Способ получения 13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов

Способ получения 13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<»84577

К AATKHTÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 200476 (21) 2345333/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл. С07С 177

A6I К 3!

00// !

Гевударетванный квинтет

СССР (3!) (331Опубликовано 070781 Бтоллетень № 25 ав аелан нэобретеннй н атнритнй (53) УЙК547.39..07 (088. 8) Дата опубликования описания 090781

Иностранцы

Кармело Гандолфи, Ренато Пеллегата, Франко и Анджело Фумагалли (Италия) (72) Авторы изобретения

Фауетини

@-" " "озгьа

Ц П B(Tgg.

TEXHEsK;I,„. 11 430 ГИд

Иностранная фирма"Фармиталия Карло Зрба С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13, 14-ДЕГИДРО-!!вЂ

-ДЕЗОКСИПРОСТАГЛАНДИНОВ

I0 (нг) зСООН т 5 НИ бн

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе

13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов общей формулы

32

x,U" = СОПИМ, 5

"Е=С-,С-«С-К- Р

i" 3 L 3 4 R6 где R — водород; IS

С! — С!2-алкил или катион основания; один из R и R — водород, а другой — окси- или ацилоксигруппа или

R u R вместе образуют оксогруппу; один из КЪ и К4 — водород, а дру- 20 гой — оксигруппа;

R u R независимо друг от друга—

5 водород, фтор и С -С 1-алкил при условии, что когда один из них — Ст -С -алкил, другой — фтор или водород; гб

Š— группа -(СН ) -, где n — цел число от I до 6, или — (CQ )„,0" (С!( где и, и и независимо друг от друга — О, I, 2 и 3, Ф вЂ” метил, циклоалкил с 5.-7 атом ми углерода или незамещенный или за мещенный галогеном фенил и где цепи связанные с атомами углерода в 8и !2-положениях, имеют транс-конфиг рациюq которые обладают биологической акти костью и могут найти применение в м дицине.

Известен способ получения проста гландина К формулы

845774

-Q а-0 °

3 заключающийся в том, что бистетра— гидропираниловый эфир формулы подвергают гидролизу в водной уксусной кислоте 11.

Использование известной реакции позволяет получать новые простагландины.

Цель изобретения — разработка способа получения новых 13,14-дегидро— 11-дезоксипростагландинов формулы 1, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения

13,14-дегидро-ll-дезоксипростагландинов формулы l, заключающийся в том, что соединение общей формулы

З2 ион:

65 ф C ==0- С-6- Е- Ф с г где R, R„, К, В, R, Е и Ф имеют вышеуказанные значения, один.из R и R — защитная для оксигруппы группа, такая, как тетрагидропиранильная или диоксанильная, а другой — водород, и где цепи, связанные с атомами углерода в 8- и 12— положениях, имеют транс-конфигурацию, подвергают деэтерификации в условиях мягкого кислотного гидролиза органи- . ческой кислотой в растворителе.

В качестве органической кислоты предпочтительно используют щавелевую ((ли лимонную кислоту, а в качестве

Растворителя — воду, ацетон, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или низший алифатический спирт.

Пример 1. В атмосфере азота суспензию 45 r NaH (807-ная дисперсия в минеральном масле) в 13 мл диметилсульфоксида (ДМСО) нагревают при

58-650С до тех пор, пока не выделится весь водород. После охлаждения до

4-8 С добавляют 3,3 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и смесь перемешивают при 12 С до полного растворения до образования темнокрасного раствора карбаниона (С(,Нg) P-CH-(СН ) -СОО

К этой смеси приливают раствор

0,58 r 2-@-окси-5Р-(2 -бром-3S-окI си-4 R-метил-окси-1 -транс-1 -енил)—

-циклопентан-1 -этаналь-$-ëàêòîë-3— ( (! ((5 †(4 -метокси-4 -тетрагидропиранилового (ТГП) эфира) в 4 мл безводного

ДМСО и смесь перемешивают в течение

4 ч, затем добавляют 20 мл воды и экстрагируют 16 раз по 3 мл эфира до удаления образовавшегося трифенилфосфиноксида. Объединенные эфирные экстрак— ты повторно экстрагируют 4 раза по

3 мл 0,5 í. NaOH и отбрасывают. Объед.. ненные водные щелочные экстракты под15 кисляют, доводя значение рН до 4,2

2 н. серной кислотой, и экстрагируют смесью (1:1) эфирпентан. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции и высушивают суль20 фатом натрия, получая 0,64 г 15-(4 —

-метокси-4 -ТГП- простого эфира) 5с-Д;15S äèîêñè-16R-метилпрост-5-ен-13иновой кислоты, М 464, в/e N

4. Ф

И О = 446.

25 По аналогичному методу, исходя

I из 3 -ацеталевых простых эфиров (3 -диокс-простых эфиров, 3 -ТГП-простых эфиров, 3 †(4 -метокси-4" -ТГП простых эфиров)! и (3 -метокси-3 -ТГП

-30 простых эфиров)! следующих 2- &оксициклопентан — 1б-этаналь- -лактолей:

I (2 -бром-3 S-оксиокт-1 -транс-1 -енил);

I !

2 -бром-3 S — оксинон-1 -транс — l -енил);

2 -бром-3 S îêñè-4 S ìåòèëîêò-1

I

-3 S-окси-4 R-метил-5 -циклогексилпент-1 -транс †-енил; (2 -бром †S-оксиден-1 -транс-1 -енил); (2 -бром((! ! I

40 -3 S-окси-5 -оксаокт-1 -транс-1(—

t (-енил); (2 -бром-3 S-окси-5 -оксанон-l -транс-1 -енил); (2 — бром-3 S-окI I

I си-4 R-метил-5 -оксаокт-1 -транс-1— ! енил; (2 -бром-3 S-окси-4 S ìåòèë-! (I

45 -5 -оксанон-1 -транс-1 -енил); (2

-бром-3 S-окси-5 -циклопентилпент-1 †транс в -енил; (2-бром †S-окси-! /

-5 -циклопентилпент-1 -транс-1 -енил); ! ! ! (2 -бром-3 S-окси- (n-хлорфенилпент50,-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-3 S-ок1си-5 -фенилпент-! -TDRHc 1(-енил); (2 -бром-3 S îêñè-4 -циклогексилбут 1 -транс †-енил); (2 -бромf ! -3 S-окси-4 -феноксибут-1 -транс55 -l -енил), получают как 3(- ДИОКС-, ( (!

3 -ТГП-, 3-(4 — метокси-4"-ТГП-простые эфиры) и 3-(3 -метокси-3-ТГПпростые эфиры), так и 15-ацеталь-эФита

5 8457 ры (ДИОКС вЂ” эФиры, ТГП-эфиры, 4 -мет1 окси-4 -ТГП-эфиры, 3 -метокси-3 —

-ТГП-эфиры )следующих простониновых кислот:

5с-90(, 15S-диоксипрост-5-ен-13— иновая кислота, 15-ТГП, М 420;

5с-9о(, 155-диокси-20-метилпрост-5 — ен-13-иновая кислота, )5-ТГП, М 434;

5с-9п, 15S-диокси-16S-метиллрост- 10

-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 436;

5с †(, 15S-диокси-l6R, 20-ди= метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 448; 15

5с-9Ж, 15S äèîêñè-l6R-метил-l8, 19,20-тринор-)7-циклогексилпрост-5- ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 476;

5с-9(((„ 15S-диокси-20-этиллрост- 20 — 8 — ен-!3-иновая кислота, 15-ТГП, M — Н О 430;

5c — 90(., 155 †диокси †17 †окса

-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 422;

5с-об, ISS-диокси-17-окса-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 436;

5с-9о(; 155-диокси-17-окса-16R-метилпрост †5 †е!3 — иновая кислота, 30

15 — ДИОКС, М" 436;

5с-9(6, ISS-диокси-18,!9,20-тринор-17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-(3 -метокси-3, — ТГП эфир), (/

М 476, М+ -С11,! 444;

5с-9Ж, 15S-диокси-18, 19, 10 — тринор— — 17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15 — ДИОКС, М 462;

5с-9Ж, 15S — диокси-18,19,20-тринор— — 17-хлорфенилпрост-5-ен-13-иновая 40 кислота, 15-ТГП, M 490, 488 m/е;

5с-9a(, 15S-диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-îí-13-иновая кислота, 15-ТГП, М+ 454;

5с-9о(; 15S-диокси-17,18,19-тетра- 45 нор †-циклогексилокси-прост-5-ен-l3-иновая кислота, 15-ДИОКС, M 464;

5с-9О(, 155-диокси-!7,18,!9,20-тетранор-16-феноксилрост-5-ен-13-иновая кислота, 15 — ДИОКС, М 458.

Пример 2. Раствор илида, полученный по способу, описанному в примере 1, исходя из 0,612 г NaH (807-ная дисперсия в минеральном масле) и 5,32 r трифенил-(4-карбокси— бутил)-фосфонийбромида в 27 мл.ДМСО,,o6pa6aTbtBBNT раствором 1,52 г -лактон-5-0(-(2 -бром-3 -S-окси — 4 -R-ме-!

74 6 тилнон-11 -транс-1(-енил) -3 -ДИОКСпростого эфира 2 3оксициклопентилэтаналя в 6 мл безводного ДМСО. По ле выдержки в течение 10 ч при ком натной температуре смесь разбавляю

35 мл воды, подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфирпентан (1:I). Водную фазу отбрасыв и органические экстракты вторично экстрагируют трижды по 5 мл смесью бензол-эфир (70:30). Водные щелоч фазы подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир:пентан (1:I). Эти органические экстракты объединяют, промывают до нейтральн реакции насыщенным раствором сульф аммония, высушивают и выпаривают д получения 1,48 г 15-ДИОКС-простого эфира 5с-9$, 15S-диокси-168, 20-ди метил-8,12-диизопрост-5ен-13-иново кислоты, М 450.

Используя этот же способ, но исходя из следующих ацеталевых эфиров в виде 3. -ТГП и 3 -ДИОКС-простых э ! l ров(1(-лактолов 2Р-оксициклопентил-I уксусной кислоты: 5at(2 -бром-3 R-o си-4R-метилнон-1 -транс-1 -енил; (5W (2(-бром-3 S-оксиокт-1 -транс-1( енил); 5ф-(2 -бром-3 S-окси-5-окса( нон — 1 †транс в -енил); 5ОГ-(2 -бром(-3 S-окси-4 S-метилокт-1 -транс-1 ( енил); 5(Ь- (2 — бром-3 S-окси-4 S — ме( тилнон-I(-транс †-енил), получают

15-ацеталевые эфиры (15-ТГП-, IS-ДИ

ОКС-эфиры) следующих кислот:

5с-9Р, 15R-диокси-16Р, 20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, !5 ТГП, М 448;

5с 9Р, 15S-диокси-8,12-днизопрос

-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, M+ 420;

5с-9!э, 15S-диокси-8,12-диизо-17-окси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 438;

5с — 9!о, 155=диокси-16S-метил-8,12

-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 436;

5с — 91;(, 155-диокси-16S-20-диметнл

-8-12-диизопрост-5-ен-13-иновая кис лота, 15-ТГП, M 448 °

Пример 3. Раствор 0,3 r

l5-ДИОКС-простого эфира 5-с, 94,15S диоксипрост-5-ен-13-иновой кислоты в 15 мл эфира обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана, смес оставляют при комнатной температуре на 1 ч и затем выпаривают в вакууме до получения (сложный метиловый эфи

7 8457

15-ДИОКС-простого эфира 5с-904,)55-диоксипрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 436.

Пример 4. 0,42 r.(í-гептило)вый сложный эфир)-15- (ТГП-простого s эфира) 5с-9$,15S-диокси-17-оксо-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты получают при взаимодействии 0,4 r соответствующей кислоты в 28 мл СН CR и 0,8 мл пиридина с 10

0,85 мл н-гептанола и 0,5 г дициклогексилкарбодиимида. Через 3 ч смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-эфир (70:30)

+ до получения сложного эфира, М 532, M И О 514.

Пример 5. Используя один из способов, описанных в примерах 3 или 4, и подвергая взаимодействию одну из прост-5-ен-13-иновых кислот, 0 полученных, как описано в примерах 1 и 2, с диазоалканом (пример 3) или. со спиртом в присутствии циклогексилкарбодиимида (пример 4), получают соответствующие сложные С -С -алкиловые 2

19. эфиры.

Пример 6. В растворе 450 мг (этиловый сложный эфир) — 15-(ТГП простого эфира) 5с-9+,15S-диокси-16R †метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты и

530 мг трифенилфосфина в 25 мл бензола суспендируют 400 мг п-фенилбензойной кислоты. При перемешивании прикапывают в течение 15 мин раствор

348 r этилазобискарбоксилата в 10 мл 35 бейзола при 10 С. Когда кислота полностью растворится, смесь промывают.

0,l н. серной кислотой, водой, 5 — ным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем выпаривают досуха. Оста- 4О ток хроматографируют с помощью тонкослойной хроматографии и элюируют сме— сью метиленхлорид-эфир (90:10) до по— лучения 0,59 г (сложный этиловый эфир) — 15-(ТГП-простой эфир)-91о-фенилбензо- 4 ата 5с-+,15S-диокси-16R-прост-5-ен— 13-иновой кислоты, M 642, М п †феФ нилбензойная кислота 444.

Пример 7. 148 мг пропионовой кислоты добавляют к раствору 430 мг

15-(ТГП-простой эфир)-сложного метилового эфира 5с-9$,)5S-диокси-)65,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты и 530 мг трифенилфосфина в безводном тетрагидрофуране. Смесь ох- лаждают до О С и к ней приливают тетрагидрофурановый раствор, содержащий

348 мг этилазобискарбоксилата, затем

74 8 перемешивают в течение 15 мин и выпаривают досуха. Остаток распределяют между смесью эфир-пентан (1:1) и водой и органическую фазу промывают разбавленной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и снова водой. Остаток вы-. сушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируют смесью циклогексан-эфир .(75:25) до получения 452 мг 15-(ТГП простой эфир-9-пропионат)- сложного метилового эфира 5c — 9g„ 155-диокси-16S,20-диметил-8,)2-диизопрост-5-ен-!3-иновой кислоты, М 518.

Пример 8. Используя способ, описанный в примерах 6 и 7, взаимодействием одного из сложных эфиров карбоновых кислот, полученных, как описано в примерах 3-5, с трифенилфосфином в бензоле и/или тетрагидрофуране и с одной из следующих карбоновых кислот. муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, бензойная, фенилуксусная, п-фенилбензойная, и с этилазобискарбоксилатом, получают инвертированные 9-сложные эфиры (9-формиат, 9-ацетат, 9-пропионат, 9-бензоат, 9-фенилацетат, 9 — и-фенилбензоат) соответствующих кислот в виде их 15-бисацетальных эфиров. Все эти соединения представляют собой масла. В ИК-спектрах их отсутствуют полосы, относящиеся к свободному гидроксилу.

П р и.м е р 9. К раствору 0,4 r

15-ацетилового эфира или других, перечисленных в примере 8, например (сложный метиловый эфир) — 15- (тетрагидрофураниловый (ТГП) простой эфир) — 9-п-фенилбензоата 5с 9)5,15S-диокси-16R-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, в 20 мл ацетона добавляют 15 мл

0,15 н. щавелевой кислоты и смесь кипятят в течение 45 мин. Растворитель выпаривают в вакууме и водный раствор экстрагируют эфиром, который промывают насыщенным раствором сульфата аммония, высушивают и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью циклогексан-эфир) до получения 0,32 r (сложный эфир)-9-и-фенилбензоата 15с-9)Ъ,)55-диокси-)6) -метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты,M 544, M -H О 526, М -)- Π— фенилбензойная кислота 328. Этим способом можно получить 9-инвертированные сложные эфиры со свободными спиртовыми груп-9 8457 нами в положении 15 прост-5-ен-13-иновых кислот, описанных в примере 8.

Пример !О. Раствор 0,32 г (сложный метиловый эфир)-9 — и-фенил— бензоата 5ñ-9ф,15S-диокси-16Р-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в без-! водном метаноле обрабатывают при комнатной температуре 1,2 эквивалентами безводного карбоната калия (98 мг).

Через 2 ч реакция завершается, смесь >0 нейтрализуют 15Х-ной уксусной кислотой в метаноле и выпаривают досуха.

Остаток растирают в эфире, который затем промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха. Оста- !5 ток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен-эфир до получения 0,195 г сложного метилового эфира 5с-9!а, 155-диокси— 16 ;метилпрост-5-ен-13-иновой кисло- рц ты, M 364, М -Н О 346,. M -2Н О 328.

Раствор 0,1 r этого соединения в

3 мл метанола добавляют к 0,5 мл

I0X-ного водного раствора К СО и кипятят в течение 30 мин. 25

Растворитель выпаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, затем экс— трагируют эфиром и эфирные экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8, экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха до получения

0,09 r 5с-9!э,15S-диокси-láR-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 350, 35

M — 2Н О 314.

Q .Пример 11. 15 0,15 н. щавелевой кислоты добавляют к раствору

0,45 г 15-(ТГП-простой эфир)-9-пропионата 5с-96, 15S-диокси-16S,20-ди- 4О метил-8-12-диизопрост — 5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона, нагревают

5 ч при 40ОС, ацетон выпаривают и остаток экстрагируют эфиром до получения 0,36 г (сложный метиловый эфир) — 4>

9-пропионата 5с-9р,l5S-диокси-)бй, 20-диметил-8,l2-диизопрост-5-ен-13иновой кислоты, M 434.

Раствор этого соединения в 20 мл метанола кипятят в течение 1 ч с 5 мл о

107 †но водного раствора К2СО . Метанол выпаривают, остаток экстрагируют эфиром и эти экстракты отбрасывают.

Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и насыщают сульфатом аммония, затем экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают и выпаривают досуха до получения 0,27 г

74 10 чистой 5с-9а, Г55-диокси-l 6S, 20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иково кислоты, M 364, M 2H!)0 328.

Пример 12. Используя спосо описанный в примере 11, и исходя из

15-ацеталь-9-сложных эфиров прост-5

-ен-13-иновых кислот, получают след ющие сложные эфиры 15-окси-9,15-диоксикарбоновых кислот и соответству щие им свободные кислоты (эфиры пр почтительно метиловые или этиловые)

5с-9,153-диокси-)бй-метилпрост-5 — ен-13 — иновая кислота, М 364;

5с-9fh,15-диоксипрост-5-ен-13-ино вая кислота, Е. 350;

5с-9,15S-диокси-20-метилпрост-5

-ен-13-иновая кислота, М 364;

5с-9$,15,S-диокси-20-этилпрост-5

-ен-13-иновая кислота, М 378;

5с-9,)5S-диокси-)65-метилпрост— 5 — ен-13 — иновая кислота, М 364;

5с-9!э-15S-диокси-)6R-20-диметил,прост-5-ен-13 — иновая кислота, M 37

5с-9)э,15S-диокси-l7-циклогексил-)бй-метил-!8,19,20-тринорпрост-5-е

-13-иновая кислота, М -Н))0 386.

5с-9)Ъ,)5S-диокси-!7-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352;

5с-9)э,!55-диокси-17-окса-20-ме прост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 36

5с-9)э,)5S-диокси-17-окса †1-метилпрост-5-ен — 13-иновая кислота, М+ 366;

5с-9,15S-диокси-17-окса-)65-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота,, этиловый эфир, М+ 380;

5с-9 э,)5S-диокси-l?-циклопентилl9,20-тринорпрост-5-ен-)3-иновая ки лота, М+ 376;

5с-9!э,15S äèîêñè-!7-циклогексил-18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-инова кислота, М+ 390;

5с-9,15S-диокси-)7 — п-хлорфенил— 18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-инов кислота, М+ 420, M 418;

5с-9ф,15S-диокси-17-фенил-18,19,2

-тринорпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 384;

5с-9,15S-диокси-lб-циклогексилок си-17,18,19-тетранорпрост-5-ен-)3иновая кислота, М ) 392;

5с-9,15S-диокси-lá-фенокси-l7,18

19,20-прост-5-ен-13-иновая кислота, Мт 386;

5с-9й )55-диокси-)6Р,20-диметил-8

12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислога, M+ 378;

0ll 8457

5с-9ф,15S-диокси-16R,20-диметил-8, l2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, этиловый эфир, И+ 392;

5с-9+„15S-диокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;

5с-95,15S-диокси-17-окса-20-метил-8,12-прост-5-ен-13-иновая кислота, M 366;

5с-95,15S-диокси-165,20-диметил-8, l2-диизопрост-5-ен-13-иновая кисло- !0 та, М" 378;

5с-9 !,15S-диокси-l6S-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И+ 364;

5с-9Ф,155-диокси-. 17-циклогексил- !5

-18,19,20-тринор-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 390.

Hp и м е р 13. Ацеталевый эфир, как в примере 8, например (сложный метиловый эфир)-15-(ТГП-простой эфир) 2о

8-бензоата 5с-9ф,15S-диокси-l7-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты (0,45 г), кипятят в течение 2 ч в 25 мл 57.-ного раствора К СО в смеси МеОН:Н О (80:

:20). Ацеталевый эфир выпаривают 25 в вакууме, остаток растирают в воде, а затем экстрагируют эфиром и органическую фазу удаляют. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют трижды по 10 мл эфира. Орга- 30 нические фазы объединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, высушиваю!г и выпаривают досуха до получения

0,32 г 15-(ТГП-простого эфира!, 35

5с-9, 156-диок си-17-окс апрост-5-ен-13-иновой кислоты, M 422.

Пример 14. В результате обработки 0,32 r 15-(ТГП-простой эфир)—

9-пропионат-(сложного метилового

40 эфира) 5с-99,15S-диокси-165-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты 1,2 эквивалента безводного

К СО в безводном метаноле в течение . 2 ч при комнатной температуре, нейтра- 5 лизации насыщенным раствором NaH POI,, выпаривания растворителя и экстрагирования эфиром получают 0,29 r 15-(ТГПпростой эфир) — (сложного метилового эфира) 5с-9б; 15S-диокси-16S,20 †диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 462.

Пример 15. Используя способ, описанный в примерах 13 и 14, и исходя из 15-ацеталь-8-сложных эфиров, которые описаны в примере 8, получают соответствующие 9-оксипроизводные

l5 àöåòàëüïðîñò-5-ен-13-иновых кислот

74 l2 в виде свободных карбоновых кислот и или в виде сложных эфиров.

Пример 16. 0,9 г (сложный метиловый эфир) -15- (ТГП-простого эфира) 5с-9а,15S-диокси-16S,20-диметилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в

10 мл смеси бензол:ДМСО (75:25) обрабатывают 1,25 г дициклогексилкарбодиимида и 1,95 мл раствора пиридинтрифторацетата (получен при разбавле— нии 1 мл трифторуксусной кислоты 2 мл пиридина в 25 мл смеси бензол:ДИСО

75:25), перемешивают в.течение 3 ч, затем приливают раствор 0,55 r дигидрата щавелевой кислоты в ИеОН и реакционную смесь разбавляют 10 мл воды. Осадок отфильтровывают и органическую фазу отделяют, выпаривают досуха, обрабатывают 15 мл ацетона и 10 мл 0,15 н. щавелевой кислоты в течение 6 ч при 30 С. Ацетон отгоняют о в вакууме и остаток экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают досуха и остаток хроматorðàôèðóþò на силикагеле, элюируют смесью СН СК вЂ” эфир, получая

0,71 г метилового эфира 5с-9-оксо†1-окси-165,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, И 376, M -Н О 358.

Пример 17. 0 25 r 15-(ТГПпростого эфира) 5с 9,15 -диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты и 10 мл ацетона охлаждают до -1 5ОС и затем добавляют 0,5 мл реагента.

Джонса. Реакционную смесь оставляют при (— 10 j-(-12)ОС на 3 мин, после че — го разбавляют 40 мл бензола, промывают повторно насыщенным раствором сульфата .аммония до нейтральной реак ции и выпаривают досуха. Неочищенный реакционный продукт растворяют в

20 мл ацетона, к раствору добавляют.

20 мл 0,2 н. щавелевой кислоты и смесь оставляют при 40 С на 6 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции и затем выпаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен эфир, получая 0,12 r 5c-9-оксо-15S-окси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты, M+ 336.

Пример 18. Используя способы, описанные в примерах 16 и !7, и исходя из 15-ацеталей 9Ф,15S; 9!о,l5S;

9g,15R или 9!э,l5R-прост-5-ен-13-иновых кислот, перечисленных в приме13 8457 рах 1-15, которые могут быть также в свободной кислотной форме или в виде сложных эфиров, путем окисления реагентом Джонса в ацетоне или дициклогексилкарбодиимидом в смеси бензол-ДМСО и последующего деацетилирования получают свободные кислоты или сложные эфиры следующих 9-оксопроизводных:

5с-9-оксо-15S-окси-)6R-метилпрост- )О

-5-ен-13-иновая кислота, M+ 448;

5с 9-оксо-)5S оКсН-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 348.

5с-9-оксо-)5S-окси-l6S,20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М) 362;

5с-9-оксо-l5S-окси-)6R-метил-)8, 19,20-тринор-!7-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 388;

5с-9-оксо-15S-окси-20-этилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M 362;.

5с-9-оксо-155-окси-17-оксапрост-5-ен — 13-иновая кислота, M 366;

5с-9-оксо-155-окси-17-окса-20-ме тилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М1 350; 25

5с-9-оксо-)5S îêñè-17-окса-!65-метилпрост — 5-ен-13-иновая кислота, М+ 350;

5с-9-оксо-15S-окси-17-окса-16S-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 30

Mt 350;

5с-9-оксо-l5S-окси-l8,19,20-тринор-)7-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 360Ä

5с-9-оксо-15S-окси-)8,19-20-три- ss нор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 374;

5с-9-оксо-)5S-окси-18,19,20-тринор-17-п-хлорфенилпрост-5-ен-!3-иновая кислота, М 404; 40

5с-9-оксо-)5S-окси-l8,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М4368;

5с-9-оксо-!5$-окси-17,18,19,20-тет-! ранор-16-циклогексилоксипрост-15-ен- t

-13-иновая кислота, Mf 376;

5с-9-оксо-)5S-окси-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота, М 370.

Пример 19. 0,25 г 15-(ТГП- S0 простой эфир)-(сложного метилового эфира) 5с-9о,!5S-диокси-16S,20-диметил-8,12 — дииэопрост — 5-ен-13-иновой кислоты растворяют в 2,5 мл смеси бензол : ДМСО (75:25) и перемешивают при 55 комнатной температуре, добавляя

0,32 r дициклогексилкарбодиимида и затем 0,48 r раствора пиридинтрифтор:25). е мг

5 кп е opP8Jlh уха. го рор ра ди,20до

2)ата ают сттаоло8.

Пример 21. Используя спос описанный в примерах,19 и 20, для окисления )5-ацеталь-9,15-диол-8,)

)-диизопрост-5-ен-13-иновых кислот, полученных в примерах 2, 4, 8 и )5 и затем подвергнутых деацетилиронию, синтезируют следующие 9-оксо-8,12-диизопрост-5-ен-l3-иновые ки

74 )4 ацетата в смеси бензол : ДМСО (7

Перемешивание продолжают в тече

3 ч и далее приливают раствор !3 дигидрата щавелевой кислоты в О, метанола затем 3 мл воды и lO бенэола. Фильтруют, отделяют орг ческий слой и вторично экстрагир водную фазу бензолом. Объединен ганические фазы промывают до ней ной реакции и затем выпаривают д с

Выход 15-(ТГП-простой эфир)-слож о метилового эфира 5с-9-оксо-15S-окс

-l6S,20-диметил-8,12-диизопрост— 13-иновой кислоты 0,22 г.

Это соединение растворяют в )О ацетона и раствор добавляют к 8

0,25 н. лимонной кислоты, оставля на 6 ч при 40 С, концентрируют в кууме и экстрагируют эфиром. Орга и ческую фазу выпаривают и остаток матографируют на 1,2 r силикагеля элюируют смесью метиленхлорид — э до получения 0,14 r метилового эф

5с-9-оксо-)5S-окси-l6S,20-димет)

-8,12-диизонрост-5-ен-)3-иновой к с лоты, М+ 376.

Пример 20. 0,45 r раство а

15- (ТГП-простого эфира) 5с-9,15S окси-l6R-этил-17-циклогексил-18,)

-тринор-8,12-диизопрост-5-ениново кислоты в 20 мл ацетона охлаждают

-20 С, после чего добавляют 0,82 реагента Джонса. Через l ч при ((-10) С эту смесь разбавляют 80

О бензола и промывают до нейтрально реакции насыщенным раствором суль аммония. Органическую фазу высуши и выпаривают досуха, остаток раст о ряют в 20 мл ацетона и добавляют

15 мл 0,09 н. щавелевой кислоты, с тавляют на ночь при 40ОС, затем р воритель выпаривают в вакууме и о ток экстрагируют эфиром. Объедине ны органические экстракты выпаривают суха и остаток очищают хроматогра ей на силикагеле, получая 0,3) г

5с-9-оксо-15S-окси-16R-метил-17-ци гексил-18,19,20-тринор-8,!2-диизо.— прост-5-ен-13-иновой .кислоты, M 3

15 845774 лоты в виде свободных кислот или их сложных эфиров:

5с-9-оксо-)5R-окси-)6R,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362;

5

5с-9-оксо-)5R-окси — 8, 1 2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 334;

5с-9-оксо-155-окси-1 7-окса-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И+ 350;

1О

5с-9-оксо-)5S-окси-)6S-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 348;

5с-9-оксо-15S-окси-16S-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая )5 кислота, М4 362..

Пример 22. 0,31 г раствора

15-(4 -метокси-4 -ТГП-простого эфира)

5с-9Ф,)5S-диокси-16R-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона го обрабатывают при 38 С в течение 4,5 ч

15 мл 0,)5 н. щавелевой кислоты. Растворитель отгоняют в вакууме, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и органические фазы объединяют, промы-25 вают до нейтральной реакции и затем концентрируют до небольшого объема, хроматографируют на 1,8 г силикагеля, элюируют смесью метиленхлорид-этилацетат до получения 0,22 r 5с-9ц)„)5S- 30

-диокси-16%-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 350.

5с-9ф,)55-диокси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;

5с-9Ф,)55-диокси-16 -метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M" 350;

Пример 23. 0,22 r )5-(ДИОКСпростой эфир) "(н-пентилового сложного ц эфира) 5с-9, 155-диокси-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл ацетона обрабатывают при 40 С 6 мл

0,1 н..щавелевой кислоты. Растворитель выпаривают и водную фазу экстраги О руют эфиром. Эфирные экстракты выпаривают досуха и очищают хроматографией на 1,2 г силикагеля, элюируя смесью СН СК вЂ” эфир до получения

0,l4 г и-пентилового эфира 5с-9,15 — 45

-диокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 406.

Пример 24. Используя способы, описанные в примерах 22 и 23, для деацетилирования ацеталь-9,15-ди- 50 оксипрост-5-ен-13-иновых кислот, перечисленных в примерах )-5, в виде свободных кислот или их сложных.эфиров карбоновой кислоты получают следующие прост-13-иновые кислоты, сво- 55 бодные или этерифицированные:

5с-9d,)55-диокси-)6k-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M 350„

) 5с-9о),15S-диокси-)6R,20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 364;

5с-9о,15S -диокси-!6К вЂ метил †)8,19,, 20-тринор-)7-циклогексилпрост-5-ен †13иновая кислота, И 390;

5с-9,)5S-диокси-18,19,20-тринор— 17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, И) 362;

5с-9Й; 15S-диокси-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-!3-иновая кислота, И+ 376;

5с-М,)5S-диокси-18,)9,20-тринор-17-п-хлорфенилпрост-5-.ен-13-иновая кислота, М" 406, 404 в/е;

5с-9с6,155-диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 370;

5с-9Ж,)5S-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексилоксипрост-5-ен-!3-иновая кислота, М1 378;

5с-9Ф,)5S-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота, M 372;

5с-%6,15S — диокси-20-этилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364;

Sc-9о); 15S-диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 338;

5с-9,)5S-диокси-)7-окса-20-метилпрост-5-ен-13 — иновая кислота, М ) 352;

5с-9+ ) 5Q-диокси-17-окса-16R-метилпрост-5-ен-)3-иновая кислота, И+ 352, 5с-9с6,)5$-диокси-l7-окса-)6S-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352;

5с-9)Ъ,)55-диокси-)6R;20-диметил-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364;

5с-9)э,15R-диокси-16Р,20-диметил-8,12-диизопрост-5 — ен-13-иновая кислота, М+ 364;

5с-9,)5S-днокси-8,)2-диизопрост"

-5-ен-13-иновая кислота, И 336;

5с-9$,)5S-диокси-)7-окса-20-ме" тил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И 352;

5с-9,155-диокси-)6S-метил-8,12-ди- . изопрост-5-ен-13"ивовая кислота, M 350;

5с-9,15S-диокси-)65,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-)З-иновая кислота, И+ 364.

4 18 раствором тартрата натрия и калия, органическую фазу выпаривают досуха и остаток неочищенного 5ф-оксиметил-(3 -метокси-3 -ТГП-простой эфир)-2)

-оксициклопентил-1 -(уксусная кислота)-11-лактона растворяют в 50 ил аце тона и обрабатывают в течение ночи при комнатной температуре 15 ил 1 н.

Н0504. Ацетон выпаривают в вакууме, водную фазу насйщают сульфатом аммония и экстрагируют эфиром. Органичес кие фазы промывают до нейтральной ре" акции, выпаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле с хлористым иетиленои в качестве элюента,,получая 1,93 г 516-оксииетилцикло1пентен-2-ф-окси-1 -(уксусная кислот )

" -лактона, т.пл. 50-52 С.

Пример 26. 7 95 г раствора

5 метоксиметил-2 -оксициклопент-3(4)-ен-ф-(уксусная кислота) †(f-лак тона) в 290 ил метанола кипятят с раствором 26,25 r карбоната калия в 33 мл воды, пока не закончится о ление $-лактоновой группы. После ох лаждения добавляют l г Рй0ци гидрируют при нормальном давлении до поглощения 1 молярного эквивалента во дорода. Катализатор отфильтровывают реакционную смесь подкисляют до зна чения рИ 3 и оставляют в течение 3 при комнатной температуре. Раствори тель выпаривают, остаток экстрагир т эфирои, который затем прожвают до нейтральной реакции и выпаривают до суха с получением 7,5 г 5О -метоксиметил-2 Ъ-оксициклопент-1 -(уксусная кислота) (g-лактона), P0Q> +14,81, 5ь) у +66,4 (CeCQ) .

В аналогичных условиях, исходя из 5Ф-бензолоксиметил-9 г-оксициклопент-3-(4)-ен-ф-(уксусиая кислота)

-(-лактона), 510-метоксиметил- и

5$-бензилоксииетил-2Ф-оксициклопент

-3(4)-ен-Ы-(уксусная кислота)-($-л ктона), получают 5 -бензилоксиметил-—

- -оксициклопент-11.-(уксусная кисло та)-($-лактон), И 246; 51э-бензилок и метил-2 -,îêñèöèêëîïåíò-Ю -(уксусная кислота)-(4-лактон), М " 246, 5Ф-иет оксиметил-2Ф-оксициклопентан-1Ф-(ук сусная кислота)-(g-лактон), М 246.

П р и и е р 27. 7,5 r 5шиетокс— метил-2 3-оксициклопентан-lpga уксусная кислота) -Я-лактона) растворяют в 300 ил хлористого метилена и в ат мосфере азота при 70 С в течение

lO мин добавляют 10,4 мл раствора

l7 84577

Пример 25. Перемешиваемый раствор 5 г лактона 55-оксиметил-(3—

-метокси — 3 -ТГП-простой эфир) -циклопентан-2,406-диоксн-!ф-уксусной кислоты в 15 мл пиридина обрабатывают

4,2 r и-толуолсульфохларида. Всю смесь поддерживают в течение 12 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром.

ОрганичесКие экстракты промывают 30%ф 10 ным водным раствором лимонной кислоты, lOX-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха

1 до получения 6,9 г 5d-оксиметил-(3 — д

-метокси -3 -ТГП-простой эфир)-циклопентан-2Р,4) †äèîê-1 -(уксусная кислота) †($-лактон)-4-и-толуолсульфоната. Раствор этого соединения в безводном эфире объединяют с раствором щ

NgJ в безводном эфире, который получают постепенным добавлением к суспензии 2,46 г магния в 200 мл безводного эфира 25,4 г йода до тех пор, пока он весь не растворится.. Затем 25 этот раствор приливают к тознлату, смесь перемешивают в течение 1,5 ч и разлагают при осторожном добавлении воды и льда. Органическую фазу отделяют и водную фазу вторично экстраги- 30 руют. ОбЪединенные органические экстракты выпаривают досуха до получения окиси 5Ж-оксиметил-(3 -метокси-3—

-TJ H-простой эфир)-циклопентан-2ф-окси-leap-(уксусная кислота)- |II-лактон)-4 3

-4ф-йодида и свободного Ж-оксиметилового спирта. Оба соединения могут быть разделены хроматографией на силикагеле путем элюирования смесью циклогексанхлористый,метилен (20:80). 40

Смесь растворяют в бензоле и к раствору добавляют 0,8 молярных эквивалента З-метокси-2,3-дигидро-4Н"пирана и 0,08 молярного эквивалента п-толуолсульфокислоты, оставляют на 3 ч 45 при комнатной температуре, затем промывают lOX-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции и далее выпаривают досуха до получения 5,3 г М-оксиметил-(3 -иетокси- 50

-3 -ТГП-простой эфир)-<6-йод-2 -оксициклопентан-1 †(уксусная кислота)-Щлактона.

Этот продукт растворяют в бензоле и обрабатывают прн 50 С 1,6 молярного 55 эквивалента гидрида трибутилолова в атмосфере азота. Через 12 ч бензольную фазу повторно промывают 10%-ным

19

8457 трехбромистого бора в хлористом метилене.

Через 20 мин при -70 C reMnepaTyру повышают до 0 С и поддерживают ее такой в течение I.÷, после чего повышают до комнатной температуры и выдерживают 3 ч, затем разлагают смесь водой со льдом, органическую фазу отделяют и водную фазу вторично экетрагируют хлороформом. Объединен- ip ные органические фазы повторно промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают Na

5-С6-оксиметил-2-ф-оксициклопентан- Is †(уксусная кислота) †(g-лактона/, т.пл. 52 53оС,Ыр +27 ЗоЯ ) " +110 (СНС 3 ). Используя этот же способ и исходя из соединения, описанного в примере 26, получают 5)5-оксиметил- г//

-2p/-оксициклопентан-1 -(уксусная кислота) -Щ -лактон, т.пл. 50 — 51/7С, с )р = -26; (OQ — 110//(CHCEg) .

Пример 23. 13,2 r (— л ктоиа 25„4с{диокси-5ф-оксиметил-{ДИОКСпростой эфир) -циклопентан-1<6-уксусной кислоты в 26.мл пиридина обрабатывают 1,15 молярного эквивалента п-толу олсульфохлорида до получения 2d.,4с -диокси-5(-(оксиметил-ДИОКС-простой эфи 3// циклопентан-lg /,уксусная кислота)—

Я -лактон) -4-п-толуолсульфоната.

Раствор этого продукта в безводном эфире охлаждают до 0-2 С и добавляют к нему 10 молярных эквивалентов Mglp в безводном эфире. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гидролизуют водой и льдом до получения смеси 5-оксиметилового спирта и простого оксанилового эфира, которую далее растворяют 40 в 30 мл ацетона. После этого добавляют 8 мл 1 í. Hg SO4. Растворитель выпаривают и водный слой экстрагируют этилацетатом до получения 12,8 r рокси-5/э- оксиметил-4 Ь-йодциклопен- 45 тан-1Ф-(уксусная кислота) †($-лактона). Это соединение растворяют в безводном бензоле и к раствору добавляют

1,6 моль трибутилоловогидрида и 0,2 r азобисизобутиронитрила, после чего 50 реакцию проводят при 55 С в течение

О

18 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и хроматографируют на силикагеле с получением 6,8 r 2Ы-окси-5Р-ок/ симетилциклопентан-C-1уксусная кис- 55 лота) †(/(-лактона), Pdjp = -24 {CHCg ).

Пример 29. 1,7 г 5/э-оксиметил-2/Х-оксициклопентан-10/-{уксусная

74 20 кислота) — {11-лактона) в 12 мл бензола и 37 мл безводного ДМСО смешивают с 18,75 г дициклогексилкарбодиимида и 28,9 мл трифторацетата пиридина и в ДМСО. После перемешивания в течение

3 ч прикапывают 8,2 r дигидрата щаве-. левой кислоты в 45 мл метанола, затем разбавляют 100 мл воды и 200 мл бензола. Осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно промывают бензолом. Объединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции и выпаривают досуха, получая

4,62 г 5/;"-формил — 2d. †îêñèöèêëîïåíòàí†1с †(уксусная кислота) †($-лактона), (О/ ) = -43 (СНСВ .

Аналогично, исходя из 5 6-оксиметил-21,"/-оксициклопентан-1 э-{уксусная кислота) †{11 †лак), получают 5-а -формил-21,"/-оксициклопентан-1ф-(уксусная кислота) †($ — лактон),fp/3g = +43 (CHC 8>). Оба соединения используют без дальнейшей очистки.

Пример 30. При перемешивании в инертной атмосфере к суспензии

0,96 r 80K-ной дисперсии NaH в минеральном масле в 120 мл безводного диметоксиэтана добавляют по каплям раствор 7,76 r (2-оксо-Я-метилгептил) -диметоксифосфоната в 120 мл диметоксиэтана. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода.

Через ч добавляют 5,91 г й-бромсукцинимида и перемешивание продолжают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 3,12 г 5 -формил-2Ф-оксициклопентан-10/-(уксусная кислота)-($

-лактона) и перемешивание продолжают

) ч. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором //аН РО//, разбавляют бензолом, отделяют водную фазу и вторично экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью циклогексанхлористый метилен (30:20) до получения 6,76 г 2Ô-оксициклопентен-!-б/(уксусная кислота) — ф-лактон)-5 -(2

-бром-3 -оксо-4 R ìåòèëîêò-1 -трансl I

-1 -енила),) /1 у 252 ммк (F 7,800) .

Пример 31. В условиях примера 30 при использовании N-бромацетамида и (2-оксо-3-(S,R)-метил-4-оксаоктил)-диметоксифосфоната получают карбанион (/-бром-2-оксо-3(S,R)- метил-4-оксаоктил) -диметоксифосфонат, а затем в результате взаимодействия

845774 он"

t

S0);

40$, цик3 последнего с 5!5-формилпроизводным получают 2at;oêñèöèêëîïåíòàí-1(У(уксусная кислота)-(5, — лактон)-5Р-(2 -бром-3 -оксо †(5,R) †мет-S(-оксанон-1 ( (-транс-1 -енил). Выход 65Х,() 251 ммк (6900).

Пример 32. В условиях примера 30 из N-бромкапролактама и (2-оксооктил)-диметоксифосфоната получают карбокси †(1-бром-2-оксооктил) 10 диметоксифосфонат, который при взаимодействии с(1(-лактоном 2 -окси-5Д -формилциклопентан-1 (-уксусной кислоты дает 2(0-оксициклопентан=1 -(уксусная кислота) †($-лактон) — Й-(2 -бром-3 -ок- (s .т танон-! -транс-1 -енил). Выход 72Х, I

252 ммк (E 7150) .

Пример 33. Используя способы, описанные в примерах 30 н 32, 14 -бром- 20 сукцинимид, М -бромацетамнд или Й -бромкапролактам вводят во взаимодействие с карбанионом соответствующих галоидзамещенных фосфонатов, получают in

situ карбанионы следующих галоидсо- 25 держащих фосфонатов: