847917 - Способ получения производных урацила

Способ получения производных урацила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советскнк

Соцкалнсткческкх

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< о847917

\ (61) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 3103.78 (21)

2596098/23-04 (32) 27.10.76 (51)М. Кл.

С 07 0 239/22//

A 61 К 31/505 (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) 129932/76 (33) Япония (53) УДК 547,854 .07 (088.8) Опубликовано 15.0781, Бюллетень М 26

Дата опубликования описания 150781 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Осаму Миясита, Кончи Мацумура, Хироси Сим и Наста Хасимото (Япония) Иностранная фирма

"Такеда Кемикал Индастриз, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

УРАЦИЛА

НК

Изобретение относится к синтезу новых производных урацила, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения эфиров путем взаимодействия спиртов с соответствующими спиртами, кислотами $1j, Цель изобретения вЂ” синтез новых биологически активных производных урацила.

Поставленная цель достигается способом получения производных урацила общей формулы где У вЂ” группа -СМ или -СООУ, У, вЂ” алкил С„ в т

R вЂ” C t,-алкокси, С „,в вЂ” алкил- 25 тйо, циклогексилокси, 2,2,2-трифторэтокси, бензилокси, аллилокси, пропаргилокси, фенокси, фенилтио или нафтилтио-группа.

Способ заключается в том, что сое цинения формулы

Н где У. имеет указанные значения, R вЂ” гидроксил, С » -алифатический ацилокси или С1» -алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R Н где R имеет указайные значения, F при температуре 0-150 C.

Соединения формулы I обладают способностью продлевать жизнь животных, страдающих карциномой, и/или обладавЂ” ют противовирусной активностью.

Соединения по формуле 1 содержат асимметрические ауомт углерода в положениях 5- и 6-, могут существовать два иэомера, содержащие атом водорода в цис или транс-конфигурации по отношению к атому фтора в положении 5- и, по отношению к каждому изомеру, может существовать dили 6 -форма оптических изомеров.

847917

Поэтому соединения формулы 1, включают каждый из изомеров и смесь, состоящую по меньшей мере из двух видов изомеров. Соединение формулы 1 может быть получено путем проведения реакции между соединением формулы II со спиртом, или тиолом формулы R Н.

Эта реакция известна как нуклеофильное замещение, и нуклеофильный реагент Я Н может быть выбран из широкого диапазона соединений с активным атомом водорода.

Указанная реакция этерификации или тиоэтерификации может быть с успехом осуществлена на кислотном катализаторе (например, неорганические и органические сильные кислоты, 5 такие, как хлористый во юрод, безводный фтористый водород, концентрированная серная кислота, метансульфокислота, паратолуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и т.д., кис- 20 лоты Льюиса, например трехфтористый бор, хлористый цинк, хлористый титан и т.д.).

Этерификация и тиоэтерификация могут быть проведены в присутствии растворителя. Растворитель может представлять собой спирт или тиол, которые употребляются в качестве агентов этерификации или тиоэтерификации, хотя могут быть использованы и другие растворители, такие, как галоидированные углеводороды (например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрахлорэтан, трихлорфторметан), простые эфиры (например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорфенол) и т.д.

Реакция этерификации или тиоэте- 40 рификации может быть успешно осуществлена при удалении побочного продукта, такого, как вода, спирт и т.п. с использованием обычных способов или средств, таких, как азеотроп- 45 ная дистилляция, силикагель, молекулярное сито, сульфат натрия и сульфат магния.

Следует учитывать, что во время протекания реакции этерификации в том случае, если символ У представляет собой эстерифицированную карбоксильную группу, может возникнуть реакция трансэстерификации по месту символа У и в том случае, если символ У представляет собой циано-груп пу, он может превратиться в эстерифицированную карбоксильную группу.

После того, как реакция завершена, образовавшееся соединение формулы 1, может быть выделено и очище- 40 но с выделением из реакционной смеси известными способами. Так, например, растворитель может быть отогнан при пониженном давлении для выделения целевого соединения и, 5 последнее может быть очищено путем перекристаллизации или хроматографи рования.

Исходные соединения формулы II могут быть получены, например, фторированием соединения формулы Ill в присутствии воды, спирта или карбоновой кислоты, А1, Н где У означает СООУ, где У вЂ” C -С8 спирт или CN.

Соединения. формулы 1 не только обладают мощной ингибирующей способностью против роста и размножения клеток опухоли, например, группы клеток КВ (кул..тивированные клетки, полученные из карциномы человека или назофаринкса), группы клеток

С-34 (клетки фибробласта почки мыши) и группы клеток AC (клетки астроцитомы крысы), но и оказывают продлевающее жизнь влияние на мышей, больных лейкемией (Р-388, Z-1210), Эти соединения ингибируют рост и размножение различных опухолевых клеток у млекопитающих (таких, как крысы, мыши и люди), и оказывают также продлевающее срок жизни влияние на млекопитающих, больных лейке-. мией. Соединения формулы 1 могут вводиться орально или неорально, поскольку они изготавливаются в форме препаратов, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, которые готовятся обычными способами вЂ” таблетки, порошки, гранулы, безводные сиропы, капсулы, свечи и препараты для инъекций. В зависимости от вида животного, заболевания и era симптомов, индивидуального соединения, способа введения и т.д., дозировка обычно выбирается в интервале примерно 25800 мг/кг живого веса тела в день.

Несмотря на то, что верхний предел составляет примерно 400 мг/кг веса тела, во многих случаях предпочтительной является доза примерно в

200 мг/кг веса тела и существуют случаи, когда желательно воспользоваться более высокой или более низкой дозой.

Соединения формулы 1, проникают в кровь в достаточно высокой концентрации, которая поддерживается в течение продолжительного периода времени °

Способ определения продлевающего жизнь влияния на лейкемию Р-388 у мышей.

0,1 мл разбавленной асцитиновой жидкости, содержащей 1х10 клеток, имплантируют мышам BDF весом" 1825 г. Суспензию испытуемого соеди847917

Метиловый эфир

5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4--диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты

200 243

100 217

50 208

Этиловый эфир б-этокси-5-фтор-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-карбоновой кислоты

200 160

100 143

50 130

Ингибирующее влияние на размножение опухолевых клеток.. Способ испытания:

1. Ингибирование размножения клеток КВ.

2 x10" клеток суспендируют в 1 мл

Минимальной-Существенной Среды Инля (МЕМ) + 10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ110 Fcs) и высевают в стеклянной чашке (диаметром 1,8 см), при крытой круглой крышкой (диаметром

1,5 см).

На первые сутки после посева отбирают три пробы (на группу испытуемых клеток) и переносят в стеклянную чашку (диаметром 4,5 см) с 5 мл

МЕМ 10 Fcs и с различной концентрацией испытуемого соединения. На чет- 40 вертые сутки после посева определяют число клеток на крышку (3 пробы для каждого уровня концентрации) при помощи счетчика Коултера. Результаты выражают концентрацией лекарственно- 4

ro вещества, при которой число клеток составляет 50% (ЕД ) от среднего числа клеток при койтрольном опыте (без лекарственного вещества), которое на четвертые сутки принимается за 100%.

2. Игнибирование индуцирования размножения клеток в клетках С 34, инцифироваиных ВАУЗ.

1 10 клеток суспендируют в 1 мл

МЕМ (Игля) + 10% фетальной сыворот ки теленка (MEM . 10 Fcs) и высевают в стеклянную чашку (диаметром 1,8 см) с круглой крышкой (диаметр 1,5 см).

На вторые сутки после посева производят инфицирование (370С, 120 мин) 60 (инфекция "подражания" или вирусная инфекция) в случае последней, на клетку вводят 100-200 PFV). После этой операции одну группу для испытаний (3 порции) отбирают и переносят 45 нения вводят интраперитониально., с постоянном скоростью по объему

0,1 мл/10 г веса теЛа f2).

Результаты регистрируют в соответствии с Т/С %, вычисленными на основе средней продолжительности жиз ии подвергшихся лечению и контрольных животных.

Результаты опытов:

Соединение Доза (мг/ Т/С % кг/день)

Метиловый эфир

5-фтор-6-метокси-1,2,3,4, 5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты

0,12

С34, инфицированные

ВАУЗ

0,023

Этиловый эфир

5-фтор-б-этокси-1,2,3,4,5,6-.

-гексагидро- КВ 2,8

-2,4-диоксопири- С34, инмидин-карбоно- фицированвой кислоты ные ВАУЗ 0,023

Пример 1. Газообразную смесь фтора (15 объем-объемных %) и азота, содержащую 5 моль-эквивалентов фтора, подают в суспенэию 2,04 г стеарил 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты в течение 8,5 ч при 24оС Отфильтровывают нерастворюаюе вещества, чтобы выделить 89% в стеклянную чашку (диаметром 4,5 см) с 5 мл МЕМ ° 2 Fcs в каждой из испытуемых концентраций лекарственного вещества.

На шестые сутки после посева, при помощи счетчика Коултера подсчитывают число клеток на пробу. Для каждой экспериментальной группы подсчитывают разность для всех членов между инфицированными вирусом клетками (У) и инифицированными "пародией" на вирус (М).

Результаты выражают, как концентрацию лекарственного вещества, дающую (У-M) величину в 50% (ЕД,) по отношению к контрольной группе (не получавшей лекарственного вещества-), которую принимают за 100%.

3. Ингибирование размножения клеток Ас.

1 105 клеток AC (2 мл МЕМ Игля с 10% фетальной сыворотки теленка) высевают в чашку Фалькона (внутренний диаметр 3,5 см).

По прошествии 24 ч производят замену при.помощи указанной выше среды для культивирования, содержащей, различные концентрации лекарственного вещества. Число клеток определяют на третьи сутки после замены среды. Фармакологический эффект оп- . ределяют как ЕДgo (концентрация ле-. карственного вещества, обусловливающая 50Ъ подсчитанных клеток для группы, получающей лекарственное вещество, по сравнению с группой, для которой число клеток, считающихся контрольными, принимается за 100%).

Результаты опытов:

Соединение . Ингибиро- ЕД50 вание рос- (гамма/ та клеток /мл), 847917 йепрореагировавшего исходного материала, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением, Остаток растворяют в 10 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняют, à остаток хроматографируют на силикаге-. ле (растворитель : хлороформ-этилацетат = 1г1 (объем/объем), чтобы выделить 54 мг стеарил 5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоКсилат.

T. пл. 104-106ОС (перекристаллизирован.из смеси хлороформ-гексан).

ЯМР-спектр (OMSO "d<)d : 0,6-1,8 (38Н, m), 3 3-3,93 (2Н, m), 2-934,42 (2Н, m), 4,82 (1Н; m), после добавления окиси дейтерия, d, 2HZ), 8,70, 10,83 (каждый 1Н, широкая).

Вычислено: С 62,34, Н 9,62, М 5,82.

С 5 Н4 ЕМ О " 1/2 Н О

Найдено: С 62,52, Н 9,45, М 5,85.

Пример 2. В 200 мл абсолютного метанола растворяют 8,0 r (38,8 миллимолей) метил 5-фторо-б. -окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при охлаждении на льду подают сухой газообразный хлористый водород до тех пор,пока не поглощается примерно 14 г хлористого нодорода. Реакционную смесь оставляют стоять примерно при 50С в течение ночи, а затем ее концентрируют досуха под пониженным давлением. Полученное твердое вещество хроматографируют на силикагелевой колонке (растноритель: ацетон-хлороформ = 1:4 (объем/объем), получая 7,64 r бесцветных кристаллов.

На основании хроматографической подвижности н тонком слое и ИК- и

ЯМР-спектров определяют идентичность этого продукта с,аутентичным образом метил 5-фторо-б-метокси-1,2,3,4, 5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

tI р и м е р 3. В 30 мл беэнодного диоксана растворяют 1,03 r метил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата с последующим добавлением

1,0 г циклогексанола. Затем подают достаточное количество хлористого водорода и реакционную смесь нагре-., вают с обратным холодильником в те- чение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и к концентрату добавляют смесь бЕнэола-и-геКсана.

Полученный осадок выделяют фильтрованием и хроматографируют на сили- кагелевой колонке (растворитель бензол-ацетон 3:1) (объем/объем), получив 0,71 r метил 5-фторо-б-циклогексилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидохлаждают. Выпадающие кристаллы собирают фильтрованием, а фильтрат кон65

1О

40 ро-2,4-диоксопирнмиднн-5-карбоксилата. Точка плавления 196-197оС

ЯМР-спектр (OMSO-d ) f: О, 9-2, 0 (10Н, широкая, а), 3,60 (1Н, m)

3,83 (3H, s), 4,97 (1Н, d j

° * 5HZ, 3 = 2Н2), 8,8 (1Н, широкая), 11,00 (1Н, широкая).

Вычислено. "С 50,00, Н 5,94, М 9,72, С Н ЕМ 0

Найдено: С 49,94, Н 5,83, N 9,78.

П р н м е р 4. В 10 мл безводного диоксана растворяют 0,52 r метил

5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата с последующим добавлением 0,65 r и-октилоного спирта, 15 мл р-толуол-сульфокислоты .и 0,5 г безводного сульфата магния. Смесь нагревают при перемешинании и с обратным холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют.

К остатку добавляют бензол, а затем гексан, и полученный осадок выделяют фильтрованием. Фильтрат хроматографируют на силикагеленой колонке (растворитель: бензол-ацетон = 3:1), получая 0,65 r метил-5-фторо-б-и-окстилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-дноксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого порошка. Точка планления 147-148 С.

ЯМР-спектр (DMSO-dä ) д : 0,9 (34, широкая), 1,3 (12Н, широкая, s)

З,б (2Н, широкая), 3,82 ЗН, s), 4,82 (1Н, d x d, j = 5HZ, j = 2HZ), 8,9 (1Н, широкая), 11,0 (1H широкая).

Вычислено: С 52,82, Н 7,27, М 8,80.

С Н З ™д 05 .

Найдено: С 52,84, Н 7,27, N 8,71.

П р н м е р 5. В 400 мл уксусной кислоты суспендируют 2,1 r

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксамида, и при интенсинном перемешивании подают 1,5 мольэквавалентов газообразного фтора, предварительно разбавленного девятикратным объемом газообразного азота, в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, чтобы выделить неочищенный продукт 6-ацетокси-5-фторо-"

-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопнримидин-5-карбоксамнд.

ЯМР-спектр (OMSO - 06 )<У: 2,10 (ЗН, s), 6,12 (1Н, широкая, d, 5HZ), 8,0 (1Н, широкая), 8,2 (1Н, широкая), 9,1 (1Н, широкая), 11,1 (1Н, широкая).

Это неочищенное б-ацетокси соединение растворяют в 100 мл этанола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем

847917

25 центрируют для получения следующей порции кристаллов, которые собирают фильтрованием. Оба кристаллических продукта смешивают и перекристаллизовывают из этанола, получая 1,7 г ,5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксамида, в виде бесцветных призм. Точка плавления 224-226ОС (с разложением).

ЯМР-спектр (DMSÎ вЂ” d6)cf : 0,90- 10

1,32 (4,5Н, m) 3,30-3,88 (ЗН, m)

4,78 (1Н, широкая d, j = 4HZ), 7,84 (1Н, широкая), 8,06 (1Н, широкая), 8,75 (1Н, широкая), 10,55 (1Н, широкая}.

Вычислеио: С 39,67, Н 5,41, 15 и 17, 35.

С„Н, FN О,, ° 1/2 C Н ОН

Найдено: С 39,44, Н 5,37, и 17,37.

Пример б. В 15 мл диметок- 20 сиэтана растворяют 1,03 г (5 Милли.щэлей) метил-5-фторо.-б-окси-1,2,3,4, 5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксилата. К этому раствору добавляют 1,03 г (10 миллимолей) бензилового спирта и каталитическое количество метансульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом, аналогичным тому, который описан в примере 27, получая 0,80 r метил б-бензилокси-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримиднн-5-карбокси- З5 лата. Точка плавления 173-174ОС (перекристаллизовано из смеси : ацетон-хлороформ) .

ЯМР-спектр (DMSO вЂ” дь)д1 : 4,68 (2Н, s), 3,80 (ЗН, s),. 4,98 (1Н, d r d), 7,34 (5H, широкая, s), 9,00 1О (1Н, широкая}, 11,08 (1Н, широкая), Вычислено: С 52,71, Н 4,42, N 9,46.

С1ь Н1з FN 06

Найдено: С 52,50,, Н 4,28, N 9,35. 45

Пример 7. B 10 мл этанола, содержащем 20Ъ хлористого водорода, растворяют 0,30 r 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила, с последую- 5р щим добавлением 1,0 r силикагеля для хроматографии. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением и подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель: хлороформэтанол = 12:1), выделяя 0,27 г этил-5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.. 40

Пример 8. Раствор, содержащий 3,30 г (15 миллимолей) этил

5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,05 r (15,5 мнллимолей), бен- 65 зйлмеркаптана, каталитическое количество метансульфокислоты и 20 мл диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь очищают, как в примере 27, получая 2,23 r этил 6-бензилтио-5-фторо-1,2, 3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 149-150ОС (перекристаллизовано из смеси: хлороформ-л-гексан).

ЯМР-спектр (DMSÎ - d )сР : 1,16 (3H, t; j = 7HZ), 3,96 (2Н, s), 4,25 (2Н, д, j = 7Н2), 5,02 (1Н, d x d, после добавления окиси дейтерия, d jÄ = jHZ) 7,30 (5Н, s)

8,85 (1Н, широкая), 11,18 (1Н, широка я) .

Вычислено: С 51,53, Н 4,63, N 8,58, F 5р82, Сц Н,б FN 04

Найдено: С 51,51, Н 4,47, N 8,73, F 5,84.

Пример . 9. В реактор из нержавеющей стали, устойчивый к давлению, емкостью 50 мл загружают

3,30 r (15 миллимолей) этил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-

-диоксипиримидин-5-карбоксилата, 1,33 г (18 миллимолей) аллилмеркаптана, каталитическое количество метансульфокислоты и 20 мл диметоксиэтана и нагревают на масляной бане при 80-90 С в течение 1 ч при магнитном перемешивании содержимого. Содержимое концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают так же, как в примере 2, получая 1,28 г этил б-аллилтио-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Точка плавления 122-123оС (перекристаллизовано из смеси: хлороформ-п-гексан).

ЯМР-спектр (DMSO - дб) д : 1,20 (ЗН, t, j jHZ), 3,36 (2Н, 2 пика), 4,30 (2Н, g, j = 7HZ), 4,75-6,20 (2Н, m), 8,77 (1H, широкая), 11,15 (1Н, широкая).

Вычислено С 43,47, Н 4,74, М 10,14

F 6,88.

С40 Н1Ъ FNgogt

Найдено С 43 52, Н 4,44, и 10,12, 6,90.

Пример 10. Раствор, содержащий 3,30 r (15 миллимолей) этил

5-фторо-б-окси-1,2„3,4,5,б-гексагид- ро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,40 r (15 миллимолей) 2-нафталеитиола, каталитическое количество метансульфокислоты и 25 мл диметоксиэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, и реакционный продукт очищают так же, как в примере 27, получая 1,71 г этил

5-фторо-6- р> -нафтилтио-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.. 847917

0 ну ШООВ

О к

231-232 и-Пропил

Иэопропил

Вода

243-244 (с разложением) 253-254 (c разложением) Изобутил

Вода

Вторичный бутил

225-226

228-229

196-199

Вода

Вода и-эмил

r-Гексил

30 и-Гептил (полугидрат) 210-216

Диоксан

224-226 и-Октил

206-207

35 2-Хлорэтил

Вода

245 вЂ 2 .(c раэловЂ” жением) 2,2,2-Трифторэтил

4О

263-286 (с испарением) Вода

Вода

243-244 (с разложением) Бензил

45 Циклогексил Вода

235 (с разложением) Фен ил (+1/2 диоксана)

Диоксан

272 (c разложением) I

1-Этоксикарбонилэтил

171-173

Вода

Ссылочный пример 3. В 20 мл толуола суспендируют 6,0 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты с последующим добавлением 7 мл пиперидина. При пефО рвмешивании и при нагревании добавляют по каплям 4 мл хлорокиси фосфора и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения сливают толуол, а "остаЯ ток кипятят с 50 мл воды. Полученный

Точка плавления 198-201 С (перекристаллизовано иэ смеси: ацетонхлороформ-п-гексан).

ЯМР-спектр (ОИ50 - d> ) d .: 1,16 (ЗН, t, j = 7HZ), 4,27 (2Н, g, j

7HZ), 5,55 (1H, z, j.= 4HZ, после добавления окиси дейтерия, d, )р = 4НЕ), 7,1-8,2 (7Н, m) . 8,90 (1H, широкая), 11,18 (1Н, широкая).

Вычислено С 56,35, Н.4,41, N 7,73, F 5,24, 1

Сп Н 6 FN О

Найдено С 56,38, Н 4,06, N 8,01, F 5,07.

Ссылочный пример 1. В 750 мл безводного диметилформамида суспендируют 156 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты, и к этой суспензии добавляют при перемешивании 238 г хлористого тионила при температуре не превышающей 50оС в течение 1 ч и 10 мин, 20 затем полученную реакционную смесь нагревают при 45-500С в течение

1 ч и при 50-60ОС в течение еще

1 ч. Затем .смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь и полученный осадок выделяют фильтрованием. Его промывают безводным диметилформамидом, а затем бензолом с последующей сушкой при 8(PC под пониженным давлением. Таким способом, получают 210 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил хлорид диметилформамид полукислого хлористого комплекса, в виде белого порошка. Точка плавления 180 С (с разложением).

Вычислено С 36,14, Н 3,98, М 15,80.

Н„, C t Nз0 ° 1/2

Найдено С 36,04, Н 3,73, И 15,82.

ЯМР-спектр (ОИ50 - „)д : 2,7 (ЗН, s), 2,87 (ЗН, s), 7,88 (1Н, s), 8,18 (1Й, шйрокая), 11,77-12,2 (1Н, широкая), 13,4 (1Н, широкая).

Ссылочный пример 2. Синтез сложных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5"карбоновой кислоты.

В 50-100 мл безводного толуола суспендируют 13,3 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-4-карбонил хлорид: диметилформамид полукислого хлористого комплекса с последующим добавлением 1,1 моль-эквивалентов соответствующего спирта или фенола.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаФдения осадок выделяют фильтрованием, промывают растворителем, таким, как толуол, ацетон или.простой эфир, и ". высушивают, получая сложный эфир

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты. Во многих случаях полученный таким образом продукт является достаточно чистым, чтобы его можно было использовать непосредственно в качестве исходного материала в последующей процедуре.

Следующие вещества можно указать в качестве примеров новых сложных эфиров, которые можно получить укаэанным способом.

Общая формула и-Стеарил Диоксан

847917 кристаллический осадок выделяют фйльтрованием и перекристаллизуют иэ

50 мл воды, получая 2,3 г й-(1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-пиперидина, в виде белых хлопьев. Точка плавления 294-295ОС (с разложением).

Ссылочные примеры 4-6. Способом, аналогичным описанному получают следующие соединения.

Ь-(1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-морфолин, точка.плавления 306-307ОС (с разложением), белые микроскопические кристаллы..

1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N,N -диэтил)-карбоксамид, (5 точка плавления 248-249оС (с .разложением), бледно-желтые призмы.

1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(й-фенил)-карбоксамид, точка плавления, 359-360оС (с раэло- 2Q жением), бледно-желтый порошок.

Ссылочный пример 7. Смесь 5 г метил 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 50 мл ДМФ (диметилформамида) и 20 мл бензиламина нагревают при 130 С в течение

7 ч, а затем реакционную смесь кон.- центрируют под пониженным давлением.

К остатку добавляют воду и осадок твердого вещества выделяют фильтрованием, затем промывают этанолом, получая 2,2 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(й-бенэил) вЂ .

-карбоксамида, в виде белых хлопьев.

Точка .плавления 321-322ОC (с разложением). 35

Ссылочный пример 8. В 7 мл уксусной кислоты суспендируют 1,3 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила с последующим добавлением 0,7 r трет-бутилового 40 спирта и 1,0 г серной кислоты . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К белой с мутью реакционной смеси добавляют

20 г лепяной воды и осадок выделяют фильтрованием, сполоскивают водой, а затем высушивают, получая 1,2 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(й-третичный бутил)-карбоксамида, в виде белого порошка. Точка плавления 310-311ОС (с разложением).

Ссылочный пример 9. В стеклянный реакционный сосуд емкостью 200 мл загружают 15,6 й-метилмочевины, 30,1 г муравьиноэтилового ортоэфира и 27,1 r диметилмалоната и нагревают смесь при интенсивном перемешивании в масляной бане при 135 С.

N-Метилмочевина растворяется, давая гомогенный раствор. Спустя некоторое время выпадают бесцветные хлопья. Q)

Полученный этанол отгоняют перегонкой в течение, примерно, 50 мин. После охлаждения кристаллы выделяют фильтрованием, промывают их этанолом, а затем гексаном; 65

ЯМР-спектр этого продукта подтверждает, что он является N,NI -бис-(метилкарбамоил)-формамидином. Выход

4,9 г.

ЯМР-спектр (ОМ50 - d6)сР : 2,67 (6Н, d, j = 5HZ), 7,20 (2Н, широкая), 8,73 (1Н, s), 9,80 (1Н, широкая).

Из маточной жидкбсти получают дополнительную порцию бесцветных кристаллов. Эти кристаллы подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, выделяя 6,5 r бесцветных игл диметил й-(й-метилкарбамоил)-аминометиленмалоната.

ЯМР-спектр (DMSO - Ьь)сР : 2,73

ЗН, d, j = 4,5HZ), 3,67 (ЗН, s), 3,72 (ЗН, s), 7,97 (1Н, широкая), 8;50 (1Н, d, j = 12HZ), 10,73(1Н, d, j = 12HZ).

Ссылочный пример 10. В 120 мл метанола суспендируют 11,35 г диметил N-(N-метилкарбамоил)-аминоме-, тиленмалоната с последующим добавлением 15 мл 28Ъ-ного метанолового раствора метилата натрия. Эту смесь перемешивают некоторое время при комнатной температуре. После растворения исходного материала с образованием гомогенного раствора, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. В результате нагревания с обратным холодильником выпадает осадок. После охлаждения добавляют 80 мл 1 н. соляной кислоты, чтобы подкислить смесь, при этом осадок превращается в кристаллы. После охлаждения на льду выделяют фильтрованием кристаллы, промы-, вают их водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе, получая 6,59 r метил З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, в виде бесцветных игл. Перекристаллизация из воды дает 4,28 г чистого материала в виде бесцветных хлопьев, Точка плавления 262-264оС

Пример 11. В 50 мл диметоксиэтана растворяют 8,80 г этил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата с последующим добавлением 6,0 г

2,2,2-трифторэтанола и каталитического количества метансульфокислоты.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют под пониженным давлением и остаток обрабатывают так же, как в примере 2, получая 1,54 r этил

5-фторо-б-(2,2,2 -трифторэтилокси)-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого порошка. Точка плавления

166173оС.

ЯМР-спектр (DMSO - d )d : 1,22 (ЗНу с, j, 7HZ), 4,27 (2Н, g, )

9HZ), 4,30 (2Н, g, j = 7HZ), 5, 15 (1H, ЬхЬ, после добавления окиси дейтерия d j= 2HZ) 8,35 (1Н, широкая), 10,53 (1Н, широкая).

847917

Пример 12; Раствор, содержащий 10,30 г (50 миллимолей) метил

5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,6 r этанола, 0,3 г метансульфокислоты и 50 мл диметоксиэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха под пониженным давлением. Концентрат подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворитель: ацетон-хлороформ =

1,4 (объем/объем), выделяя 8,0 г метил 5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидкн -5-карбоксилата.

Точка плавления 185-187оС (перекристаллизовано из смес;;: ацетонхлороформ-гексан).

ЯМР-спектр (DMSO - d> ) д : 1,10 (ЗН, t J = 7HZ), 3,3-4,0 (2Н, m), 3,78 (ÇH, s), 4,82 (1H, бх d,, после добавления окиси дейтерия, d, j вЂ” 2HZ), 8,93 (1Н, широкая), 11,07 (1H, широкая).

Вычислено С 41,03, Н 4,73, и 11,96.

Сз Н q FNg 0

Найдено С 40,75, Н 4,55, М 11,68.

Пример 13. Раствор 17,6 r (80 миллимолей) этил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,8 г метанола, метансульфокислоты и 100 мл

1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

Реакционную смесь очищают так же, как в примере 2, получая 15,6 г этил

5-фторо-б-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 135-137 С (перекристаллизовано из смеси: ацетон-хлороформ-гексан).

ЯМР-спектр (DMSO вЂ” d6) О : 1,18 (3H, t, 3 =- 7HZ), 3 30 (ÇH, s), 4,24 2Н, g, ) = 7HZ), 4,70 (1Н, 4 х d, после добавления окиси дейтерия, d, J = 2HZ), 8,93 (1Н, широкая), 11,02 (1Н, широкая).

Вычислено С 41,03, Н 4,73, и 11,96.

СВН«FN205

Найдено С 41,06, Н 4,58, и 11,95.

Пример 14. 2 35 r уксусного ангидрида, 2,05 r пиридина и 10 мл ацетона добавляют к 4,40 г (20 миллимолей) этил-5-фторо-б-окси-1,2,3, 4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, а затем, после добавления

10 мл изопропанола и 10 мл пиридина, нагревают с обратным .холодильником в течение 1 ч. После отгонки летучих фракций остаток очищают так же, как в примере 2, получая 3,7 r этил

5-фторо-б-изопропокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 216218ОC (перекристаллизовано из смеси:

I ацетон-хлороформ-гексан).

ЯМР-спектр (DMSO - дд) д : 1,07 (6Н, d, j 6HZ), 1,16 (ЗН, t, j

7Н2), 3,82 (1Н, g, J = 6HZ), 4,25 (2Н, g, J 7HZ), 4,83 (1H, d x d, после добавления окиси .дейтерия d, 2HZ), 8,83 (1Н, широкая), 11,00 (1Н, широкая).

Вычислено С 45,80, Н 5,77, N 10,68.

С о Н Гйg06

Найдено С 45,79, Н 5,74, М 10,72.

Пример 15. Раствор 6,18 г (30 миллимолей) метил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5"карбоксилата, 2,96 г бутилового спирта, каталитического количества метансульфокислоты и

40 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение

20 1,5 ч. Реакционную смесь очищают так же, как в примере 23, получая 4,86 г метил 5-фторо-б-бутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 140g5 14 1о С (перекристаллизовано из смеси: ацетон-хлороформ-гексан).

ЯМР-спектр (DMSO вЂ” d< )d : 0,61,8 (7Н, т), 3,56 (2Н, m), 3,89 / (3H, s ), 4, 82 (1Н, d x d, после добавления окиси дейтерия, d, 2HZ), 8,80 (1Н, широкая), 10,97 (1Н, широкая).

Вычислено С 45,80, Н 5,77, N 10,68, 35

Найдено С 45,83, Н 5,59, и 10,57.

Пример 16. в 50 мл ацетона растворяют 9,90 г этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,5-диоксопиримидин-4-карбоксилата и при непре4О рЫвном перемешивании раствора добавляют 5,2 мл уксусного ангидрида и

9,0 мл пиридина и смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем, после добавления 10 мл бутанола, пе45 регоняют под атмосферным давлением, чтобы удалить ацетон из реакционной смеси. При этом получают бледножелтый продукт, который растворяют в бензоле и подвергают хроматогра5р фии на силикагелевой колонке (150 г растворитель: хлороформ-бензол = 6:1 (объем/объем), выделяя белое твердое вещество из фракций, богатых нужным соедииением. Твердое вещество перекристаллизуют из ацетон-хлороформ-гексана, получая 4,88 г этил 5-фторо-б-бутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, в виде бесцветных игл.

40 Точка плавления 141-142оС

ЯИР-спектр (DMSO - d6) д : 0,87 (3H, m), 1,22 ЗН, t, J 7HZ), 1,45 (4Н, э), 3,60 (2Н,.m), 4,30 (2Н, g, j 7HZ), 4,78 (1Н, d х d, 45 J>< 2HZ, j 5HZ, после добавле18

847917 ниЯ окиси ДейтеРиЯ, d, 1нр = 2HZ), 8,87 (1H, широкая), 10,98 (1H, широкая).

Вычислено С 47,82, Н,6,20, N 10, 14.

Сд Н„, ™ 05

Найдено С 47,52, Н 6,22, N 10,11.

Пример 17. Раствор 8,80 г (40 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,44 r изобутилового.спирта, 0,3 г метансульфокислоты и 20 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь очищают так же, как в . примере 2, получая 6,44 г этил 5-фто- 1 ро-б-изобутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Точка плавления 187-188ОС (перекристаллизовано из ацетонхлороформ- 20 гексана).

ЯМР-спектр (ОИ50 - d6) d : 0,78 (6Н, d, j = 7HZ), 1,15 (ЗН, 7HZ), 1,4-2,0 (1H, m), 3,30 (2Н, 4, j = 7Н2), 4,25 (2Н, g, j = 7HZ), 25

4,77 (1H d d после добавления окиси дейтерия, d, j = 2HZ), 8,88 (1H, широкая), 11,00 (1Н, широкая).

Вычислено С 47,82, H 6,20, М 10,14.

С« Н17 FN206.

Найдено С 47,53, Н 6,20, М 10,04.

Пример 18. Раствор 8,80 г (40 миллимолей) этил 5-второ-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,44 г втор-бутилового спирта, 0,3 тансульфокислоты и 20 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение,2,5 ч. Затем реакционную смесь очищают так же, 4О как в .примере 2, получая 5,58 г этил 5-фторо-б-втор-бетокси-1,2,3, 4,5,6-гексагидро-2,4,диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка правления 192-194 С (перекристаллизова- 4 но из ацетон-хлороформа-гексана).

ЯМР-спектр (OMSO - db ) (У : 0,51,6 (1Н, m), 3,35-3,90 (1Н, m), 4,25 (2Н, g j = 7HZ) 4,82 (1Н, 0 и 4, после добавления окиси дейте- ур рия, Ь, j = 2HZ), 8,83 (1H широкая), 11,00 (1Н, широкая).

Вычислено С 47,82, Н 6,20, В 10,14.

С Н1. FN+0 . S5

Найдено С 47,88, Н 6,30, М 10,19.

Пример 19. В раствор 4,40 г (20 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,70 г бензилового спирта и 30,мл 1,2-ди- . 60 метоксиэтана подают сухой газообразный хлористый водород до тех пор, пока не поглотится примерно 3,4 г

1 хлористого водорода. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре 65 в течение ночи, а затем под пониженным давлением отгоняют летучие вещества. Остаток очищают так же, как в примере 2, получая 3,20 r этил

5-фторо-б-бензилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 132133 C (перекристаллизовано из ацетонхлороформ-гексана).

ЯМР-спектр (DMSO - Ьб )сР з 1, 18 (ЗН, t, j = 7Н2), 4,26 (2Н, g, j

7НЕ), 4,65(2Н, широкая, s), 4,97 (1Н, d х d, после добавления окиси дейтерия, d, ) = 2HZ), 7,33 (5H, широкая, s), 9,05 (1Н, широкая), 11,10 (1Н, широкая).

Вычислено С 54,19, Н 4,87, N .9,03.

С 4 Н1 Г М О .

Найдено, С 54,19, Н 4,84, N 9,08.

Пример 20. 2 35 г уксусного ангидрида, 3 г пиридина и 10 мл ацетона добавляют к 4,40 г (20 миллимолям) этил-5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества отгоняют и к остатку добавляют

2,82 r фенола, 20 мл пиридина и 10 мл

1,2-диметоксиэтана. Смесь нагревают при 90оС в течение 1 ч, затем летучие вещества отгоняют из смеси под пониженным давлением и остаток очищают так же, как в примере 2, получая 2,0 г этил 5-фторо-6-фенокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 164-167ОС (перекристаллизовано из ацетон-хлороформ-гексана) .

ЯМР-спектр (OMSO - 46 )д : 1, 21 (ЗН, t, j = 7HZ), 4,28 (2Н, g, j

7HZ), 5,74 (1Н, d x d, после добавления окиси дейтерия, d, j = 2HZ). ,6,8-7,5 (5H, m), 9,30 (1Н, широкая);

11,33 (1H, широкая).

Вычислено С 52,71, Н 4,42, N 9,46.

С1Ъ Н4Ъ ГМ0.05

Найдено С 52,14, Н 4,30, N 9,87.

Пример 21. Раствор 8,24 г (40 миллимолей) метил 5 фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,5 г бутилмеркаптана, каталитического количества метансульфокислоты и 25 мл

1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

Реакционную смесь очищают так же, как в примере 2, получая 8,3 г метил 5-фторо-6-бутилтио -1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Точка плавления 123-125ОС (перекристаллизовано из ацетон-хлороформ-гексана).

ЯМР-спектр (DMSO - d )сР : 0,80 (ЗН, t, j = 7HZ), 1,0-1,8 (4Н, m), 19

847917

5 (0 !

2О

2,66 (2Н, t, J 7HZ), 3,76 (ÇH, s), 5, 08 (1Н > d х d, после добавления окиси дейтерия, d, J 7,5HZ), 8,75 (1Н, широкая), 11,13 (1Н, широкая), Вычислено С 43,16, Н 5,43, И 10,07. (o Н (6 Г И Од

Найдено С 4 3,21, Н 5, 24, N 10, 02.

Пример 22. 2,35 r уксусного ангидрида, 2,05 г пиридина и 10 мп ацетона добавляют к 4,40 r (20 миллимолей) этил 5-фторо-б-окси-1,2,3, 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, а затем, после добавления 3,3 r тиофенола и 5 г пиридина, проводят реакцию гри 60 С в течение 1,5 ч. Летучие вещества отгоняют под пониженным давлением и остаток очищают так же, как в примере 2, получая 4,82 r этил 5-фтор-б-фенилтио-1,2,3,4,5 б-гексагидро2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Точка плавления 164-166,5оС (перекристаллизовано из ацетон-хлороформ-гексана).

HMP-спектр (DHSO - d )сР t 1,18 (ЗН, t, j 7HZ) 4,28 (2Н, д, )

7HZ), 5,37 (1H, t, после добавления окиси дейтерия, d, j = 3HZ), 7,40 (5H, широкая), 8,87 (1Н, широкая), 11,13 (1Н, широкая) .

Вычислено С 49,99, Н 4,20, N 8,97, С Н FNgOqS

Найдено С 49,55, Н 3,98, N 9,09.

Пример 23. В 400 мл уксусной кислоты суспендируют 2,05 r

1,2, 3,4,-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном перемешивании подают газовую смесь фтора и азота (15:85 (объем/ объем). Когда примерно 1,5 мольэквивалентов фтора по отношению к субстрату подано, реакционную смесь выпаривают досуха. К остатку добавляют этанол (70 мл} и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривают досуха снова. Полученный сироп подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворителы бензолацетон = 4:1 (объем/объем), выделяя

1,54 r 5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5 6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила, s виде белых крнсталлов.

Температура плавления 195-196аС

ЯМР -спектр (ОИ50 - d+) сР: 1,07 (ЗН, с, ) -7HZ), 364 2Н, д d, 7HZ и J 2HZ), 5,42 (1Н, d х d, 4HZ и ) 2Н2), 9 38 (1Н, широ кая}, 11,59 (1Н, широкая), Вычислено С 41,80, Н 4,01, N 20,89.

С,Н РН О,„.

Найдено С 41,44, Н 3,9 5, N 20, 70 .

Пример 24. В 200 мл безводного диоксана растворяют 10,0 r этил 5-фторо-б-окси-2,4-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-карбоксилата. К этой смеси добавляют 11,8 г октилового спирта, 0,3 г р-толуолсульфокислоты и 3,0 г безводного сульфата магния. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением. К этому остатку добавляют гексан и полученный осадок выделяют фильтрованием. Фильтрат хроматографируют на колонке силикагеля (раст воритель: хлороформ-ацетон = 9 5:5 (объем/объем), получив 8,4 г белого кристаллического порошка. Порошок дважды перекристаллизу

Способ получения производных урацила

Патент 847917