Способ получения производных пролина

Способ получения производных пролина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскмх

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (5!)М. Кл. (22) Заявлено 310378 (21) 2450455/

/2595500/23-04 (23) Приоритет 1102,77 (32) 13.02.76

С 07 0 207/16

Государственный комитет

СССР по дедам изобретений и открытий (31) 65 77 92 (зз) Опубликовано 230781,Бюллетень М 27 (53) УДК 547. 747. .07 (088. 8) Дата опубликования описания 250781

В

Иностранцы

Мигуэль Энджел Ондетти и Дэвид Вэйн Кашмэн (США ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Е.Р. Сквибб энд Санз, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА

HS CH2-СН2,- С0 и COlk Х

HN t0R

СН2 СН

iii

S С=О

Изобретение относится к получению новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине..

Известна реакция взаимодействия аминов с лактонами (1).

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пролина общей формулы где R — алкил с 1-4С или оксигруппа; соединение общей формулы . 20 где R имеет вышеуказанные значения, 25 подвергают взаимодействию с тиолакто-. ном общей формулы в среде органического растворителя.

Сложный эфир формулы II ацилируют тиолактоном, например р -пропиотиолактоном,с6 -метил-р-пропиотиолактоном или другим подобным соединением,реакцию можно осуществлять в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлорид метилена или подобном соединении в интервале температур от

О С до комнатной. Группа, соответствующая сложному эфиру, может быть удалена путем обработки анизолом и трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.

Полученные соединения образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, подобные солям натрия и калия (которые являются предпочтительными) соли щелочноземельных металлов, подобные солям кальция и магния, соли с органическими основаниями, например дициклогексиламиновая соль, соли бензатина, й-метил-0-глюкамина, гидрабамина, соли с аминокислотами, подобные аргинину, лизину и подобным им соединениям. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически совместиьые соли, хотя

850001

Формула изобретения

HN СЖ1

Сн Сна в 1 =о

Составитель H. Бочарова

Редактор С. Патрушева Техред М,Голинка Корректор С. Щомак

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6145/83

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 могут применяться также и другие соли, например при изолировании или очистке продукта, как показано в-примерах, относящихся к соли дициклогексиамина.

Соли получают обычным способом путем реакции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, либо в воде с удалением воды путем сушки вымораживанием. Путем нейтрализации соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной фор- I5 ме например в смоле полистирольной .сульфокислоты, подобной Довекс (0оwex 50) и/или водным раствором кислоты и экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом, >0 дихлорметаном или подобным им соединением, можно получить свободную кислоту и, если имеется необходимость, .образовать другую соль.

П р н м е р 1. 1-(3-Меркаптопропаноил)-4-пролин трет-бутиловый эфир.

К раствору 4-пролин трет-бутилового эфира (3,42 r) в сухом тетрагидрофуране (10 мл), охлажденном в ледяной бане, добавляют пропиотиолактон (1,76 r). После выдерживания в течение 5 мин в ледяной бане и в течение трех часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 5%-ным бисульфатом калия и водой. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный в осадке 1-(3-меркаптопропаноил)-4-пролин трет-бутиловый эфир кристалли-lO зуют из смеси эфир-гексан, при этом выход продукта составляет 3,7 г,температура плавления 57-58 С.

Пример 2. Используя вместе

4-пролин трет-бутилового сложного эфира, применяемого в примере 1, 4-пролив получают 1/-3-меркаптопропаноил -4-пролин с т.пл. 68-700С после перекристаллизации продукта реакции из смесей этилацетата и гексана.

Способ получения производных пролина общей формулы 1 где R — алкил с 1-4С или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиолактоном общей формулы !II! в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К.и Пирсон Д. Органические синтезы. "Мир", 1973, ч. 2, с.. 391.