Способ получения транс-5а-арилдекагидробензазепинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ р1>843743

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту

Р1 М („3 (22) Заявлено 01. 11. 77 (23) 2539354/23- 04 (23) Приоритет - (32) 02. 11.76

С 07 О 223/16//

A 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 737959 (33) CMA

Опубликовано 3006.81. Бюллетень М 24 (53) УДК 547. 891. .2.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.06.81 (71) Заявитель

"Зли Лилли энд Компани" (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5а-APHJI-ДЕКАГИДРОБЕНЗАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к получению соединений бензазепинового ряда, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция восстановления

:кетонов с помощью таких, например, агентов как литийалюминийгидрид 1 .

Цель изобретения — получение соединений бензаэепинового ряда, обладающих высокой фармакологической aicтивностью.

Поставленная цель достигается тем, .что в способе получения транс-5а-арил-декагидробензазепинов общей формулы

e=o)9 ®

H (0)%у где й, - алкил С, -С8, СНй Кй, тог. 25 R о

-(СН,)„-(К)„, -С-С, -С ал-! R5

О Вй кил, -C-R> или СО- (СЩ, - (К) ".

Rq

- (СН,)„- (Х) — R5 аг)ц Ст)

-Rg

Н (Свг) г ,где один.из у или q равен нулю, да как другой иэ них - 1;

R — алкил С;С, СН й, или где йэ - .алкенил С -Ст, С -Са циклоазпсил, фурил или тетрагидрофурил;

R4 и. R5 независимо являются водородом, алкилом С, -С или галогеном;

Х - СО, СНОН, СН СН, сера или кислород; п — О, 1, 2 или 3;

m = О или 1, за исключением случаев, когда а О, н отлично от нуля и когда и О, Х не является кислородом или серой; к — водород, оксигруппа или и алкокси С -C>, нли их солей восстанавливают соединение общей формулы

84 374 3

t0 )5

35

50

60

У q, n, m, Х, R, R, R4 z R имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соединения (!), где R алкоксигруппа С -C», могут быть подвергнуты деэтерификации для того, чтобы получить соединения, в которых R

-оксигруппа.

Соединения формулы .(I) называются производными бензазепина. Те соединения формулы (!), в которых у = .1 и g = О, называются производными

1Н-2-бензазепина, так как атом азота расположен в положении 2 бициклической кольцевой системы. Те соединения формулы (!), для которых у = О и q = 1,относятся к 1Н-3-бензазепинам, поскольку атом азота расдоложен в молекуле в положении 3. Все соединения формулы (I) являются пол ностью насыщенными в системе бициклического кольца, поэтому эти соединения называются декагидробензазепинами по специальности 2,3,4,5,5а, 6,7,9,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазе.пины и 2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепины. Все соединения формулы (I) являются производными гидробензазепина, имеющими арильный заместитель в положении 5а бициклической кольцевой системы.

Как показано в формуле (l),òàкая 5а-арильная функция является фенильной группой или фенильной группой, замещенной в положении 3. Последующбе рассмотрение соединений формулы (!) показывает, что такие декагидробензазепины имеют два асимметричных ато !а углерода в системе би" циклического кольца, а именно углеродный атом 5а и углеродный атом

9а. Оба атома являются асимметрическими центрами. Вследствие этого такие соединения могут осуществляться в виде четырех стереоизомеров, или в виде двух рацематов, или dl-nap.

Изобретение предусматривает декагидробензазепины,формулы (!), в которой 5а-арильная группа ориентирована в противоположную сторону плоскости молекулы от водородного атома в положении 9а. Такие соединения обозначают как транс-изомеры.

В соответствии с этим изобретение включает фармакологически активные индивидуальные оптически активные трайс -изомеры, а также рецемическую смесв транс-изомеров. Такие пары рацефатов транс-декагидробензазепинов могут быть разделены на отдельные стереоизомеры с помощью хорошо известных из области техники методик. В случае, если вся полезная фармакологическая активность присуща одному стереоизомеру, с!!-рецемат также пригоден, поскольку он содержит в качестве составной части фармакологически активный изомер.

Соединениям формулы (! ) дают название в соответствии со стандартными приемами, включающими обозначение стереохимии, точек насыщения и замещения. Например, соединения формулы (!)в котором q равно нулю и у = 1, R> — метил и R> — метоксигруппа, называется транс-d! — 2-метил-5авЂ(З-метоксифенил)-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин.

С, -CQ алкил, обозначенный радикалом Ri в формуле (I), относится как к прямоцепочечным, так и к разветвленным углеродным цепочкам, например метил; этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил, 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил, н-октил, изооктил и родственные группы. Радикал R, также обозначается как СН R в котором

R — С -C7 алкенил, C> -C< циклоалкил, фурил или тетрагидрофурил.Так, примеры подобных R групп включают

2-пропенил или аллил, З-бутенил, 2-метил-2-пентенил, 2,2-диметил-3—

-гексенил,5-гептенил, 2-метил-4-гептенил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил- циклогексилметил, 2-фурилметил, 2-тетрагидрофурилметил и З-тетрагидрофурилметил.

Радикал R также обозначает группу формулы где n = 0,1,2 или 3;

m = О или 1;

Х - СО, СНОН, СН=СН, S или кислород, За исключением случая, когда

m--0, и отлично от нуля, и когда

n = О, X не является кислородом или серой;

Н4 и Р5 независимо являются водородом, алкилом С -C> или галогеном.

Галоген. включает фтор, бром, хлор и иод. Алкильные группы С -C вклю- ! чают метил, этил, н-пропил и изопропил. Примеры радикалов В, включают бензил, 2-фенилэтил, 2-(3,4-дихлорфенил) этил, 3-(2-метил-5-этилфенил)пропил, бензоилметил, 2-(4-фторфенилкарбонил)-этил, феноксиметил, 2-(3-хлоро-4-этилфенокси) этил, фенилтиометил,2-(4,5-диметил- фенил)-2-оксиэтил, 2-(2,6-дииодфенилтио)этил, 3-(3-бромфенилтио)пропил, 3-фенил-2-пропенил и родственные группы.

Восстановление проводят таким агентом как литийалюминийгидрид или каталитическим гидрированием. Обычно восстановление осуществляют при взаимодействии приблизительно в эквимолекулярных количествах (или в избытке) смеси N-замещенных цикличес843743

d0 ких амидов и восстановителя в растворителе, например тетрагидрофурин, диэтиловый эфир или диоксан. Реакцид проводят при температуре от 50 до 150ОС, и она завершается за

2-10 ч. Продукт выделяют посредством первоначального разложения остаточ5 ного количества восстановителя, например добавлением эфира, такого как этилацетат, к реакционной смеси, высаживанием в осадок любых неорганических солей, отделением органического слоя с последующим удалением реакционного растворителя выпариванием. Продукт является смесью соединений, предусмотренных формулой (1), а именно смесью транс-д!—

-5а-фенил (или замещенный фенил)-2-замещенного-2,3-,4,5,5а,6,7,8,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина и соответствующего производного 2-замещенного-1Н-З-бензазепина. 20

Разделение соответствующих производных 2- и 3-бензазепина может быть выполнено с использованием стандартных приемов, таких как твердо-жидкостная хроматография,дроб- 75 ная кристаллизация, или предпочтительно путем превращения смеси добавлением кислоты в соль, давая возможность одному из изомеров бензазепина селективно кристаллизоваться.

Например, смесь производных бенза30 зепина, таких как транс-dl-5a-фенил-2 -этил-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин и транс-dl—

-5a-фенил-3-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин, может быть превращена добавлением кислоты в соответствующие им соли,например в их хлористоводородные соли, путем взаимодействия с кислотой (в данном случае с безводным хло- 40 ристым водородом) в растворителе типа диэтилового эфира. Обычно образующаяся соль существенно нерастворима в эфирном растворителе и легко выделяется посредством простой 45 фильтрации, давая смесь производных

2- и 3-бензазепина в виде их солей с кислотами. Затем смесь растворяют в подходящем растворителе, а именно в этаноле, изопропаноле или ацетоне.

Обычно соль одного из двух присутствующих бензазепинов выкристаллизовывается из раствора более предпочтительно по сравнению с солью другого бензазепина. Например, при кристаллизации из этанола транс-д1-5а-фенил-2-этил-2,3,4,5,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин гидрохлорид обычно кристаллизуется и может быть выделен фильтрацией,таким образом в растворе остается практически чистый транс-dl-5a-фенил-3-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид. Это второе изомерное соединение может быть выделено простым - 65 выпариванием растворителя иэ фильтрата. B любом случае при желании выделения соль может быть обработана основанием, например водным гидратом окиси натрия, для того чтобы получить очищенное выделенное производное бензазепина в виде свободного основания.

Исходные материалы

Пример A. 154,1 r 2-(3-метоксифенил)-циклогексанона добавляют по каплям к смеси 73,5 г гидрида натрия в 400 мл бензола (гидрид натрия получают посредством промывания 50%-ого раствора гидрида натрия в минеральном масле двумя порциями по

100 мл безводного бенэола).

Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. Затем к реакционной смеси, находящейся при температуре кипения, по каплям добавляют 145,6 г

1-диэтиламино-3-бутанона в 50 мл безводного бензола. Образующуюся смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3 ч, затем охлаждают, после чего .медленно добавляют 100 мл воды. Потом реакцион- . ную смесь разбавляют водой и бензолом. Бензольный слой отделяют и промывают водой до тех пОр, пока промывные воды не становятся,нейтральными по лакмусу. Бензольный слой сушат и удаляют из него бензол выпариванием. Полученный остаток перегоняют в вакууме, используя колонку Вигре.

Собирают фракции, кипящие в пределах 165-230ОС при 15 мм рт.ст., и повторно перегоняют. Образовавшийся

10-(3-метоксифенил)-h1(9)-2-окталон перегоняют при 170-176ОС и давлении 1 мм рт.ст. Выход 62 r.

Найдено,%: С. 79,42; Н 8;06.

Вычислено,%: С 65; Н 7,85.

Пример В. Пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и вводной трубкой, охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне. В колбу переконденсируют

1620 мл безводного аммиака, к которому через полчаса добавляют 15,67 r лития.

К раствору лития в жидком аммиаке при охлаждении в бане с сухим льдом в ацетоне добавляют раствор 30,7 г

10-(3-метоксифенил)-61(9)-2-окталона в 1 л эфира. Раствор перемешивают при той же температуре 2 ч. Затем добавляют по каплям 250 мл метанола.

По окончании добавления метанола реакционная смесь постепенно принимает комнатную температуру и аммиак испаряется. Добавляют 1 л воды. Органический слой отделяют и Последовательно промывают 1 н. водной хлористоводородной кислотой и водой, сушат и удаляют из него растворитель выпариванием.

84 374 3

Остаток, содержащий смесь транс-dl-4a-(3-метоксифенил)-2-декалона и соответствующий вторичный спирт, растворяют в 2 л ацетона. При перемешивании по каплям добавляют 38 мл реактива Джонса, приготовленного растворением 13,36 г трехокиси хрома в 11,5 мл 18-молярной водной серной кислоты с последующим разбавлением полученного раствора водой до объема 50 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 мин и затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого натрия. Органический слой выделяют и выпаривают из него органические растворители в вакууме.

Остаток, содержащий транс-dl-4a-(З-метоксифенил)-2-декалон,растворяют в 3 л эфира, эфирный раствор дважды промывают водой, а затем сушат. После удаления эфира выпариванием получают в остатке декалон, который очищают посредством дистилляции. Собирают фракции, кипящие при 164-1840С и давлении 0,05 мм

ipT.ст., в количестве 30 г и перегоняют повторно. Отбирают фракцию весом 21 г, кипящую при 155-1690С и давлении 0,1 мм рт.ст. Продуктом является транс-dl-4a(3-метоксифенил)—

-2-декалон с чистотой более 90%.

Найдено С ?8,91; Н 8,50.

Вычислено,Ъ: С 79,03; Н 8,58.

Молекулярный вес по данным спектрографии:

Найдено 258,36, Вычислено 258.

Пример В. В поллитровой трехгорлой колбе, оборудованной мешалкой и холодильником, смешивают

19,5 r транс-41-4а-(3-метоксифенил)—

-2-декалона, 19,9 r хлористоводородного гидроксиламина, 98 мл пиридина и 98 мл безводного этанола.Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают. Летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток,содержащий оксим транс-dl-4a-(3-метоксифенил)-2-декалона, растворяют в смеси этилацетата и эфира (1:1). Полученный органический раствор промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривания растворителя получают 21 г оксима транс-dl-4а-(3-метоксифенил)-2-декалона с т.пл. 117-1190С.

Найдено,Ф: С 74,87; Н 8,70;

N 5,11.

Вычислено,В: С 74,69; Н 8,48; и 5,12.

Пример Г. Приготовляют реакционную смесь, содержащую 21 г транс-dl-4а-(3-метоксифенил)-2-декалоноксима и 665 г полифосфорной кислоты. Смесь нагревают при 128 С в течение 30 мин при тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 2 л смеси воды со

65 аммония для осаждения присутствующих льдом также при энергичном перемешивании. Водную смесь экстрагируют

2 л смешанного растворителя (1:1) эфирэтилацетат. Органический слой отделяют, промывают три раза по 1 л воды и затем сушат. После выпаривания растворителя получают смесь транс-dl-5a-(3-метоксифенил)-3° -оксо-2,3,4,5,5а,6,7,8,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина и соответствующей производной 2-оксо-декагидро-1Н-3-бензазепина. Выход 13,5 г.

Пример Д. Раствор 13,5 r смеси оксодекагидробензазепинов примера Г в 70 мл толуола прибавляют по каплям к суспензии 3 r амида натрия в 70 мл толуола, находящейся в трехгорлой поллитровой колбе,оборудованной мешалкой, холодильником, термометром и входной трубкой. Толуол нагревают до кипения. Кипяче20 ние с обратным холодильником продолжают еще в течение 4 ч после того, как реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры. Затем по каплям добавляют раствор 7,7 r иодистого

75 метила в 70 мл толуола. Эту реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч.

Затем добавляют дополнительное количество толуола, а потом по каплям— воду. Органический слой отделяют, промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривания растворителей получают 15 г смеси транс-dl-5a†(З-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а, 6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепи,на н транс-dl-5а-(3-метоксифенил)-3,-метил-2-оксо-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9а декагидро-1Н-З-бензазепина, образовавшейся в процессе алкилирования. Методом ЯРМ показано, что изомер40 ная смесь является смесью (45:55) этих соединений.

Конечные продукты

Пример 1. Готовят раствор, содержащий 1,2 г смеси й-метилоксодекагидробензазепинов примера Д в

25 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Этот раствор прибавляют к суспензии 5 r литийалюминийгидрида в 100 мл безводного ТГФ в трехгорлой колбе на 250 мл, оборудованной мешалкой .и холодильником. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

Протекание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии (TCX) на силикагеле с использованием системы растворителей 90% этилацета — 10% этанола. Когда по TCX анализу восстановление практически завершено, реакционную Смесь обра$p батывают в соответствии со стандартной методикой, заключающейся в добавлении 20 мл этилацетата для разложения избытка литийалюминийгидрида и достаточного количества хлорида

843743

10 в смеси неорганических солей. Выпавшие в осадок соли отделяют путем фильтрации и тщательно их промывают на фильтре. Органический слой и промывочный растворитель смешивают и объединенный органический раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток, содержащий смесь транс-dl-5a†(3 метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5, 5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-З-бензазепина и транс-dl-5a-(3-метоксифенил)-3-метил-2,3,4,5,5а,6,7.,8,9,9а

-декагидро-1Н-3-бензазепина,полученную в результате восстановления, растворяют в эфире и эфирный слой промывают водой. Эфирный слой отделяют и эфир удаляют выпариванием.

Остаток затем растворяют в 15В-ной хлористоводородной кислоте и кислый раствор промывают. Кислый слбй превращают s основной добавлением конЦЕНтРИРОВаННОй ГИДРООКИСИ аММОНИЯ ; смесь й-метилдекагидробензазепинов, нерастворимую в щелочном растворе,вы деляют и экстрагируют эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой и высушивают. При выпаривании эфира насухо получают около 0,7 г смеси й-метилдекагидробенэазепинов.

П р и м е. р 2. В условиях примера 1, используя 12,5 r смеси амидов (пример Г) и 5,0 г литийалюминийгидрида, получают 7,55 г аминной сме.си. При перегонке этой смеси в вакууме получают очищенную фракцию, кипящую при 164-167ОС и давлении

0,12 мм рт.ст.

Найдено,Ъ: С 79,09; Н 9,66; и 5,14.

Вычислено,Ъ: С 79,07; Н 9,95;

И 5,12.

Пример 3. Приготовляют раствор, содержащий 9,25 г смеси транс-d l-й-метил-5а-(3-м-метоксифенил) †„

-1H-декагидро-2 и 3-бензазепинов в

1000 мл эфира. Эфирный раствор насыщают газообразным бромистым водородом до образования бромистоводородных солей. Нерастворимые бромистоводородные соли выпадают в осадок и их отделяют фильтрацией, промывают на фильтре эфиром и затем растворяют в 80 мл безводного этанола.

Бромистоводородная соль одного из изомерных N-метилдекагидробензазепинов (изомер A) выкристаллизовывается и кристаллы отделяются. После второй кристаллизации из безводного этанола соль плавится при 229-2310Ñ.

Изомеру А экспериментально приписана структура транс-dl-5a-(3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9, 9а-,декагидро-1Н-2-бензазепиииум бромида. фильтрат, содержащий бромистоводородную соль изомера Б, которому экспериментально приписана структура транс-dl-5a-(3-метоксифенил)-3-ме- тилфенил-2 3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-З-бензазепина, выпаривают насухо и остаток обрабатывают избытком 10%-ного водного едкого натра.

Образовавшееся при этом свободное основание, нерастворимое в водном

5 щелочном растворе, выделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и высушивают. После выпаривания эфирного раствора насухо получают 4,1 r свободного основания изомера Б в виде остатка. Остаток растворяют в 170 мл безводного этанола и добавляют 3,4 r пикриновой кислоты. Выпавшую в осадок пикриновую соль изомера Б выделяют фильтрацией (выход около 5 r). Пере15 кристаллизация пикрата из безводного этанола дает 4,0 r транс-dl—

-5a-(3-метоксифенил)-3-метил-2,3,4, 5,5а,6,7 8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум пикрата с т.пл. 14820 150ОС.

Пикриновую соль изомера Б раство,ряют в водной щелочи и таким образом получают.изомер Б в виде свободного основания. Свободное основание, нерастворимое в растворе водной щелочи, выпадает в осадок и его экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и затем сушат. К нему добавляют раствор бромистого водорода в эфире до получения положительной реакции с Конго красным. Полученную таким образом нерастворимую бромистоводородную соль отделяют декантацией и промывают эфиром. Промытый осадок растворяют примерно в

100 мл этилацетата, к которому добавляют незначительное количество безводного этанола ° Гидробромид изомера Б кристаллизуется иэ смеси растворителей, и кристаллы отделяют фильт4р рацией. Получают выход около 1,7 r транс-dl-5a-(3-метоксифенил)-3-метил-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бенэаэепиниум бромида,плавящегося при 188-189ОС.

45 Пример 4. 400 мг изомера Б, полученного из бромистоВОдОрОднОй сОли примера 3 путем растворения бромистоводородной соли изомера A в водной щелочи и экстракцией нераствори5р МОГО сВОбОднОГО ОснОВания эфиром с последующим выпариванием эфира, кипятят с обратным холодильником В течение 15 ч в смеси 7 мл 40%-ого водного бромистого водорода в 7 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь разбавляют водой и добавляют лед. Значение рН раствора доводят до 10,2 с

ПОМОЩЬЮ 50%-Ой ВОДНОЙ ГИДРООКИСИ натрия. Свободное основание 3-оксисоединения, являющегося производным

40 изомера А (т.е. транс-d I-5а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бенэаэепин), нерастворимое в слое водной щелочи, выделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный

45 dna отделяют, промывают водой и

843743

12 сушат. После выпаривайия эфира в вакууме получают масло, содержащее очищенное соединение, последнее кристаллизуется при дОбавлении небольшого количества этилацетата. Кристалл ы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход транс-Ы-5а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина составляет около 0,252 г. Т.пл. 138-140 C.

Пример 5. 500 мг транс-d1-5а-(3-метоксифенил)-3-метил-2,3,4,5, 5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-З-бензазепиниум бромида деметилируют смесью 50% HBr-уксусная кислота по методике, аналогичной примеру 4, и 15 получают 240 r транс-dl-5а-(3-оксифенил)-3-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-З-бензаэепина.

Т.пл. 168-1710С, Найдено,%: С 78,94; k 9,47; 20 и 5,12.

ВЫчислено,Ъ: С 78;72; Н 9,71; и 5,40.

Соединение очищают посредством взаимодействия с маленновой кислотой с образованием транс-dl-5a-(3-оксифенил)-3-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-3-бенэаэепнниум малеата.

R4

- (сн, )„- (х) и

30

Формула изобретения

35 где у q n,m,Х R R+ R4 н ЙЗ имеют указанные выше значения, восстанавливают известным способом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. (CHc)l

40 и -1 у (сн,) Составитель И. Бочарова

Техред K.Кастелевич; Корректор В. Бутяга

Редактор И. Михеева

Заказ 5200/89

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и.открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения транс-5а-арил-декагидробензазепинов общей формулы « где один иэ у н q равен нулю, тогда как другой - 1;

К - алкил С, -С8, СН R или где ЪЭ вЂ” алкенил С -с, С>-С циклоалкил, фурил или тетрагидрофурил;

R4 и R6 независимо являются водородом, алкилом С, -Cs или галогеном;

Х - СО, СНОН, СН=СН, сера илн кислород; и О, 1, 2или3;

m = О или 1, за исключением случаев, когда а О, и отлично от нуля и когда и О, Х не является кислородом или серой;

RR — водород, гидроксил или алкокси С -C>, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы (C=-î)

1 — R (С=О) где R, — алкил С -С8, СН R

2 3

R4 (CH1) (К)п р СО С С1

5 алкил, -CG-R или -CO-(CH )„, -(х)т Q

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 ° Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

1968, с. 55..