Способ получения ненасыщенных произ-водных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновойкислоты или их солей

Способ получения ненасыщенных произ-водных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновойкислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И E (845788

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнх

Соцналнстннесинх

1аесну6внк

К ПАТИНТУ (61)дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.08.77 (21) 2516753/23-04 (23) Приоритет — (32) 11. 02. 77 (31) 20173 A/77 (331 Италия (5l) М. -Кл;

: С 07 0 501/06

С 07 0 501/28

С 07 0 501/36//

А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР ао делан изобретений н открытий

Опубликовано 07.07.81, Бюллетень № 25 (Я) УДК 547.869т1.071088.8) Дата опубликования описания 10.07.81

Иностранцы 1

Джулиано Наннини, Этторе Перроне, Дино Северино, Джузеппе Мейнардн, Джизелла Монти; Альберта Бьянчи, Анджело Форджоне и Карло Конфалоньери (Италия)

Иностранная фирма фармиталия Карло. Эрба С.л.А"

Италия (72) Авт оры изобретения (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АЦИЛАМИДО-3-ЦЕфЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

Е-А- $ — СŠ— С- ткН

О

А.,3 та 1 1,1, Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений цефалоспоринового ряда, а именно ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или солей этих соединений.

Известен способ получения ненасыщенных производных 7-ацнламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты путем ацилирования соответствующей 7-амино-3-це- .1р фем-4-карбоновой кислоты или ее реакционноснособного производного непредельной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде инертного растворителя в присутствии 15 основания и/или конденсирующего areaЦелью изобретения является получение новых ненасыщенных производных рв цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм ..

Предлагается основанный на извест ной реакции способ получения ненасы- 25 щенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Х СН,-В

COOK

J где Z — - цианогруппа или карбамоил;

А — транс — СН=СН-, цис -СН=СН ил

-С =0-1

 — ацетилоксигруппа или "S-Het, где Het — группа общей формулы я где R, — - атом водорода или метил,, или

_#_ — Х .®2 где R1 mmlR независимо друг от друга — атом водорода или метил, 845788 нм ч8

0 сооп

10 где Z и А имеют вьппеуказанные д значения, или с ее реакционноспособным производным при температуре от -20 до 20бС в растворителе,, выбранном из группы, включающей ацетон, диок- 20 сан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ хлористый метилен и диметилf формамид, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей бикарбонат натрия и калия и триал- 25 киламин, и/или,конденсирующего аген1 та, такого, как N, N, — дициклогексилкарбодиимид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 30

Реакционноспособное производное соединения формулы H может представлять собой, например соль амина, сложный сильный эфир или соль металла. 35

Реакционноспособное производное соединения формулы 1! представляет собой, например, галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, амид, азид, реакционноспособный сложный эфир или соль, 0 например соль, образуемую щелочными или щелочноземельными металлами, аммиаком или органическими основаниями.

Пример 1. К раствору, содержащему ф -цианоэтилен -(транс)-тиоуксусную кислоту(2,88 г) и триэтиламин(2,8 г) в безводном ацетоне(120 мл), прибавляют несколько капель N-метилморфолина, Смесь охлаждают до -IO C и после этого прибавляют к ней хлористый пивалоил (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (30 мл)„ и затем после перемешивания в течение 30 мин при †10 и по прошествии 30 мин приливают раствор, который содержит 7-ами- ss но-3-((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил(-3-цефем-4-карбоновую кислоту 6, 56 г) и триэтиламин (2, 8 моль) в

3 или их солей, который заключается в том,.что соединение общей формулы где В имеет вьппеуказанные значения, или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

"--А- 8-Сн -соон,, (! 1) 4

50%-ном ацетоне (240 мл) охлажденный до -20ОС.

Смесь перемешивают при -20 С в теО чение 1 ч, а после этого — при ком5 натной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, переслаивают этилацетатом и доводят величину рН смеси до 2,5 40 .-ной ортофосфорной кислотой.

После фильтрования этилацетат отделяют и органическую фазу промывают водой, сушат над .сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объе.— ма. При прибавлении диэтилового эфира образуется твердое вещество, которое отфильтровывают и перемешивают с диэтиловым эфиром. Твердое вещество снова отфильтровывают для получения 5,4 r (выход 60 ) 7- Ljb— цианоэтилен- (транс)-тиоацетамидо1 -3— ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 118-120 С (с разл.) РеО зультаты анализа:

Найдено,%: С 39,83; Н, 3,42;

N 21 31; S 20 87.

С!4 Н1б Нт 04 55

Вычислено, : С 39,80; Н 3,33;

N 221!,60; р 21,20.

УФ-спектр (pH 7,4,фосфатный буферный раствор): Х„„„„ 267 мкм„ Е1 „„ 411.

1otQ

Тонкослойная хроматография;

Rg 1,0, 55 СНС Ю . СН ОН: НСООН=160: 40: 40 ) .

ИК-спектр (таблетки с бромистым

-( калием), см . сопряженные связи

:2200; 9 (С=О) Р -лактам 1776 9(C=O) втор. амид 1670, ЯМР-спектр †(диметилсульфоксид=сч

3,73 (4Н, широкие синглеты, S-СН -«СО и 2 — СН); 3,94 (ЗН, синг— лет, CH> -N); 4, 33 (2Н, квадруплет, 3 — СН ); 5, 11 (I H, дуплет, 6 — Н; 5, 64 (1H, дуплет, N С-CH=); 5,7 (1Н, сдвоенный дуплет, 7-ф 3bH тн 4,5 Гц; 7,82 (1H дуплет = СН S) сн=сн-транс 16Гц, 9,28 (IH, дуплет, -СО и Н, У7„ „

8 Гц.

)Ь -Цианоэтилен- (транс )-уксусную кислоту, используемую в качестве исходного материала, готовят в соответствии со следующими методами:

Метод А. К раствору 70 -ной тиогликолевой кислоты (2,1 мл) и триэтиламина (5,6 мл) в воде (50 мл), охлажденной до 5 С, прибавляют по каплям раствор транс-ф -хлоракрилонитрила (1,73 r) в тетрагидрофуране (7 мл ).

Смесь перемешивают в течение 30 мин

5 8457 при комнатной температуре и подкисляют 20%-ной серной кислотой. Полу,ченный осадок экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия сушат над 5 сульфатом натрия, обрабатывают древесным углем и выпаривают для получения масла, которое затвердевает с образованием -цианоэтилен-(транс)-тиоуксусной кислоты(2,5 г; выход 88%), т. пл. 81-86 С.

Найдено,X: С 41,81; H 3,57; 49,71;

Ь 22,31.

С, Н,Н О,б

Вычислено,X: С 41,94; Н 3,52;

М 9,78;5 22,39.

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием); 9 (С=М)-сопряженные связи

2220 см ; .g (C=O) кислота 1720 см

-1 ° (С=С).-сопряженные связи 1575 см ; щ (С-Н):С=С-транс 930 см .

ЯМР-спектр- (диметилсульфоксид=де,):

5,56 д (дублет, М С-СН=), 7,78 (P (цублет, =СН-S); f 1транс)-СН=СН 16 Гц.

Метод Б. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (0,5 мл) и бикарбоната натрия (0,84 мг) в воде (50 мл) прибавляют при перемешивании тозилакрилонитрила (1,03 r). Смесь перемешивают в течение 3 ч при ком- ЗО натной температуре и фильтруют, Раствор подкисляют 20%-ной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Îp ганическую фазу сушат над сульфатом .натрия и выпаривают досуха для полу- 35 чения ф -цианоэтилен (транс) -тиоуксусной кислоты (0,65 r, выход 91%) ..

В результате очистки путем образования соли дициклогексиламина получают продукт, идентичный тому, который был получен по методу А. Р -Тозилакрилонитрил, используемый в качестве исходного материала, готовят путем проведения реакции между натриевой солью п-толуолсульфиновой кислоты и 45 ф -хлоракрилонитрилом в смеси диоксана, воды и борной кислоты в соответствии с известным методом.

Пример 2 . Аналогично примеру 50

l,взаимодействием (э -цианоэтилен— (транс)-тиоуксусной кислоты и 7-ами но-З-I(),3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты полу.чают 7- (-цианоэтилен-{транс) -тио-

-ацетамидо1 -3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил)

-тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 68%, т. пл. 100 С (с разл.) 88 6

Найдено,X: С 39,66; Н 2,91;

15,25; S 28,05.

С,ВНбМ504 Ь4

Вычислено,X С 39,54; Н 2,87;

Й 15,37; S 28,15.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буфер ный раствор):%м 267 мкм; E(z 569,78.

Тонкослойная хроматография: R 0,54 (Cat . Сн ОН:НСООН).

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), см : 4 (C=N) сопряженные связи 2215; 3 C=O 1э -лактам 1 775

Ч (С=О) втор.-амид 1675.

Пример 3. К раствору р -циа" ноэтилен- (цис)-тиоуксусной кислоты (1,44 г) и триэтиламина (1,4 мл ) в безводном ацетоне (80 мл) прибавляют несколько капель К -метилформолина.

Раствор охлаждают до 0 C и после этого прибавляют хлористый пивалоил (1 22 мл), растворенный в безводном ацетоне (20 мл) при перемешивании.

Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем приливают .к ней раствор, содержащий 7-амино-3-Ц1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиометил1

3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,28 r) и триэтиламин (1,4 мл)в 50%-ном ацетоне (160 мл).

После прибавления раствор перемешивают в течение 1 ч при 0 С и saтем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. После разделения водную фазу переслаивают этилацетатом и величину рН доводят до 2

20%-ной серной кислотой.

Остаток отфильтровывают и отделяют органическую фазу, сушат над безводным сульфатом на грия и выпаривают до небольшого объема. Остаток растворяют в диэтиловом эфире для получения 7- ф -цианоэтилен- (дис)-тиоацетамидо1 -3- f(l-метил-l,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,7 г, выход

60X), т. пл. 1!3-115 С (с разл.)

Найдено%: С 39,78; Н 3,43;

М 21,40; Q 20,78,;

С 5 Н1j И О Ь >Вычислено,%: С 39,80; Н 3,33;

И21,60; S 21,20.

УФ-спектр поглощения (рН ?,4,фосфатный буферный раствор):1 273 мкм

4с м

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), с ж: ф (C==N)сопряженные

45788

7. 8 связи 2210; V (С=О) 1о -лактам 1775, М,(С О) втор. амид 1680, $ (С-М)+

ФД1(М-Н) втор. амид 1540.

ЯМР-спектр ч. х 10> диметилсульфоксид — Ckp): 3,68(2Н, квадруплет, 2-СН2 1; 3,73(2Н, синглет,-S""СНп-СО);

3,94 1,.5Н, синглет, СН -М);4,31(2Н, квадруплет, 3-СН ):5,10(IН, дуплет, 6Н); 5,63(1H, сдвоенный дуплет 7-Н)

5, 72 (1 Н, дуплет, NC-CH=); 7, 63 (1Н, дуплет, =СН-S), 2сн=сн(; 11 Гц, 9,2(IН, дуплет — СО-МН).

Используемую в качестве исходного материала ф -цианоэтилен (цис)-тиоуксусную кислоту готовят. следующим образом.

К раствору ф -карбоксамидоэтилен— (цис)тиоуксусной кислоты (4 r) в смеси диметилформамида с диэтиловым эфиром (3:2,100 мл), охлажденному до

О С, прибавляют при перемешивании пятихлористый фосфор (5,2 г)при поддержании температуры 8-10ОС. После этого раствор перемешивают в течение 2 ч при О-10 С выливают в лед и эфирный слой отделяют. Водный слой эхстрагируют четырьмя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные экст. ракты сушат над сульфатом натрия и после этого выпаривают досуха при температуре не выше 40 С для получения желтоватого масла, которое растворяют в метаноле (10 мл. К полученному раствору прибавляют стехиометрическое количество дициклогексиламина для получения осадка дициклогексиламиновой соли Р -цианоэтилен- (дис)-тиоуксусной кислоты, которую после фильтрования повторно промывают диэтиловым эфиром (т. пл. 180-183 C).

Соль растворяют в смеси водаэтилацетат 15:7, 120 мл) при 5 С и раствор подкисляют, прибавляя по каплям 40%-ную ортофосфорную кислоту (10 мл), Полученный раствор экстрагируют тремя порциями этилацетата и объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха для получения

-цианоэтилен- (цис ) — тиоуксусной кислоты (2,76 r, выход 77X), т. пл.

90-92 С.

Найдено,X: С 41,70 Н 3,63; М 9,64

S 22,26.

С,Н,МО,З.

Вычислено, : С 41,94; Н 3,52;

Й 9;78; 5 22,39.

ИК-спектр 1таблетки с бромистым калием): 3 (Сий) -сопряженные связи

2220; ) (С=О) кислота 1720.

ЯМР-спектр (циметилсульфоксид-дь):

5,40 (дуплет NC-CH"-), 7,4 d (дуп B)> си=он(цис) 10 Гц.

Используя вьппеприведенную методику, получают 7-jP -цианоэтилен (цис) тиоацетамидо1 .-3- $1,2,3,4-тетразол-5ip -ил) — тиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Найдено, : С 38,48„ Н 3,05;

N 22,15; S 21,65.

С Н д М7 0

15 Вычислено,X С 38,26; Н 2,98;

М 22,31; 5 21,89.

У -спектр 1рН 7,4, фосфатный буфер):Хма< 273 мкм; Е . 416.

Тонкослойная жидкостная хроматого графия: R 30,34 (СНС f СН ОН:

:НСООН=160:50:20).

ИК-спектр (КВг ), см : 3 (C=N) сопряженные связи 2220,(,С=О) Р лактам 1780; М C=O кислота 1660; г5 Ч(С-N) 4 d 1М-Н)Ьтср.— амид. 1530.

Пример 4 ° По способу, описанному в примере 3, осуществляют реакцию между ф -цианоэтилен-(цис)-тиоуксусной кислотой и 7-амино-3- ((1,2, Зо 3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем

-4-карбоновой кислотой, получая 7(-цианоэтилен-(цис) -тиоацетамидо)—

-3 — (1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выз ход 63, т. пл. 93-95 С(с разл,)

Найдено : С 39,33; Н 2,94;

N 12,20; 527,93.

С<> Н1 Мб 04 54

Вычислено,X: С. 39,54; Н 2,87;

40 N 15,37; S 28,15.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферный раствор): „ 273 мкм, 1о/о 504 ° м с

1см

Ф

Тонкослойная хроматография: К

О 56 (СНС д СНЪОН:HCOOH = 160 40 20)

ИК-спектр(таблетки с бромистым калием), см : 3 (C=-М) сопряженные связи 2220; 1 (С=О) 1п -лактам 1775, ) (С=О) втор.-амид 1715 1 (С-М)+

Д (N-Н) втор. амид 1540.

Пример 5. Как описано в примере 3, осуществляют взаимодействие ф -цианоэтилен-(цис)-тиоуксусной кислотой и 7- аминоцефалоспорановой

55 кислоты, получая 7- (Ь -цианоэтилен (цис)-тиоацетамидо.1 -цефалоспорановую кислоту. Выход 70, т. пл. 132134 С (с. разл.) 8457

Найдено,Х: С 45,15; Н 3,93;

М 10,33; S.15,99;

С45 Н15 М 0 Sg

Вычислено,X: С 45,32; Н,3,80;

810,57; 16,13.

H p и м е р б. К раствору !о-карбоксамидоэтилен-(транс)-тиоуксусной кислоты(0,8! r) в смеси ацетонитрил-диметилформамид (?:1,60 мл) прибавляют триэтиламин(0,7 мл) и 2 капли М-ме- 1î тилморфолина. Смесь охлаждают до -5 С

О и по каплям при перемешивании прибавляют раствор хлористого пивалоила (0,061 мл) в безводном ацетонитриле (10 мл). После перемешивания в те- 1S чение 30 мин при -50С приливают при поддержании температуры около О С раствор 7-амино-3-1(1-метил -1,2,3,4тетразол-5-ил) -тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,64 г) и триэ- 20 тиламина(0 7 мл) в смеси ацетонитрилвода(1:1 70 мл) . Смесь перемешивают в течение 1 ч при O C затем 2 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха; остаток растворяют в воде и 25 переслаивают этилацетатом, а величину рН доводят до 2,5 40 -ной ортофосфорной кислотой. После отфильтровывания остатка и выпаривания этилацетата органическую фазу промывают водой, ЗО сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в смеси метанол-ацетон (l:1,15.мл)и прикапывают к диэтиловому эфиру(200 мл). 3s

После перемешивания в течение 2 ч и фильтрования получают 7 -(P -карбоксиамидоэтилен-(транс) — тиоацетамидо)—

-3-(-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-тиометил) — 3-цефем-4- карбоновую кис- 40 лоту !1,18 r, выход 50 .), т. пл. 14615ООС (с разл.)

Найдено,X: С 38,44; Н 3,71;

М 20,68; N 20,03.

С1 Н„„М, or Ь . 45

Вычислено,X: С 38,2; Н 3,63;

N 20,79; S 20,4.

УФ-спектр (буферный фосфатный раствор, рН 7,4):Хмок 270 мкм, 50

Тонкослойная хроматография: R 0,35(CHCRg. СН ОН:НСООН=160:20:20)

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), см : (С=О) (Ъ -лактам 1780; (C 0) кислота 1670; Я он) + Д1(N-Н) 1560.

1о -Карбоксамидоэтилен-(транс)/

-тиоуксусную кислоту используемую в

88 10 качестве исходного продукта, готовят следующим образом.

К раствору 70Х-ной тиогликолевой кислоты (2,12 мл) в 2 н. растворе гидрата окиси натрия (20 мл) прибавляют по порциям при 5 С транс-

-хлоракриламид (2,11 r). Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают этилацетатом, отделяют последний, водную фазу подкисляют 20Х-ной серной кислотой для получения осадка ф -карбоксамидоэтилен -(транс)-тио уксусной кислоты (1,16 г), т. пл. 190Е

Найдено,X: С 37,19; H 4,35; Й 8,60

S 19,78;

С5Н1 МО Я

Вычислено,X С 37,25; Н 4,37;

М 8,69 S 19,89.

ИК-спектр таблетки с бромистым

-1.

1 калием1см : 1(М-Н), NH - группа

3420, 3290э. ) (C=0) кислота 1690;(С-Н) С=С (транс) 940.

ЯИР-снектр(диметилсульфоксид- с 1,)

5,90 (дуплет — СО-СНг.); 7,63 У (дуплет а СН- S) Хсн=сн- транс! 15,5 1 g

Пример 7. По способу, при веденному в примере б, взаимодействием ф -карбоксамидоэтилен-(цис)

-тиоуксусной кислоты и 7-амино-3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-I lb -карбоксамидо-этилен-. (цис)- тиоацетамидо1-3- 1-метил-1,2.3

4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-

-карбоновую кислоту. Выход 65Х, т. пл. 150 С (с раэл.)

Найдено,Х.: С 38,35; Н 3,72; N 20,43

520,17;

С!6 17 М70В Ь .

Вычислено Х: С 38,20; Н 3,63;

)Ч20,79; 5 20»40 °

УФ-спектр(pH 7,4, фосфатный буферный раствор : 9 „, 277 мкм, f 409.

Тонкослойная хроматография;

Ку 0,30(СИСА . СН ОН:HCOOH=160:40:20j

ИК-спектр(таблетки с.бромистым калием), см : (C=O) P: -лактам 1775

9(g= ) амид с сопряженными связями

1650, (c а)+ б (а н) ЬтоР-амид

1540.

-Карбоксиамидоэтилен-(цис) тиоухсусную кислоту, используемую в качестве исходного продукта готовят следующим образом.

K раствору пропионамида(6,9 r) в воле (20 мл) прибавляют при перемеши8457

1) вании при температуре около 0 C раствор 70%-ной тиогликолевой кислоты !

10 мл) в 20%-. Hîì растворе гидрата окиси натрия {18,9.мл). Раствор снова перемешивают в течение 1 ч при

0 )С и затем 1 ч при комнатной температуре. К концу перемешивания раствор подкисляют при перемешивании стехиометрическим количеством 70%-ной хлорной кислоты, После охлаждения примерно до

5-ООС осаждается твердое вещество, которое отфильтровывают, растворяют в воде (45 мл), перемешивают 10 мин, снова отфильтровывают и сушат.

Получают 12,6 г смеси (9:1) (5

-карбоксамидоэтилен-(транс)- тиоуКсусной кислоты и 5 - карбоксамидоэтилен(,транс) — тиоуксусной кислоты.

Обе кислоты обладают различной растворимостью в воде и поэтому при перемешивании смеси с достаточным количеством воды можно растворить из нее весь транс-изомер,причем нерастворенными остаются примерно 8/9 цис-изомера (процесс очистки можно конт- ь5 ролировать тонкослойной хроматографией (ацетон:вода:уксусная кислота, 180:10:10}например производят три последовательных промывания: два промывания по 50 мл воды и после этого

100 мл воды); причем получают чистый цис-изомер выход 72% т. пл. 180-18)ОС.

Найдено,7.: С 37,22; H 4,37; N 8,66;

520,00 °

С5 « 7 )) Оъ ь

Вычислено,%: С 37,25; Н 4,37ь

)! 8,69; 5 19,89.

ИК-спектр !.таблетки с бромистым,. калием)ьсь4: 9(g H) )!Н -гр ппа3450,3210, y(с= ) кислотс) 1685,) С=О амид )625 ° 40

Я!!Р-спектр (диметилсульфоксид — Cl<)

3,43 У(синглет, — S-СИь-); 5,94(Р

" =); уплет -CO-СН=-); 6,97 д (дуплет= CH-S); 7,16 О (дуплет, — СО-НН );

12,00 ) (широкий синглет, ОН); 4 |H=-cH (ци;- ) 10 Гц, Пример 8. Применяя метод, описанный в примере 6, но используя .в качестве исходного продукта карбоксамидоэтинилентиоуксусную кислоту вместо, -карбоксамидоэтинилен-(транс)—

-тиоуксусной кислоты, получают 7†(карбоксамидоэтинилентиоацетамида)-3I()-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту, выход 47%.

Найдено: С 38,25; Н 3,31; и 20ь70:

5 19.,81.

Ст Н) Я О Q

88 !2

Вычислено,%.: С 38,40; Н 3,27;

N 20,90; 5 20,05.

ИК-спектр(,КВг, см : 1«. ) - ц тдь4

17801 V(C М) (N-Н)тор.-амид

1540.

УФ-спектр(рН 7,4 фосфатный буфер)

Тонкослойная хроматография: К 0,30 (СНС : СН ОН:НСООН=160:20:20) .

Пример .9. К раствору цианоэтиниленмеркаптиоуксусной кислоты!1 ь 2 r) в безводном ацетоне (60 мл) и трИэтиламине (1,24 мф охлаждейяому до 10оС, прибавляют при перемешивании изобутилхлорформиат(1,7 мл), растворенный в безводном ацетоне ()6 bU!). Перемешивание продолжают 30 мин при — 10 С, 0 посл" чего смесь охлаждают до -30 С 0

К полученной смеси добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- ))-метил-1, 2, 3, 4-тетразол — 5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (2ь8 г)и триэтиламин (4 мл)в 50%-ном ацетоне, и образовавшуюся смесь перемешивают 1 ч при (-20) †(30) С, а затем 1 ч при(— 5) †(0) C, после чего 3 ч при комнатной температуре.

Ацетоновый раствор отфильтровывают и выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде(200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (две порции по 100 мл) . После разделения слоев водный раствор доводят до рН 2,5.

10%-ной соляной кислотой и .экстрагируют ацетилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют до небольшогЬ объема и выливают в циклс-t гексан для получения 7 -(цианоэтинилентиоацетамидо) -З-j()-ìåòèë-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено,%: С 39,60," Н 3,0);

)М 2)ь50ь S 2)ь0) °

С, Н,, й, 0 6>, Вычислено,%: С 39,90; Н 2,91; N 21,70; S 21,30.

УФ-спектр(pH 7,4, фосфатный буфер): с,„ 273 мкм. Тонкослойная хроматография: Яф 0,58 (СНС2 СИ ОН:

:НСООН=)60:40:20).

ИК-спектр(КВ), см : ь (С=)1) сопряженные связи 2210 ь1 С=О) jb -лактам 1775; 9 С=О ; втор-,амид. 1680, Аналогично получают следующие соединения:

7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-це)фаю оспорановая кислота

l3, Найдено, : С 45„41; Н 3,42; и 10,40; с 16,01, ci5 Hrblv669

Вычислено,X С 45,60; Н 3,31; и 10,64; 6 16,2.

УФ-спектр(рН 7,4 фосфатный буферу

270 мкм.

Тонкослойная хроматография:

R8 О. 604CHC 86СН ОИ: HOOCH-1 60: 40: 20.

ИК-спектр СКВт, см 8 (C=O) ф -лак там 17801 Р О- H сспрякееаые свяяи

2220; 9 C=0 втор. амид 1715 °

7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)- тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, : С 39,50; Н 2,51; !

N 1530; 5 27,91.

С Ннйв04 24 °

Вычислено,X: С 39,70; Н 2,44;

15,45; 5 28,25. уф-спектр(рН 7,4 фосфатный буфер)

Х < 273 мкм. Тонкослойная хроматография: R< 9,50(CHCf:СН ОН:НСООН

=160:40:20.

ИК-спектр(КВг), см, к (С=Я) сопря женные связи 2220, 9 (С=О) J5 — лактам

1775; к (С=О) втор. амид 1715, Пример 10. К раствору, содержащему 1Ь -цианоэтилен-(цис)-тиоуксусную кислоту(1,44 r) и триэтиламин {1,4 мл) в безводном ацетоне (80 мл1, прибавляют несколько капель йметилморфолина. После охлаждения до 00С приливают при перемешивании раствор пивалоила (1,22 мл) в безводном ацетоне 20 мл. Смесь перемешивают в течение 30 мин при ООС и после этого прибавляют раствор 7-ами но-3- ((1-метил-1,3,4-триазол-2-ил)—

-тиометил1 -3-цефем-4-карбоновой кисл ты(3,25 г) и триэтиламина (1,4 мл)в

50 .-ном ацетоне (160 мл) . После прибавления раствор перемешивают в тече ние 1 ч при О С, а затем в течение о

2 ч при комнатной температуре.

Ацетон выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. После разделения фаз водную фазу переслаивают этилаце татом и величину рН доводят до 2

20 -ной серной кислотой. Остаток отфильтровывают, органическую фазу суш над сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема, Остаток растворяют в диэтиловом эфире.

Путем фильтрования выделяют 7-

-цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидоЯ-3-f(1-метил-1,3 4-триазол-2-ил)-тио845788 14. метил|-3-цефем-4-карбоновую кислоту 2,5 г, выход 55 ; т.пл. 125130оС (с разл), Найдено%: С 42,77; Н 3,96; и 18,27; 5 20,87.

Cf6 Hf6ge045$

Вычислено,Я: С 42,50; Н 3,56; й18,60; Q 21,20.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буфер10 ный раствор} . „ц,„, 267 мкм;

Е „ 458.

Тонкослойная хроматография:

Rg 0,32 (СНСE .СВ>ОН:НСООН 160:40:20)

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), см : к (С=И) сопряженные

-f a связи ?215; 1) (С=О) ф -лактам .1775;

1(С=О) втор.-амид 1675

Аналогично .получают следующие соединения: 7- (ф -циаиоэтилен-(транс щ -(гиоацетамидо) -„ (- (1 -метил-1,3,4 триазол-2-ил) -тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота, т, пл. 127130 С (с разл).

Найдено,Ж: С 42,82; Н 3,67;

25

С„, Н.„,М(,04 6oô

Вычислено,X: С 42,50; Н 3,56;

N 18,60, S 20,20..

УФ-спектр(рН 7,4, фосфатный буферный расТВор 14.<® 267 Mr

1см

Тонкослойная хроматография: +0,28 (СНС Q . СН ОН: HC00H=160: 40: 20) .

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием) см : )(C=N) сопряженные свя35 зи 2216; 9 (С=О) Ъ -лактам 1775 1(С=О) втор. амид 1.675.

7- (Ь -Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо1-3- 1 5-метил-1,3 4-триазол-2-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновых о 4о кислот

Найдено,X: С 42,63; Н 3,73; N 18,40

,э 20,91.

С„ь Н„,й604$

Вычислено,X: С 42,50; Н 3,56;

45 й18,60; 5 21,20.

Пример 11. К раствору 7-аки- но-3-ф-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,28 г) и бикарбоната натрия (ф! r) в 50%-ном водном ацетоне (60 мл), охлажденному до О С, прибавляют при ат перемешивании раствор хлорангидрида

2,18 г Р -цианоэтилен-франс)-тиоуксусной кислоты (полученной из кислоты путем проведения реакции с хлорангидридом щавелевой кислоты в среде циметилформамида при О С) в ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в тече788 16 соединения. Этот раствор затем лиофилизируют для получения натриевой соли

7-П5 -цианоэтилен-(цис) -тиоацетамидо)--3-((1-метил-),2,3,4-тетразол-5-ил5 тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено,%: С 37,71,; Н 2,43;Ю 20,55; б 20,15; Йа 4,75.

<(g Нд М 046 йа.

Вычислено,%: С 37,88; Н 2,39;

N 20,62; 5 20,23; Йа 4,83, ИК-спектр1,КВ ), см 9(С„N)сопряженные связи 2210, 9 (СО) ф -пактам

1775, 1)(С=О) втор. амид 1670, 17 <,С-N)y

+ д (Я -Н) втор . амид 1 540.

Пример 14. К раствору 7- ф —.

-цианоэтилен-(цис)- тиоацетамидо1 -3— ((!-метил-l,2,3,4-тетразол-5- л)-тиометил)1-3-цефем-4-карбоновой кислоты

1,13 г)в этилацетате,30 мл) прибавляют стехиометрическое количество

30%-ного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение ЗО мин при комнатной температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают для получения натриевой соли

7- (-цианоэтилен(цис)- тиоацетамидф-3- ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено,%: С 37,71; Н 2,43;

N 20,55; 5 20,15; llew 4,75.

5 Н <4 8704 6 МЯ.

Вычислено,7: С 37,88; Н 2,39;

М 20 62 520 23 Na4 83, ИК вЂ” спектр (КВг1 см: (С=С) сопр:;— женные связи 2210, (С-0}лактам 1775, (,С-О)втор-.амид!670,4)Cé)+

+ 17 (М-Н) втор-.амид 1540.

15 845 ние 20 мин при(0)-(5) C. Ацетон выпаривают, прибавляют к полученному водному раствору этилацетат и после этого раствор подкисляют 8%-ной соляной кислотой до рН 2. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют для получения 7-tabb -цианоэтилен.(транс)- тиоацетамидо1-3-1(1-метил— 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил| -3-цефем-4-карбоновой кислоты(2,3 г),, т. пл. 118 †1 С(с разл). Результаты микроанализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯИР-спектры показывают, что это соединение идентично описанному в примере 1.

Пример 12. К раствору цианоэтилеН-(цис) -тиоуксусной кислоты (1,44 г) в безводном тетрагидрофуране 50 мл прибавляют дициклогексилкарбодиимид (2,1 г) и смесь перемеши— вают в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси прибавляют раствор 7-амино-З- (1-метил-1,2,3,4—

-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,28 г)и бикарбонат натрия(0,84 rl в смеси тетрагид- рофурана с водой (l:1,60 мл). После перемешивания в течение 3 ч при ком- з натной температуре тетрагидрофуран выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и отфильтровывают дициклогексилмочевину.

Фильтрат переслаивают этилацетатом, подкисляют 20/-ной серной кислотой до рН 2,5, органический слой отделяют, промывают водой, выпаривают, до небольшого объема и после этого прибавляют диэтиловый эфир для полу- 4 чения, твердого вещества. Последнее отфильтровывают и после этого перемешивают с диэтиловым эфиром для полут чения 7 — !» 1э -цианоэтилен- децис)-тиоацетамидо) -3-Il — ìåòèë-1,2,З,4-тетразол-5- 45

-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты,r. пл. 113-115 С (с разл.)

Результаты микроанализа, УФ-спектр, тонкослойная хроматография, ИК- и

ЯМР-спектры идентичны тем, которые приведены в примере 3.

Пример 13. К водной суспензии 7- (Р -цианоэтилен-(цис) "òèoàöåòамидо1-3- Р1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой.я кислоты (34,53 г) в воде (80 мл) прибавляют стехиометрическое количество бикарбоната натрия и получают раствор.

Формула изобретения

Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

X Щ2В

COOM где Z-цианогруппа или карбамоил;

А-транс-CH H-, цис-СН=СН- или -С:-С-", В -ацетилоксигруппа или -S-Het, где Het- группа общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 11 - 3875153, кл. 260-243 С, опублик, 1975..Х- А-б-CH -СООТГ» й

17 845788 18 где 3(- а т о м в о д о р о д а и ли м е т и л, или где и А имеют вышеуказанные значеМ вЂ” Х ния, J z или с ее реакционноспособным произЯ водным при температуре от -20 до

20 С в растворителе, выбранном из

О группы, включающей ацетон, диоксан, где Ц и К независимо друг от друХ . тетрагидрофуран,ацетонитрил, хлоро- °

ra — атом водорода или метил, форм хлористый метилен и диметилформаили их солей, о т л и ч а ю—

Ф / мид, в присутствии основания, выб,шийся тем, что соединение общей о ще !о ран ого из группы, включающей бикарН -бонат натрия и калия и триалкиламин

N - СН-В и/или крнденсирующего агента1такого, О у как NP» -дициклогексилкарбодиимид,, и

СООН i и выделяют целевой продукт в свободном где В имеет вьппеуказанные значения, 15 виде или в виде соли. í его Реакциойноспособное прдизводное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

Составитель 3. Латыпова

Редактор 3. Бородкина Техред А. Савка КорректоР С. Шекмар

Заказ 4258/8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4