтилового эфира). Т. пл.

843738 свободного основания 203-205 С (из метанола).

Пример 4. Получение 3-амино-6,7-дигидро-2-фенил-индол-4(5H)-он-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и циклогексан-1,3-диона, 5 получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 138-140ОС (иэ бензола). Выход после циклизации 58%, т. пл. 290-291ОС (из этанола/диэтилового эфира).

Пример 5. Получение 3-амино-4-бензоил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 88-90 С (из гексана) 15 получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и бензоилацетальдегида. Выход после циклизации 47%, т. пл.

272-274 С (из этанола).

Пример 6. Получение 4-аце- 20 тил-3-амино-2-этил-5-метил-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-бутиронитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 25

1000С/0,02 мм рт. ст. Общий выход целевого продукта после циклизации

49%, т. пл. 254-248ОС (из этанола/ диэтилового эфира). Т. пл. свободного основания 219-221ОС (из метанола).

Пример 7. Получение 3-амино-.4-,карбэтокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают из

2-амино-2-фенил-ацетонитрила и этилпропионата с общим выходом 45%, т. пл. 244-245О С (из этанола/диэтилового эфира).

Пример 8. Получение 3-амино-4-бензоил-5-карбэтокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида. 40

Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и этилового сложного эфира бензоил-пир ровиноградной кислоты,, т. пл. 218219ОС (из этанола/диэтилового эфи- 45 ра).

Пример 9. Получение 4-ацетил-3-амино-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-фенилацетонитрила и ацетилацетальдегида, получают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 140ОС/0,05 мм рт.ст.

Общрф выход продукта после циклизации 56%. Т. пл. не ниже 335оС.

55 фр и м е р 10. Получение 4-ацетил-3-амино-2-(и-метоксифенил)-пиррола.

Исходя из 2-амино-2-(n-метоксифенил)-ацетонитрила и ацетилацеталь- 60 дегида, получают разветвленный промежуточный продукт, т. кип. 180бС/

0,03 мм рт. ст. Общий выход продукта после циклизации 44%. Т. пл. 198200 С (из диэтилового эфира).

Пример 11. Получение 3-амино-бензоил-5-метил-пиррол-гидрохлорид.

Исходя из аминоацетонитрила и бензоилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 111-112ОC (из диэтилового эфира). Общий выход продукта после циклизации 52%, т. пл. 225-270 С (из этанола/диэтилового эфира).

Пример 12. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метио-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из аминоацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 106-108оC (из диэтилового эфира). Общий выход продукта после циклизации 64%, т. пл. 211-212 С (из этанола).

Пример 13. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-карбэтоксиметил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают из

2-амино-2-фенил-ацетонитрила и 1,3-дикарбэтоксиацетона с выходом 42%.

Т. пл. 232-236ОС (из диэтилового эфира/этанола).

Пример 14. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-(р-толил)-пиррола.

Названное соединение получают и:2-амино-2-(n-толил) -ацетонитрила и ацетилацетона с выходом 94%, т. пл, 232-234 С (из этанола/диэтилового эфира).

Пример 15. Получение 4-ацетил-3-амино-2-(р-метоксифенил) -5-метил-пиррола.

Названное соединение получают из

2-амино-2-(n-метоксифенил)-ацетонитрила и ацетилацетона с выходом

92%, т. пл. 222-223 С (из этанола).

Пример 16. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-метил-2-(n-толил)-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-(л-толил)—

-ацетонитрила и этилацето-ацетата, получают разветвленное промежуточное соединение с т. кип. 160oC/0,05 мм рт. ст. Общий выход продукта после циклизации 88%. Т. пл. 266-268 С (из метанола). II p и м е р 17. Получение 3-амино-4-карбэтокси-2-фенил-5-трифторметил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и трифторацетилэтилацетата с выходом

52%, т. пл. 203-2050С (из этанола).

Пример 18. Получение 4-ацетил-3-амино-2-(n-фторфенил)-5-метил-пиррола.

Исходя из 2-амино-2-(п-фторфенил)—

-ацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 150oC/0,3 мм рт.ст. Выход продукта после цикли843738

10 зации 47%, т. пл. 211-2120С (из эта нола).

Пример 19. Получение 3-амино-4-карбэтокси-2-(n-фторфенил)-5-метил-пиррол-гидрохлорида.

Разветвленное промежуточное соединение получают из 2-амино-2-(и-фторфенил)-ацетонитрила и этилацетоацетата. T. кип. 2200С/0,2 мм рт.ст.

Общий выход продукта после циклизации 53%, т. пл. 258-260 С (из этанола/диэтилового эфира).

Пример 20. Получение 3-амико-4-карбэтокси-5-метил-пиррол-гидрохлорида.

Разветвленное промежуточное соединение получают из аминоацетонитрила и этилацетоацетата. T. пл, 90980С (из метанола). Общий выход продукта после циклизации 44%. Т. пл.

211-214 С (из метанола) .

Пример 21. Получение З-.амино-4-изобутирил-5-метил-2-фенил-пиррола.

Разветвленное промежуточное соединение получают из 2-амино-2-фенкй-ацетонитрила и 5-метил-гексан-2,4-диона. T. кип. 1500C/0,3 мм рт.ст.

Общий выход продукта после циклизации 64%, т. пл; 180-183оС (из метакола/диэтилового эфира).

Пример 22. Получение 3-амино-5-метил-2-фенил-4-пропионил-пиррола.

Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и гексан-2,4-диона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. кип. 160ОC/0,3 мм рт.ст.

Общий выход продукта после циклиза-. ции 53%,т,пл.166-168 С (из метанола), Пример 23. Получение 4-аце тил-3-амино-5-метил-2-(мета-толил):-пиррола.

Исходя из 2-амико-2-(м-толил)-ацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное .соединение, т. кип. 170ОС/

0,02 мм рт.ст.

Общий выход продукта после циклизации 59%, т. пл. 195-197оС (из этанола).

Пример 24. Получение 4-ацетил-3-амино-2-этил-5-метил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают с общим выходом 73% из 2-амино-буткронитрила и ацетилацетона. T. пл.

245-2480 С (иэ метанола).

Пример 25. Получение 3-амкно-4-(n-метоксибензоил)-5-метил-2-фенил-пиррола. . Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и (и-метоксибензоил)-ацетона с выходом 43%, т. пл. 219-221 С (из этанола).

Пример 26. Получение 4-ацетил-3-амико-2-(и-бензилоксифенил)-5-метил-пиррола.

Названное соединение получают иэ

2-амино-2-(и-бензилоксифенил)ацетонитрила и ацетилацетона с выходом

51%, т. пл„ 245-250 С (из этанола).

Пример 27. Получение 4-аце5 тил-3-амино-2-(n-хлорфенил)-5-метил-пиррола.

Названное соединение получают с выходом 67%, исходя иэ 2-амино-2-(n-хлорфенил)-ацетонитрила и ацетилацетона. Т. пл. 205-208 С (иэ этанола).

Пример 28. Получение 3-амкно-4-карбэтокси-2-(и-метоксифенкл)-5-метил-пиррола.

Названное соединение получают иэ

15 2-амино-2-(n-метоксифенил)-ацетонитрила и этилацетата с выходом.44%, т. пл. 234-236оС.

Пример 29. Получение 3-амкно-4-бензоил-2-(n-фторфенкл)-5-меЯ тил-пиррола.

Исходя из 2-амино-2-(n-фторфенил)-ацетонитрила к бензоклацетона, получают разветвленное промежуточное соединение. Т. ккп. 120 С/

О

0,2 мм рт.ст. После циклизации выход целевого продукта 66%, т. пл.

209-210ОС (иэ этанола/диэтилового эфира).

II р и м е р 30. Получение 4-ацетил-3-амино-2-(о-толил)-5-метил-пкрЗО рода

Исходя из 2-амико-2-(о-толил)-ацвтонитрила и ацетилацетона, получают разветвленный промежуточный продукт, .т. кип. 120ОС/0,2 мм рт.ст. Выход продукта после циклизации 77%, т. пл. 258ОС (из метанола). . 1

П р и и е р 31. Получение 3-амкно-4-карбометокси-5-карбометоксиме1 тил-2-фенилпиррол-гидрохлорида.

40 Названное соединение получают с выходом 48%, исходя иэ 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и 1,3-дикарбомет-. оксиацетона. T.пл. 210-213ОС (иэ метанола).

Пример 32. ПолУчение но-5-метил-4-метилкарбамкл-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают с выходом 55%, исходя иэ. 2-амкно-2-фе-, нил-ацетонитрила и Cf -ацетил-N-метил-ацетамкда. T. пл. 247-250@С (кз этанола).

Пример 33 ° Получение 3-амкно-4-(о-хлорбензоил)-5-метил-2-фенил-пиррола.

Названное соединение получают с общим выходом 51%, исходя иэ 2-амкно-2-фенил-ацетонитрила и о-хлорбен.эоил ацетона. T пл. 214-216оС (из этанола).

Я Пример 34.. Получение 3-амин-4-карбамил-5-метил-2-фенил-пиррол-гидрохлоркда.

Исходя кз 2-амико-2-фенил-ацетонитрила к о -ацеткл-ацетамида полу65 чают разветвленное промежуточное

843738

Названное соединение получают с общим выходом 66% из 2-амино-бутиронитрила и дикарбометоксиацетилена.

Т. пл. 209-210ОС (из дизтилового эфира/метанола).

Пример 42. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают с общим выходом 39% из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена. Т. пл. 205-207оС (из метанола/ диэтилового эфира).Т. пл. свободного основания 142-143оС (из диэтилового эфира).

Пример 43. Получение 4-ацетил-3-(2-карбэтоксиацетиламино)-5-метил-2-фенил-пиррола.

16 г (0,0748 моль 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-фенил-пиррол гидрохлорида по примеру 1) растворяют в 300 мл

Щ хлороформа, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и по каплям приливают 14 г (0,0933 моль) хлорангидрида этилового эфира малоновой кислоты, смесь интенсивно перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют. При перекристаллизации из ацетона/гексана получают 13,5 г названного соединения с т. пл. 178180оС.

Пример 44. Получение 4-карбэтокси-3-(2-карбэтоксиацетиламино). -5-метил-2-фенил-пиррола осуществляют аналогично примеру 43.из соединения по примеру 2 и хлорангидрида этилового эфира малоновой кислоты.

Выход 86%. Т. пл. 156-.158 С (из ацетона) .

Пример 45. Получение 4-аце40 тил-3-бензоиламино-5-метил-2-фенил-пиррола осуществляют аналогично примеру 43 из соединения примера 1 и бензоилхлорида. Выход 79%. T. пл.3013030С (из этанола/воды) .

45 Нижеследующие производные 3-аминопиррола ацетилируют ангидридом уксусной кислоты в присутствии пиридина по обычной методике.

Пример 46. 3-Ацетиламино-4-карбэтокси-5-метил-2-фенил-пиррол получают ацетилированием соединения примера 2. Выход 89%, т. пл. 213215 С (из этанола).

Пример 40. Получение 3-ами но-4,5-дикарбометокси-2-(п-метоксифенил)-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-(n-метоксифениф) -ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 86SSoC (из гексана).Общий выход циклизованного соединения 633, т. пл. 60

195-197 С (из метанола/диэтилового эфира).

Пример 41. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-этил-пиррол-гидрохлорида. 65 соединение. Т. пл. 128-130оС (из этилового эфира). После циклизации целевой продукт получают с выходом

49%, т. пл. 307-309 С (из метанола), Пример 35. Получение 3-амино-4-бутирил-2-фенил-5-пропил-пиррол-гидрохлорида.

Названное соединение получают с общим выходом 60%, исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и нонан-4,6-диона. Т. пл. 228-230 С с разложением (из метанола/диэтилового эфира).

Пример 36. Получение 3-амино-4-бутирил-5-метил-2-фенил-пирролвЂ,гидрохлорида.

Названное соединение получают с выходом 48% из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и гептан-2,4-диона. Т. пл.

240-245 С с разложением (из метанола/диэтилового эфира) .

Пример 37. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-(n-хлорфенил)-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-(п-хлорфенил)-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл, 74-76сС (из диэтилового эфира).

Выход циклизованного продукта 48%, т. пл. 216-218оС (из метанола/диэтилового эфира), Пример 38. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-(п-толил)—

-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-(и-толил) -ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 76-77оC (из диэтилового эфира/гексана). Общий выход циклизованного продукта 70%, т. пл.

193-196оС (из метанола/диэтилового эфира).

Пример 39. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и дикарбэтоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 140 С/

0,03 мм рт. ст. Общий выход циклизованного соединения 78%, т. пл. 1931960С (из этанола/диэтилового эфира) .

Пример 47. 3-Ацетиламино-4-бензоил-5-метил-пиррол получают из соединения примера 11. Выхо 86% т. е

° д ю ды) . пл. 182-183 С (из этилацетата/ воПример 48. 4-Ацетил-3-ацетиламино-5-метил-пиррол получают из соединения примера 12. Выход 72%, т. пл. 206-2080С (из метанола).

Пример 49. 4-Ацетил-3-ацетиламино-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 1. Выход

13

843738

80%, т. пл. 215-217оС (из ацетона/ гексана).

Пример 50. Ацетиламино-4-карбэтокси-5-метил-пиррол получают из соединения примера 20. Выход 90%, т. пл. 165-170ОC (из этилацетата).

Пример 51. 4-Ацетил-3-бензолсульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол 6 г (0,0332 моль) соединения примера 1 суспендируют в 100 мл водной 10%-ной гидроокиси натрия, затем, размешивая, добавляют 20 мл (0,0154 моль) бензолсульфонилхлорида при 5 С. Образовавшийся маслянис0 тый остаток отделяют от водного слоя растворяют в этилацетате и трижды промывают водной 10%-ой гидроокисью натрия. Щелочные водные растворы соединяют, РН полученного раствора доводят до 2,5 с помощью водной

10%-ой соляной кислоты. Образовавший ся осадок фильтруют и перекристаЛлизовывают из водного этанола с выходом 6,7 г. т. пл. 170-1730С.

Пример 52. Получение 4-аце тил-3-метансульфонамид-5-метил-2-фенил-пиррола.

К раствору 5 г (0,0278 моль) соединения примера 1 в 40 мл пиридина, при размешивании прибавляют 2,6 г (0,0228 моль) метансульфонилхлорйда при ОоС. Размешивание продолжают 1 ч смесь выдерживают в течение ночи

l при О С, затем выливают в водную

10%-ую соляную кислоту, образующййся осадок фильтруют и перекристаллизовывают из водного этанола с выходом 4,1 r. Т. пл. 172-175©С.

Пример 53. 4-Карбэтокси-3-метансульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 2 и метансульфонилхлорида с выходом 83%.

T. пл. 173-174оС (из водного этано ла) .

Пример 54. 4,5-Дикарбометокси-3-метансульфонамидо-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 42 и метан сульфонилхлорида с выходом 77%.

Т. пл. 158-160ОC (из водного этанола) .

Пример 55. 4-Ацетил-5-метил-3-фенацилсульфонамидо-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 1 фенацилсульфонилхлорида с выходом 89%,,Т. пл. 201-203оС (из ацетона/гексана) .

Пример 56. 4-Бензоил-5-метил-2-фенил-3-(и-толуолсульфонамидо)-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 3 и и-толуолсульфонилхлорида с выходом

83%. T. пл. 230-233о С (из этанола/ воды) .

Пример 57. Получение 4-ацетил-5-метил-3-(N-метилфенацилсульфонамид)-2-.фенил-пиррола.

Смесь 5,0 г (0,0126 моль) соединения примера 55; 5,0 r карбоната калия и 15 мл (0,159 моль) диметилсульфата в 400 мл ацетона наг- ревают с обратным холодильником

3 ч. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, добавляют

400 мл воды, выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из гек. сана с выходом, 4,5 r. T. пл. 19510 197 с.

Аналогично примеру 57 проводят алкилирование и получают следукщие соединения.

Пример 58. 4-Ацетио-5-ме15 тил-3-(К-метилбенэолсульфонамид)-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 51 и диметилсульфата с выходом 72%. Т. пл. 247-2490С (из ацетона/воды).

Пример 59. 4-Ацетил-3-ди20 метиламино-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 1 и диметилсульфата с выходом 69%.

T. пл. 153-1550С (H3 хлороформа).

Пример 60. 4-Бензоил-3†(N-этил-и-толуолсульфонамидо)-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 56 и диэтилсульфата. с выходом 67%. T. пл. 224-2250С (из этанола).

П р и м е. р 61. Получение 4-бен. зоил-3-изопрпиламино-5-метил-2-фенил-пиррола.

Названное соединение получают взаимодействием эквимолярных коли3 5 е с т в -: д и н е н и я Римера 3, с и з о пропилбромидом при комнатной температуре. Выход 31%, т. пл. 132-136 С (из гексана).

Пример 62. Получение 4,5-дикарбометокси-2-фенил-3-уреидо40 -пиррола.

К раствору (5 г) соединения примера 42 в 50 мл уксусной кислоты, при размешивании и комнатной температуре прибавляют раствор (13.r)

45 цианата натРия в 20 мл воды. Реакционную массу выдерживают около 1 ч .при 0 С. Кристаллизующийся продукт

О фильтруют и перекристаллизовывают иэ метанола с выходом 5,1 г., T. пл. щ0 246-248 С.

По методике примера 62 получают следующие соединения.

Пример 63. 4-Ацетил-5-метил-2-фенил-3-уреидо-пиррол получа55 ют из соединения примера 1 и цианата натрия с выходом 82%. T. пл.

234-238 С (из ацетона/гексана).

О 1I р и м е р 64. 4-Карбэтокси-5-метил-2-фенил-3-уреидо-пиррол получают иэ соединения примера 2 и циаd0 ната натрия с выходом 66%. T ° пл.

217-219бC (из этанола).

Пример 65. 4-Карбэтокси-.5-метил-2-фенил-3-(3-фенилуреидо)—

-пиррол получают иэ соединения приме65 ра 2 и фенилиэоцианата с выходом

16

843738

70%. T. пл. 224-2260С (из метанола/ воды) .

Пример 66. 4-Ацетил-5-метил-2-фенил-3-(3-фенилуреидо)-пиррол получают из соединения примера 1 и фенилизоцианата с выходом 62%.

T. цл. 256-257@С (из ацетона).

Пример 67. 4-Ацетил-3-(3-беизоилтиоуреидо)-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 1 и бензоилизотиоцианата с выходом 69%. T. пл. 228-230 С (иэ этанола/воды).

Пример 68. Получение 4-ацетил-3-формамидо-2-(n-метоксифенил)-5-метил-пиррола.

5 r. (0,0206 моль) соединения при- 15 мера 15 растворяют в 50 мл 85%-ой муравьиной кислоты, полученный раствор нагревают с обратным холодиль-ником 15-20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную Щ воду. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из метанола с выходом 2,5. T. пл. 210-2110 С.

Пример 69. 4-Карбэтокси-3-формамидо-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 68, исходя из соединения примера 2. Выход

83%. T. пл. 180-182ОС (из этанола/воды).

Пример 70. Получение 4-ацетил-3-(A-хлорбензилиденамино)-5-метил-.2-фенил-пиррола.

Раствор 5,0 г (0,0234 моль) соединения примера 1 в 200 мл этанола прибавляют к раствору 5,0 r (0,0358 моль) и-хлорбензальдегида в

100 мл этанола при 45-500С, затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником около 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1200 мл воды, насыщенной хло- 40 ристым натрием. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанол0а/воды. Выход 9,.5 г. T. пл. 214215 С.

Пример 71. 4-Ацетил-3-бензилиденамино-5-метил-2-фенил-пиррол ,получают аналогично примеру 70 из соединения примера 1 и бензальдегида. Выход 87%. T. пл. 173-1760С (из метайола) .

Н р и м е р 72. 4-Карбамил-3-изоФ пропилиденамино-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 70 из соединения примера 34 и ацетона с выходом 82%. T. пл. 221-223ОС

55 (из тавола/гексана).

Пример 73. 3-Бензилиденамино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол,получают аналогично примеру

70 из соединения примера 42 .и бенз-, gQ альдегида с выходом 78%. T. пл. 218

220@С (из метанола).

Пример 74. Получение 4-ацетил-З-амино-1,5-диметил-2-фенил-пир- рола. 65 а) Раствор 1,4 г (0,00467 моль) соединения примера 71 в 25 мл диметилформамида по каплям добавляют в холодную взвесь гидрида натрия в

10 мл диметилформамида. Полученную смесь 15 мин размешивают при 0-5ОС, затем добавляют 1 мл йодистого метила (0,0161 моль), Размешивание продолжают 30 мин при 00С и 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 150 мл воды и после этого реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, растворитель отгоняют.

Образующийся остаток (1,2 г) перекристаллизовывают из изопропанола/ воды. T. пл. 136-1380С. Продукт представляет собой 4-ацетил-3-бензилиденамино-1,5-диметил-2-фенил-пиррол. б) 1,0 r (0,00316 моль) полученного в пункте а соединения растворяют в 30 мл 10%-ой соляной кислоты, полученный раствор нагревают при 80-90ОС примерно 2 ч. По охлаждении и нейтрализации гидроокисью натрия образуется осадок, который перекристаллизовывают из этанола/воды с выходом 0,8 r названного соединения..Т. пл. 124-1260С. Т. пл. соответствующего гидрохлорида 208-209ОС из этанола/диэтилового эфира).

Пример 75. Получение 4-ацетил-3-амино-1-этил-5-метил-2-фенил-пиррола.

Аналогично пункту а примера 74 и исходя из соединения примера 71 и йодистого этила, получают 4-ацетил-3-бензилиденамино-1-этил-5-ме тил-2-фенил-пиррол. Т. пл. 139-141 С

О (из изопропанола/воды), Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Общий выход полученного соединения 54%.

Т. пл. 107-1080С (из этанола).

Пример 76. Получение 4-ацетил-3-амино-5-фенил-1-пропил-пиррола.

Применяя в качестве исходного соединение примера 71 йодистый пропил, поступают аналогично пункту а примера 74 и получают 4-ацетил-3-бензилиденамино-5-метил-2-фенил-1-про.пил-пиррол в виде масла. Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Выход полученного соединения 50%. T. пл. 113-115OC (из этанола).

Пример 77. Получение 4-ацетил-3-амино-1-(n-хлорбензил) -5-метил-2-фенил-пиррола.

4-Ацетил-3-бензилиденамино-1-(п-хлорбензил)-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 71, и п-хлорбензилхлорида, поступая аналогично пункту а примера 74.

Т. пл. 136-137оС (из этанола/воды).

Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Выход по17

843738

Раствор 5 r (0,0161 моль) соединения примера 42 насыщают аммиаком, выдерживают 2 дня, выпавший осадок фильтруют. Выход 2,8 г. Т. пл. 177179 С (из метанола/воды).

Пример 83. Получение 3-амино-4,5-дикарбокси-2-фенил-пиррола.

К раствору 15 r (0,0545 моль) соединения примера 42 в 200 мл метанола добавляют 90 мл водной 10%-ой гидроокиси лития и 20 мин нагревают с обратным холодильником при размешивании. Затем раствор выливают в воду, смесь подкисляют водной 10%-ой соляной кислотой. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из диметилформамида/этилового эфира. Выход 12,5 r. Т. пл. 191-194оС (соединение содержит одну молекулу кристаллизационнсй воды).

d0 лученного соединения 58%. Т. пл..164166 С (из этанола/воды).

Пример 78. Получение 4-ацетил-1-(о-хлорбензил)-5-метил-3-диметиламино-2-фенил-пиррола осуществляют путем применения в качестве 5 исходного соединения вещества примера 59 и о-хлорбензилхлорида и поступая .аналогично пункту а примера 74. Выход полученного продукта

67%. Т. пл. 103-,105оС (из изопропанола) .

Пример 79. Получение 4-ацетил-1-(n-хлорбензил)-5-метил-3-диметиламино-2-фенил-пиррола осуществляют путем применения соединения примера 59 в качестве исходного соединения и и-хлорбензилхлорида и поступая аналогично пункту а примера

74. Выход полученного продукта 52%.

T. пл. 118-119ОC (из гексана).

Пример 80. Получение 4-карб- 20 этокси-3-(й-метил-метансульфонамидо)—

-1,5-диметил-2-фенил-пиррола осуществляют исходя из соединения примера 53 и йодистого метила и поступая аналогично пункту а примера 25

74. Выход полученного продукта 71%.

Т. пл. 138-140оC (из этанола/ацетона).

Пример 81. Получение 4-ацетил-3-(о-карбоксифенил)-амино-5-метил-2-фенил-пиррола.

Взвесь 2 r (0,00934 моль) соединения примера 1, 1,87 г (00934 моль) о-бромбензойной кислоты, 2 r ацетата натрия и 0,5 г порошковой меди в 150 мл воды нагревают 4 ч с обратным холодильником. По охлаждении смесь выдерживают в течение ночи.

Образуется осадок, его фильтруют и перекристаллизовывают из водного метанола. Выход названного продукта 40

105 г. Т. пл. 260-262оС.

Пример 82. Получение 3-амино-5-карбамил-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.

Пример 84. Получение 3-амино-5-карбокси-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.

Раствор 10 r (0,0322 моль) соединения примера 42 в 150 мл метанола и 30 мн водной 10%-ой гидроокиси натрия 3 ч нагревают с обратным холодильником. Метанол отгоняют, рН полученного раствора доводят до 7 с помощью 10%-ой соляной кислоты. Выпавший осадок фильтруют, растворяют в водном бикарбонате натрия и затем нейтрализуют 10%-ой соляной кислотой. Выход 5 r. Т. пл.

206 207ОС.

Пример 85. Получение 3-амино-4-карбокси-5-карбометокси-2-фенил-пиррола 2 г (0,00644 моль) соединения примера 42 растворяют в

20 мл концентрированной серной кислоты, раствор выдерживают при комнатной температуре около 35 мин, затем выливают в ледяную воду, полученную смесь доводят до нейтральной реакции с помощью водной 10%-ой гидроокиси натрия. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из водного метанола. Выход 0,5 r.

Т. пл. 218-219оС.

В соответствии с гидролизом, описанным в примере 85, получают следующие .соединения.

Пример 86. 4-Карбокси-3†(2-карбэтоксиацетиламино-5-метил-2-фенил-пиррол получают с выходом

64%, исходя из соединения примера 44.

Т. пл. 92-98ОС (иэ этанола), Пример 87. 3-Ацетиламино-4-карбокси-5-метил-2-фенил-пиррол получают с выходом 49%, исходя из соединения примера 46. Т. пл. 258260 С (из этанола/воды).

Пример 88. 4-Карбокси-3-метансульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол получают с выходом 54%, исходя из соединения примера 53, Т. пл. 269-271ОC (из ацетона/воды).

Пример 89. Получение 3-амино-5-карбазоил-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.

5 г (0,0161 моль) соединения примера 42 растворяют в 60 мл метанола, добавляют 1,3 г пиридина и приливают 25 мл гидразина в 20 мл воды. Смесь выдерживают 15 мин при комнатной температуре. Кристаллизующийся продукт выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3 г. Т. пл. 166-167 С °

Пример 90. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-(h-оксифенил)-пиррола осуществляют исходя из соединения примера 15 и аналогично известному способу для гидролиза о-ал. килфенолов. Выход 71%. T. пл. 2732740С (из этанола/воды). Пример 91. Получение 3-амино-5-метил-2-фенил-4-фенилкарбамил-пиррола осуществляют аналогично опи19

843738

40

65, .санному для примеров Ъ-42 спосооу, I исходя из 2-амино-фенил-ацетонитрила и 2-ацетил-N-фенил-ацетамида. Общий выход 73%. T. пл.. 271-273бС (из этанола).

Пример 92. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.

К раствору 9,5 r (0,0565 моль)

2-амико-2-фенил-ацетонитрил гидрохлорида в 90 мл безводного метанола добавляют 9,0 r карбоната калия, полученную смесь размешивают 15 мин и прибавляют 8,0 r (0;0630 моль)

1,2-дикарбометоксиацетилена. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником 3,5 ч, отгоняют растворитель, остаток растворяют в этилацетате и трижды промывают 10%-ой соляной кислотой. Полученный солянокислый раствор нейтрализуют 10%-ой гидроокисью натрия и снова экстраги- 20 руют этилацетатом. После удаления растворителя получают. твердый продукт,. который перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, насыщенной хлористым водородом. 25

Выход названного соединения 5 г.

T. пл. 205-207C C. T. Ал. свободного основания 142-143 С (из диэтилового эфира).

Пример 93. Получение 4-ацетил-5-метил-3-метиламино-2-фенил-пиррола.

1,5 г (0,0036 моль) соединения примера 57 суспендируют в 5 мл уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты, затем небольшими порциями добавляю