Способ получения производных пирролидина

Способ получения производных пирролидина

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К IlATEHl Ó (61) Дополнительным к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 17,1078 {21) 2511155/

/2674602/23-0 (23) Приоритет 050877 (32) 06. 08. 76

С 07 0 207/02

Государственный комитет

СССР по делам .изобретений и открытий (33) CIA (3!) 712362

Опубликовано 2 0781. Бюллетень HP 27

Дата опубликования описания 250781 (53) УДК547. 689. .07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Альбин Джеймс Нельсон (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54.) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА ооа

HH а

СИ 0

20

Изобретение относится к способу получения производных пирролидина общей формулы где R — фенил или феноксигруппа;

R — водород, метил или этил, W — простая или цис-, двойная связь

Z — простая или транс-двойная связь г -. .г

Н вЂ” группа Н ОН или HO Н, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения третичных аминов, заключающийся в том, что вторичный амин подвергают взаимодействию с органическим галогенидом (1) .2

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных производных пирролиднна общей формулы I, основанное на использовании укаэанной известной реакции. 30

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных пирролидина общей формулы соединение общей формулы где Т вЂ” тетрагидропиранильная или диметил-трет-бутилсилильная группа, подвергают взаимодействию с соедине-. нием общей формулы !!I

Ч где W R имеют вышеуказанные з начения, а Х вЂ” хлор, бром.или йод, удаляют защитную группу Т, окисляют полученный спирт в альдегид, который обрабатывают фосфонатом общей формулы IV (КЗО) P(=0)СН СОСНой, где R имеет вышеуказанные значения, RR алкил с 1-3 атомами углерода, с последующим восстановлением соединения общей формулы 1, где М вЂ” кислород, и в случае необходимости гидрированием

850000

ЬО

65 для получения соединений общей формулы 1, где W — простая связь, с последующим выделением целевого продукта.

Алкилированию подвергают натриевую или литиевую соль пиролидона общей формулы II путем контакта раствора соединения общей формулы II в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтоксиэтан или диоксан, с основанием, таким как н-бутиллитий, фениллитий или гидрид натрия при температуре окружающей среды до температуры кипения растворителя, предпочтительно, при температуре окружающей среды. Необходимо, чтобы все основание до начала алкилирования прореагировало, на что обычно уходит от 1 до 4 ч. Затем добавляют смесь алкилирующего агента в полярном апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид или диметилацетамид при температурах от температуры окружающей среды до температуры кипения.

Окисление в альдегид проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол, ксилол или бензол в смеси с диметилсульфоксидом, в присутствии слабой кислоты, например уксусной кислоты или трифторацетата пиридиния. В качестве окислителя используют растворимый в воде диимид, такой как диэтилкарбодиимид или диметиламинопропилзтилкарбодиимид, или, если необходимо, его хлоргидрат, при температуре от О С до температуры окружающей среды. В качестве окислителя можно применять также комплекс трехокиси хрома и пиридина.

Взаимодействие альдегида с фосфонатом проводят в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, при температуре от ОоC до 50ОC. В случае необходимости н качестве восстановителя используют триэтилборгидрид лития, а также другие восстановители селек— тинного действия, которые вызывают восстановление кетона, не затрагивая других групп, например боргидрид цинка или боргидрид натрия. Обычными растворителями служат соединения эфирной природы, такие как тетрагидрофуран и серный эфир. Выбор температуры определяется активностью восстановителя, причем н большинстве случаев целесообразно пронодить процесс при охлаждении баней с ацетоном и сухим льдом.

Соединения общей формулы 1 проявляют сосудорасширяющее действие и могут использоваться для лечения гипертонии. Кроме того, эти соединения обладают противоязвенной активностью.

Пример 1. 5-Р - (Тетрагидропиран-2 -илоксиметил ) -2-пирролидон .

В колбу, высушенную на пламени, в атмосфере азота загружают 2,54 г

fu

40 (22,1 ммоль) 5-р-оксиметилен-2-пирролидона и 50 мл хлористого метилена. К этому раствору при 0-4 С добанляют 3,72 г (44,2 ммоль) дважды перегнанного дигидропирана и 0,2 r п-толуолсульфокислоты. Раствор самопроизвольно нагревается до комнатной температуры и его перемешивают в течение 8 ч. После разбавления реакционной массы 20 мл этилацетата раствор дважды экстрагируют 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и один раз 10 мл насыщенного рассола.

Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют от осушителя и растноритель удаляют в вакууме, получают 4,1 г желтого масла. Это масло хроматографируют на колонке с

50 r силикагеля фирмы Мерк. Элюированием 1 л хлороформа удаляют незначительные количества полярных примесей. Путем элюирования 2Ъ-ным раствором метилового спирта в хлороформе и сбора 10 мл фракций отделяют продукт, после удаления растворителя в вакууме получают 3,95 r целевого продукта в виде желтого масла. Выход 90%.

Пример 2. Синтез 1-7 — (этилгептанато)-5-Р-(тетрагидропиран-2 — ило-ксиметил)-2-пирролидона.

В колбу, высушенную на пламени, в атмосфере азота загружают 0,725 г (18,7 ммоль) 62% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 10 мл сухого тетрагидрофурана. К этой механически перемешиваемой смеси медленно по каплям добавляют 3,74 r (18,7 ммоль) 5-0-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2-пирролидона в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин до полного прекращения выделения нодорода.

Далее к этой смеси при комнатной температуре добавляют по каплям

5,34 г (22,5 ммоль) этил-7-бромгептаноата в 15 мл сухого диметилформамида, перемешивают 8 ч, фильтруют и затем в вакууме из фильтрата удаляют растворитель. К остатку добавляют

100 мл этилацетата и полученный органический раствор экстрагируют дважды по 20 мл водой. После сушки сульфатом магния органического слоя и удаления из него осушителя, растворитель отгоняют из фильтрата в вакууме, получают желтое масло, которое подвергают хроматографированию на колонке, заполненной 120 r силикагеля марки

Мерк в хлороформе. Последовательным элюированием 250 мл хлороформа, 500 мл 5%-ного этилацетата в хлороформе, 1 л 10%-ного этилацетата в хлороформе и автоматическим сбором

10 мл фракций осуществляют разделение и очистку продукта. Фракции продукта объединяют и отгоняют растворитель, получают 3,9 г целевого про850000

15 "СНО

0Н дукта в виде бесцветного масла, выход 51%.

Смесь 2,98 г (23,5 ммоль). 7-оксигептанитрила, 1,6 (30 ммоль) хлористого аммония, 0,032 г (0,76 ммоль) хлористого лития, 1,91 г(29,3 ммоль) азида натрия и 50 мл диметилформамида выдерживают при 1200С в атмосфере азота при перемешивании в течение

18 ч. Затем в вакууме отгоняют диметилформамид, полученный остаток очищают хроматографией или экстракцией.

Полученный 6-окси-1-(тетразол-5-ил)-гексан затем обрабатывают трехбромистым фосфором, получают 6-бром-1†(тетразол-4-ил)-гексан.й-Тетрагиг. опиран-2-ильную группу присоединяют в соответствии с методом, описанным в примере 1.

Пример 3. Синтез 1-(7 -метилгептанато)-5- -оксиметил-2-пирро- 2 лидона.

К раствору 200 мл метилового спирта и 3,99 г тетрагидропиранпирролидона добавляют 79 мп и-толуолсульфокислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этой обработки в ЯМР-спектре реакционной смеси обнаружено присутствие небольшого количества исходного этилового сложного эфира. Поэтому реакционную смесь повторно растворяют в 160 мл метилового спирта, добавляют

0,08 г п-толуолсульфокислоты и снова реакционную смесь кипятят в течение

3 ч с обратным холодильником. Удалением растворителя в вакууме из реакционной массы получают желтое масло, которое растворяют в этилацетате, экстрагируют 10 мл смеси 1:2 насыщенного раствора бикарбоната натрия и полунасыщенного солевого раствора 40

Рошелье. Органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют, растворитель испаряют, получают целевой продукт в виде прозрачного желтого масла. Выход 2,528 г (88 ). 45 и!

Тетрагидропиран-2 -ильная группа может быть удалена гидролизом в смеси 65:35 ледяной уксусной кислоты и воды в течение примерно 18 ч в соответствии с методикой примера 14.

В этом случае этильная сложно-. эфирная группа пирролидона сохраняется нетронутой.

Указанная методика гидролиза в уксусной кислоте и воде также может использоваться для отщепления тетрагидропиранильной защитной группы из других пнрролидоновых продуктов примера 2, которые будут давать соответствующие 1-(замещенные)-5-P-оксиметил-2-пирролидоны. Однако, если тет- dO разол-5-ильной защитной группой служит тетрагидропиран-2-ил, тогда в качестве защитной группы Т целесообразно использовать диметил-трет-бутилсилильную группу. Эта силильная груп- 65 па может быть селективно удалена с помощью тетра-н-бутиламмонийфторида.

При применении методики на основе уксусной кислоты к 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5-(тетрагидропиран-2» -илоксиметил)-2-пирролидону примера 2 отщепление тетрагидропиранильной группы сопровождается расщеплением ацеталя и циклизацией. В результате в качестве продукта получают равновесную смесь открытой структуры и 4-аза-2-окси-1-окса-бицикло-(3,4,0) -нонан-5-она.

Эту смесь превращают в 1-(замещенные) -5-Р-оксиметил-2-пирролидоны в соответствии со следующей методикой.

К раствору 23,04 г (52,0 ммоль) бромида 5-трифенилфосфонилопентановой кислоты в 46 мл сухого диметилсульфоксида по каплям добавляют

49,3 мя (98,6 ммоль) двунормального раствора метилсульфинилметилата натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору в течение часа добавляют 3,27 г (20,8 ммоль)-4-аза-2-окси-1-окса-бицнкло-(3,4,0) -нонан-5-она в сухом диметилсульфоксиде (63 мл). После перемешивания в течение получаса реакционную массу затем вливают в 600 мл ледяной воды и дважды экстрагируют 300 мп порциями зтилацетата. К холодному водному слою добавляют этилацетат и подкисляют до рН 3 10%-ной соляной кислотой, после чего водный слой экстрагируют дважцы по 200 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, затем рассолом и органический слой сушат безводными сульфатом натрия. Путем концентрации фильтрованного органического слоя получают сырой 1-(6 -карбоксигекс-2 -енил)-5-Р—-оксиметил-2-пирролидон, который хроматографируют. Затем кислоту этерифицируют диазометаном.

Пример 4. Синтез 1 — (7 -метилгептанато)-5-р-формил-2-пирролидона.

В колбу, высушенную пламенем, в атмосфере азота вводят 0,1286 г (0,5 ммоль) 1 (7 -метилгептанато)—

-5-Pi-оксиметил-2-пирролидона в 5 мл сухого бензола. К раствору добавляют

0,1286 r (1,5 ммоль) хлоргидрата диметиламинопропилэтилкарбодиимида (ДАНК) и 0,142 мл (2 ммоль) диметил- . сульфоксида, а спустя пять минут добавляют 0,108 г (0,55 ммоль) трифторацетата пиридиния. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1,75 ч в атмосфере

850000 азота, после чего декантируют бензол.

Образующуюся на дне колбы вязкую вторую фазу промывают бензолом трижды по 5 мл. Растворы н бензоле объединяют и растворитель удаляют в вакууме, получают 0,152 г целевого продукта н виде прозрачного желтого масла, который используют немедленно без дополнительной очистки н последующей реакции.

Пример 5. Синтез 1-(7 -метилгептанато)-5-j5 †(4" -фенилбут-1"—

-ен-3" -онил)-2-пирролидона.

В колбу, прогретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1168 г (2,97 ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор

0,7815 r (8,24 ммоль) диметил-(3-фенилпропан-2-онил)-фосфоната в

5 мл тетрагидрофурана. После того как выделение водорода, прекращается, масса представляет собой белую суспензию, которую перемешивают в течение 15 мин. К этой суспензии добавляют 0,6894 г (2,70 ммоль) 1-(7 —

-метилгептанато)-5-P-ôîðìèë-2-пирролидона и 10 мл тетрагидрофурана в течение 1 мин. H течение 5 мин реакционная масса превращается н прозрачный желтый раствор, который перемешинают н течение 2 ч, затем добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 5. Растноритель удаляют в вакууме и остаток смешинают со 100 мп этилацетата. Органический раствор экстрагируют дважды по 10 мл водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, трижды по 10 мл водой и насыщенным рассолом (один раз по 10 мл).

Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 1,141 г желтого масла. Этот сырой продукт подвергают хроматографированию на колонке с 35 r силикагеля марки Мерк, заполненной этилацетатом. Элюирование этилацетатом и автоматический сбор

10 мп фракций позволяют осуществить очистку продукта. Фракции продукта объединяют, растворитель удаляют в вакууме, получают 0,614 r целевого продукта в виде бесцветного масла, выход 61% из насыщенного спирта.

Пример 6. Синтез 1-(7 -метилгептанато)-5-Р-(3" -окси-4"-фенилбут-1" -енил)-2-пирролидон.

В колбу, просушенную на пламени и снабженную магнитной мешалкой в атмосфере азота, нвбдят 0,5784 r (1,56 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)—

-3-8 †(4 -фенилбут-1 -ен-3" -онил )-2И tl

-пирролидон в 20 мп сухого тетрагидрофурана. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до -78oC, и к нему через шприц по каплям добавляют в течение 15 мин 1,56 мл (1,56 ммоль) боргидрида триэтиллития. Спустя 1 ч методом тонкослойной жидкостной хроматографии показывают отсутствие исходного енона. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5 и затем в вакууме отгоняют растноритель. Остаток растворяют в

50 мл этилацетата и этот органический раствор затем экстрагируют полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1х10 мл), водой (4х

«10 мл) и насыщенным рассолом (1> х10 мл), Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 700 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на колонке с 9 r силикагеля в этилацетате. Элюирова15 нием этилацетатом и автоматическим сбором 5 мл фракций отделяют продукт от примесей. Фракции продукта объединяют, удаляют растворитель в вакууме, получают 0,298 r целевого продукта

20 в виде бесцветного масла. Выход 51%.

Пример 7. Синтез 1-(6 -карбоксигексил)-5-(1-(3" -окси-4" -фенилбут-1" -енил)-2-пирролидона.

К раствору 69 мг (0,185 ммоль)

25 1-(7-метилгептанато)-5-р-(3-окси-4-фенилбут-1-енил)-2-пирролидона в

3 мл метилового спирта добавляют

0,185 мл (0,185 мл-экв) однонормального раствора гидрата окиси натрия.

Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и затем нейтрализуют до рН 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 15 мп,этилацетата. Орга35 нический раствор экстрагируют водой (дважды по 2 мл) и насыщенным рассолом (один раз по 2 мл), сушат сульфатом магния и фильтруют. Растноритель удаляют в вакууме, получают целевой

40 продукт в виде желтого масла. Выход

59,4 мг (89@).

Пример 8. Синтез 1- (7 -метилгептанато) -5-f3- (4" -феноксибут-1 .ен-3" -онил ) -2-пирролидона.

45 . В колбу, просушенную на пламени, в атмосфере азота загружают 22 мг (0,55 ммоль) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор

0,1549 г (0,6 ммоль) диметил-(3-феноксипропан-2-онил)-фосфоната в 5 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения водорода получают прозрачный бледно-желтый раствор, который перемешивают в течение 15 мин. К этому раствору добавляют 0,1277 г (0,5 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)-5-ф-формил-2-пирролидона н 5 мл тетрагидрофурана в течение одной минуты.

Полученный раствор перемешивают в те40 чение последующих двух часов. Реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растноритель отгоняют в вакууме, и остаток растворяют в 50 -мл этилацетата. Органический раствор экстрагируют насыщен850000

10 ным водным раствором бикарбоната ды по 2 мл) и насыщенным рассолом натрия (дважды по 5 мл), водой (дваж- (один раз, 2 мл), сушат сульфатом ды по 5 мл) и насыщенным рассолом магния и фильтруют. Растворитель вы(один раз, 5 мп). Органический слой паривают в вакууме, получают целевой сушат сульфатом магния, фильтруют и продукт в виде желтого масла. Выход растворитель удаляют в вакууме, полу- 48 мг (99%). чают 0,231 г желтого масла. Этот сы5

Пример 11. В высушенную на рой продукт хроматографируют на ко- пламени колбу в атмосфере азота вволонке с 25 г силикагеля Мерка, за- дят 128 мг (0,612 ммоль) 1-(T -меполненной циклогексаном. Очистку про- тилгептанато)-5- -(4 -окси-4 -фенилдукта осуществляют путем элюирования бут-1-анил)-2-пирролидона и 5 мл хлоC эОЪ-ным.хлороформом в циклогексане ристого метилена. К этому раствору

10 и автоматическим сбором 10 мл фрак- прк О-50С добавляют 0,062 мл ций. Фракции продукта объединяют, (0,684 ммоль) дважды перегнанного растворитель отгоняют в вакууме, по- дигидропирана и 3 мг о-толуолсульфолучают 53,6 мг целевого продукта. кислоты. Раствору затем дают возможВыход 28%. 15 ность самопроизвольно принять комнатПример 9.. Синтез 1-(7 -ме) ную температуру и перемешивают в тетилгептанато)-5-р-(3 -окси-4" -феноксибут- -енил)-2-пи оли

-1- ) и .чение 8 ч. Реакционную массу разбавВ колбу, выс енн ю рр идона. ляют 10 мп этилацетата кисло ты экст»уш ую на пламени рагируют насыщенным раствором бикари снабженную магнитной мешалкой и 20 боната натрия (дважды по 2 ) р, а мосфере азота загружают 0,1046 г (0,27 ммоль) 1-(7 - Органический слой сушат сульфатом

-метилгептанато) -5- (4 — енок

-1 - ен-3 -онил -2-пи о — †(-феноксибут- - магния, фильтруют и растворитель упа)- -пирролидона в 5 мл ривают в вакууме, получают 0,135 г сухого тетрагидрофурана. Прозрачный 25 желтого масла. Последнее хромато ц тный раствор охлаждают до фируют на колонке с 15 г р матограке с г силикагеля ение мин по каплям Мерка в хлороформе. Элюированием 1 л через шприц вводят боргидрид три- хлороформа удаляют незначительные этиллития. Crt стя 1

° у ч реакцию прекра- полярные примеси. Отделение и очис— щают добавлением ле яной и очисткислоты о Н 5 д уксусной З0 ку продукта осуществляют элюировад р, а затем отгоняют в нием 2%-ным метиловым спиртом в хловакууме растворитель. Остаток раст- роформе и автоматическим сбором 10 мл ц та и этот ор- фракций. Фракции продукта объединяют, ганический раствор затем экстрагируют удаляют в вакууме растворитель, пополунасыщенным водным раствором би- З5 лучают 0,1756 r целевого продукта в карбоната натрия (один раз по 5 мп), виде желтого масла. водой (один раз по 10 мп) и насыщен- Пример 12. Синтез 1-(7 -меным рассолом (один аз по 10 ).

P О мя). тилгептанато) -5-P- (3 -тетрагидропиранп

Органический слой сушат сульфатом -2 èëîêñè-4 "фенилбутил)-2-пирролимагния, фильтруют и растворитель от- дона. гоняют в вакууме, получают 101 мг 40 К. раствору 156 5 мг (О 342 ) р р дукта. Этот продукт хрома- 1-(7 -метилгептанато)-5-ф-(3 -тетратографируют на колонке с 25 г сили- гидропиран-2 " -илокси-4" -фенилбуткагеля в бензоле. Очистку продукта -1-енил)-2-пирролидона в 10 в мп этилнием эт а р се осуществляют элюирова- ацетата добавляют 31 м 10% мг палладия илацетатом и автоматическим . 45 на древесном угле и и всю смесь помес ором мл фракций-, однако при этом шают в аппарат гидрирования типа не достигается разделение на два эпи- Парр и встряхивают ее при давлении мера. Фракции объединяют, удаляют 51 фунт на кв.дюйм. Затем смесь растворитель в вакууме, получают фильтруют через целит для удаления

85,6 мг целевого продукта. Выход 82%. 50 катализатора и из фильтрата..отгоняют

Пример 10. Синтез 1-(6> — . растворитель, получают 158,2 мг це-карбоксигексил)-5-ф-(3"-окси-4 - левого продукт

tf дукта.

-фенокси-бут-1 -енил)-2-.пирролидона. Пример 13. Синтез 1-(6 —

К раствору 50 мг (0,128 ммоль) -карбоксигексил)-5-Я-(3"-тетрагидро-.

1-(7 -метилгептанато)-5-р-(3 -окси- 55 пиран-2 " -илокси-фенилбутил) -2-пирро-4" -феноксибут-1 -енил)-2-пирролидо-. лидона. на в 8 мп метилового спирта добав- К раствору 1582 мг (0,342 ммоль) ляют О, 128 мл (0,1 28 ммоль.) однонор- 1-(7 -метилгептанато) -5-P-(3" -тетрамального гидрата окиси натрия. Раст- гкдропиран-2ц -илокси-4" -фенилбутил)вор кипятят с обратным холодильником -2-пирролидона в 5 мл метилового в течение 8 ч после чего нейтрализуют 60 спирта добавляют 0,342 мл(0,342 ммоль) до рН 4 добавлением ледяной уксусной однонормального гидрата окиси натрия. кислоты. Растворитель отгоняют в ва- Реакционную массу кипятят в течение кууме, и маслянистый остаток раство- 8 ч с обратным холодильником и затем ряют в 5 мл этилацетата. Органичес- нейтрализуют до рН 4 оба екий раствор экст аги ют до авлением лекстрагируют водой (дваж- 65 дяной уксусной кислоты. Растворителя

850000

Формула изобретения

О с()м

15 где R—

RlW

Z фенил или феноксигруппа, водород, метил или этил, простая или цис-двойная связ простая или транс-двойная связь

20 м

М вЂ” группа Н ОН или НО Н, отличающийся .тем„ что

25 соединение общей формулы II

NH сн,от где Т вЂ” тетрагидропиранильная или диметил-трет-бутилсилильная группа, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы III

35 КГ Л„,ОООО, где И и R имеют вышеуказанные зйачения, а Х вЂ” хлор, бром или йод, удаляют защитную груп-. пу Т, окисляют полученный спирт в альдегид, который обрабатывают фос4р фанатом общей формулы IV (R О) P(=p)СН СОСН кк, где R имеет вышеуказанные значения, R — алкил с 1-3 атомами углерода, с последующим восстановлением соединения общей

45 фоРмУлы 1, где М вЂ” кислород, и н случае необходимости гидрированием для получения соединений общей формулы

1, где W — простая связь, с последующим ныделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс перимента в органической химии. М., -"Химия", 1968, с. 418.

Составитель Т. Левашова

Редактор С. Патрушева Техред М,Галинка Корректор С. гамак

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 е

Заказ 6145/83

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 удаляют в вакууме и маслянистый оста, ток растворяют н 15 мл этилацетата.

Органический раствор экстрагируют водой (дважды по 2 мл) и насыщенный рассолом (один раз по 2 мл), сушат сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, получают

134,2 мг целевого соединения в виде желтого масла. Выход 894..

Пример 14. Синтез 1-(6 —

-карбоксигексил)-5-) †(8 -окси-4-фе11 нилбутил)-2-пирролидона (8-аза-11дезокси-16-фенил -16-w-тетранорпростагландина Ео).

Раствор 134,2 мг (0,3 ммоль) соединения, полученного в примере 13, перемешивают в 5 мл смеси 65:35 уксусной кислоты и воды в течение 8 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток подвергают азеотропной перегонке с бензолом. Сырой продукт затем хроматографируют на колонке с 15 r силикагеля А СС7, причем элюиронание осуществляют 2Ъ-ным метиловым спиртом в хлороформе, по-. лучают 82 мг целевого продукта.

Пример 15. Синтез 1(б -N-фенилциклогексил)-5-p †(3"-окси-4"—

Н

-фенилбут-1 -енил)-2-пирролидона.

К .раствору 64.мг (0,171 ммоль) 1†.(б -карбоксигексил)-5-(4" -фенил-Зкк— .-тетрагидропиран-2" -илоксибут-1 -енил)-2-пирролидона, приготовленнога в соответствии с методикой примера 2, в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 25,16 Mr)0,171 ммоль бензоилизоцианата н 5 мл сухого тетрагидрофурана. После кипячения в течение 8 ч растворитель удаляют и вакууме и удаляют тетрагидропиранильную группу н соответствии с методикой примера 14, получают целевой продукт.

Пример 16. Синтез 1-(б -Nметилсульфонилмидогексил)-5-3-(3

-окси-4 -фенилбут-1 -енил)-2-пирроли(К II дон.

К растнору 64 мг (0,171 ммоль) 1-(б -карбоксигексил)-5-(4" -фенил-8 —

-тетрагидропиран-2" -илоксибут-1 я

-енил)-2-пирролидона, приготовленного в соответствии с методикой примера 2, в 10 мл сухого бензола добавляют.

20,7 мг (0,171 ммоль) метилсульфонилизоцианата и 5 мл сухого бензола при температуре окружающей. среды. После кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч растворитель .Удаляют в вакууме и в полученном веществе удаляют тетрагидропиранильную групп в соответствии с методикой примера

14, получают целевой продукт.

Способ получения производных пир, лидина общей формулы 1

      

 

Похожие патенты:

Способ получения 4,5,6,7-тетрагидро-индола // 840038

Способ получения производных пир-ролидона или его c эпимеров // 818480

Способ получения 2-или 2,3-замещенных пирролов // 694504

Способ получения ациламинозамещенных 5-членных гетероциклических производных // 655313

Способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола // 620486

Способ получения пирролов // 518493

Способ получения 2-карбэтокси-3( -карбэтоксиэтил)-4- карбэтоксиметилпиррола // 515745

Патент 363246 // 363246

Способ получения сложных эфиров n-замещенных альфа- пирролидинкарбоновых кислот // 142647

Способ получения n(бета-оксиэтил)-пирролидина // 121131

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе // 2230740Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы где Х1-Х5 обозначают СН2 или один из них означает NH, а другие Х1-Х5 являются СН2; k равно 0 или 1, R1 является С1-8 алкилом, С1-8 гидроксиалкокси; t равно 0, 1 или 2; А обозначает фенил или пиридинил; R2 является Н, гидроксилом, галогеном или С1-6 алкилом, С1-6 алкоксигруппой; n равно 0, 1-4; р равно 0 или целому числу от 1 до 5, Y является –С(О)-; Z является СН2, или к их фармацевтически приемлемым солям

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и лекарственные препараты на их основе // 2278111Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы I где X1-X5 являются СН 2 или один из них является NH, а другие X1-X 5 являются СН2,k равно 0 или 1; t равно 0, 1 или 2; радикалы R1, когда t равно 2, являются одинаковыми или разными;R1 является нормальным или разветвленным C1-8 алкилом или C1-8 гидроксиалкокси;А является фенилом или пиридинилом; R2 является Н, гидроксилом, галогеном, C1-6 алкилом, С1-6 алкокси; n равно 0, 1-4, радикалы R 2, где n>1, являются одинаковыми или разными; р равно 0 или 1-5;Y является -ОС(O)-,Z является CH2, илик их фармацевтически приемлемым солям

Способ получения 1-(2,7-октадиенил)-2,5-диметил-3,4-фуллеро[60]пирролидина // 2315038

Замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 // 2372330Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8

Способ получения 2-фенилпиррола // 2397974Изобретение относится к способу получения 2-фенилпиррола, который заключается в том, что ацетофеноноксим в среде ДМСО в присутствии гидроксида калия подвергают взаимодействию с ацетиленом при температуре 130-150°С, давлении ацетилена 0.4-0.8 ати в течение 4-8 ч, причем концентрация ацетофеноноксима в реакционной смеси составляет 1.32-1.85 моль/л, а гидроксид калия берется в количестве 8-16% от массы ацетофеноноксима

Ингибиторы сфингозинкиназы // 2447060

Ингибиторы металло- -лактамазы // 2462450Изобретение относится к новому ингибитору металло- -лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации -лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей

Новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения // 2472785Изобретение относится к соединению формулы (I): в виде смеси (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты и (2R)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты или их фармацевтически приемлемым солям