Способ получения производныхпролина
Патент 845775
Авторы
Классы МПК
Способ получения производныхпролина
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ („„ц4575
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союа Советских
Социалистииеюих
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(51} М. Кл. (22) Заявлено 31.03.78 (21) 2450455/
2595499/23-04 (23) Приоритет 1102,77 (32) 13. 02. 76
С0702 7/16
Гевуднрстввнный кнмнтет
СССР ао делам нзойретеннй н еткрмтнй (31) - 657792 (33 т США
Опубликовано 070?81. Бюллетень Мн 25 (53) УДК 547. 47..07(08 .8) Дата опубликования описания 0%0781
Иностранцы
Мигуэль Эндхсел Ондетти и Дзвид Вэйн Кашмэн (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Е.P.Ñêâèáá энд Санз, Инк.". (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА ение лы тто ереомоили очня Сооп ся амиИзобретение относится к области получения новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине.
В литературе широко описана реакция взаимодействия аминов с хлорангидридами кислот (11,.
Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, тл обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных пролнна общей формулы 16 11
I к -Co-W -Сн — Сн-со-и Соотг, где Rg — водород илн метил, R - С -С -алкил, 20 заключающимся в том, что L-пролин об" щей формулы
2 подвергают взаимодействию с хлор ангидридом кислоты общей формулы
В1
-- Сн,=С-ооон где К„имеет указанные значения, на образовавшееся при этом соеди общей формулы
В1 сн,=с-ао-н соон, где R имеет указанное значение, действуют тиокислотой общей фор
К - СО5Н
В качестве исходных соединен мошно использовать рацемат или о из знантиомеров. Когда при осуще влении синтеза исходным материал является рацемическое соединение полученные в качестве продукта с изомеры могут, быть разделены с п щью обычных методов,хроматографи фракционной кристаллизации. Пред тительной изомерной формой являе
L-изомер по отношению к углероду
Формула изобретения
Способ получения производнъ х пролина общей формулы
\ i !
З0 К2- СО- S- СЫ2 — СН вЂ” СΠ— У ОООН, где R — водород или метил, Rq — С1 -С 1-алкил, отличающийся тем,что
L-пролин общей формулы
HN ОООН, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулъ
40 1
Cn2= — СООН, где R — водород или метил„ на образовавшееся при этом соединение общей формулы
К1
СН = C-ЮО- Г СООТГ, где R имеет указанные значения, действуют тиокислотой общей формулы .R - С05Н
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. "Мир", 1973, ч. 2, с. 384.
258/8 Тираж 443 Подписное
Филиал ППП "Патент",г.ужгород,ул.Проектная,4 нокислоты. Предпочтительным также является О-изомер по отношению к
OL-углероду в ацильной боковой цепи (т.е. атом углерода, к которому присоединен Q ).
Соединения, полученные в соответствии с изобретением, образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включат соли аммония, соли . щелочных металлов, подобные солям натрия и калия (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, подобные солям кальция и магния, соли с органическйми основаниями, например дициклогексиламиновая соль, соли бензатина, й-метил-0-глюкамина, соли с амино кислотами, подобные аргинину, лизину. и подобным им соединениям. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически совместимые соли, хотя могут применяться также и другие соли, например, при изолировании или очистке продукта, как показано в примерах, относящихся к соли дициклогексил-. амина.
Соли получают обычным способом путем реакции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона, в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, либо в воде с удалением воды путем сушки вымораживанием.
Путем нейтрализации соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме (например, в смоле полистирольной сульфокислоты, подобной 0оиех 50), и/или водным раствором кислоты и экстраги рованием органическим растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или подобным им соединением, можно получить свободную кислоту и,. если необходимо, образовать другую соль.
Пример. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин.
4,17 г хлорида метакрилоила добавляют к раствору L-пролина в смеси
100 мл воды и 12 мг бикарбоната натрия, охлажденному в бане с ледяной водой, при тщательном перемешивании.
Когда добавление заканчивается, смесь .перемешивают в течение 2 ч при комВНИИПИ Заказ 4
5775 ф натной температуре, а затем экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют
1 н.соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют до получения сухого вещества в вакууме, осадок смешивают с 3,5 г тиоуксусной кислоты„ добавляют несколько кристаллов азобисизобутиронитрила и нагревают смесь на паровой щ бане 2 ч.Реакционную смесь растворяют в бензоуксусной кислоте (75:25) и вво дят в колонку с силикагелем.Прй вымывании смеси тем же самым растворителем получают 1-(3-ацетилтио-Ъ-DL-метил15 пропаноил)-L-пролин.
Заменяя метакрилоилхлорид, используемый в примере, акрилоилхлоридом, получают 1-(3-ацетилтиопропаноил)-1—
-пролин (т.е. R — водород}, имеющий
20 после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана т.пл. 89-90ОС.