Способ получения амино-производныхпропандиола или их фармацевтическиприемлемых солей c кислотами

Способ получения амино-производныхпропандиола или их фармацевтическиприемлемых солей c кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалистическии

Республик

0 HCAVY HE 85ооо

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 3108.79 (21) 2650899/

/2807156/23-04 (2З) 1ти оритет 170878 (З2} 18.08. 77 (51)H. Кл.8

С 07 0 295/08

/ А 61 К 31/445 (31) 8255 35

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (ЗЗ) Опубликовано230281, Бюллетень М 27 (5З) УД) (547.822. .3 (088.8) Дата опубликования описания 25 0781

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНО-ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПАНДИОЛА

ИЛИ ИК ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ

С КИСЛОТАМИ

CHR -О-СН

1О а О-СН, СН;

В;О-CH

g;o-c í, Изобретение относится к способу получения новых амино-производных пропандиола или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминов путем восстановления нитрилов гидридами металлов Pl) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых амино-производных пропандиола, которые обладают противовирусной активностью.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы где R u R — каждый может быть нора мальным С -алкилом или нормаль4 X-Ю ным С,, -алкенилом, не имеющим двойной свяэи в положении, или их Фар мацевтически приемлемых солей с кислотами, нитрил общей формулы где значения R, и R приведены выше„ подвергают восстановлению комплексным гидридом щелочного металла и по15 лученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

В качестве фармацевтичесни приемлемых солей применяют водораствори2О.мые и водонерастворимые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, сульфат, ацетат, гексафторфосфат, цитрат, глюконат, бенэоат, пропионат, бутират, сульфосалицилат, малеат, лаурат, малат, фумарат, сукцинат, оксалат, тартрат, амзонат (4,4 -диаминостильбен-2,2 -дисульфонат), памоат (1,1 -метилен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат), стеарат 3-гидрокси-2-нафтоат, и-толуолсульфо850005 нат, метансульфонат, лактат и сураминовую соли.

Предпочтительными солями являются гидрохлориды оснований.

Особенно ценными являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 1- 2,3-ди(н-октадецилокси-)пропил) -4-аминометил-4-феннлпиперидин; 1- (2,3-ди(н-гексадецилокси)пропил3 -4-аминометил-4-фенилпиперидин и 1- 2,3-ди-(н-тетрадецилокси)пропил)-4-аминометил-4-фенилпиперидин.

Соединения общей формулы 1 обладают противовирусной активностью, которую определяют с помощью двух независимых методик. В соответствии с первой исследуемое соединение внутрибрюшинно вводят мышам за 18-24 ч до контактирования их с летальной дозой вируса энцефаломиокардита(ЭИК).

После контактирования определяют данные по выживанию и сопоставляют их с данными для животных, не имевших защиты.

В соответствии со второй методикой монослой человеческих клеток полипов носовой полости, выращенные на микротитровальных чашках, обрабатывают исследуемым соединением приблизительно за 18 ч до обработки ле- . тальной дозой вируса пузырькового стоматита (ПБС). Исследуемое соединение отмывают от монослоев перед обработкой вирусом. Экстрагирован ную культуральную среду из чашек по прошествии инкубационного периода после заражения титруют на количество инфекционного вируса, присутствующего в микротитровальных чашках мышиных (L-929) фибробластов. Сопоставление проводят с данными по выходу вирусов для культуральной среды, зкстрагированной от незащищенных клеток полипов.

Кроме того, для синтезированных соединений определяют их способность усиливать известную противовирусную активность полиинозиновой (полицитидиловой) кислоты. Некоторые из соединений испытывают на их способность индуцировать выработку циркулирующего интерферона у мышей после па. рэнтерального введения. Парэнтеральное, местное или интраназальное употребление описанных аминов для млекопитающих до контактирования млекопитающих с инфекционным вирусом обеспечивает быстрое формирование сопротивляемости вирусу.

Употребление должно производиться за 2-1 сут до контактирования с вирусом, хотя эта величина несколько варьирует в зависимости от конкретного вида животных и конкретного инфекционного вируса.

Пример 1. 1- j2,3-ди(н-гексадецилокси)пропил)-4-аминометил-4-фенилпиперидина дигидрохлорид.

A. 1-(2,3-.(н-гексадецилокси)пропил -4-диано-4-фенилпиперидин.

Смесь 1,2-ди-0-(н-гексадецил)—

-3-0(п-тозил)-глицерина.(6,96 г, 10 ммоль), 4-циано-4-Фенилпиперидина гидрохлорида (1,13 г„ 10 ммоль), триэтиламина (2 мл) и й,N-диметилформамида (40 мл) перемешивают в течение

16 ч при 95-100 С. Реакционную смесь

35 охлаждают, разбавляют, водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 «

«150 мл). Объединенный этилацетатный экстракт сушат (MgSO< ), фильтруют и упаривают в вакууме до масла (6 r), которое очищают хроматографией в колонке (элюирование смесью бензола/этилацетата). (масло, ИК-спектр (СНСВ ) 2220 см ) ., Б. Раствор 1- (2,3-ди(н-гексадецилокси)пропил14-циано-4-фенилпиперидина. (2,5 г, 3,6 ммоль) в дизтиловом эфире (100 мл) обрабатывают литий-алюми-. ний-гидридом (0,4 г 10 5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем осторожно обрабатывают водой (100 мя) и экстрагируют эфиром (3«

«100 мл). Объединенный эфирный экстракт сушат (MgS04 ), фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол/этанол), а затем растворяют в эфире. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в ва40 кууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата (1,1 I, твердое вещество, содержащее около 3/4 моль Н О на моль

2 названного продукта, выход 40%,,ц т.пл. 132-1344 С.

Найдено,Ъ: С 70,74, Н 11,35, N 3,40.

Вычислено,Вг С 70,60, Н 11,53, И 3,50.

®() Пример ы 2-4. Аналогично методике, описанной в примере 1, получают следующие соединения, исходя иэ соответствующего 1,2-ди-0-(н-алкил или алкенил)-3-0-(н-тозил)-глицерина.

Синтезированные соединения общей

55 формулы ) или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть применены для борьбы с вирусными ин фекциями млекопитающих. 850005

Молекулярная формула

T ..пл ..OC

Вычислено, Ъ

Найдено, В и R

Н К С

3,75 69,45 11,00 3,45

3,29 71,67 11,19 3,38

2 н-тетрадецил С H 0 N 2НСВ 140-142 69,46 11,25

3 н-октадецил С Н 0 N 2НСВ 115-117 71,95 11,60

4 н-октадецил—

-9-енил (. Ц 0 и 2НСВ 118-120 71,17 11,23 3,25 71,06 10,84 3,09

Формула изобретения

Способ получения амино-производных пропандиола общей формулы ! СНв,- о-с н

Я -О -PH2

20 где R u R — каждый может быть нор1 rl мальным С -апкилом или нормальным

12-%0 .С -алкенилом, не имеющим двойной связи в положении 1, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, Составитель Ж. Сергеева

Редактор С. Патрушева . Техред М.Голинка Корректор С. Щомак

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 6145/83

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

CH2 и -О-CH

r и,-о-сц

2 о т л.й ч а ю шийся тем, что нитрил общей формулы II !

5 где значения К1 и R приведены вьиие, подвергают восстановлению комплексным гидридом щелочного металла и полученный целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

ЗО 1. Бюлер К.,и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, с.477.