Способ получения производных 2-низший алкил-7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их солей

Способ получения производных 2-низший алкил-7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.б

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Соввтскик

Социалистических

Республик

<1856387 (61) ???????????????????????????? ?? ?????????????? (??) ???????????????? 27. 06.77 (21) 2499562>

С 07 Р 501/06

С 07 D 501/20//

A 61 K 31/545 (23) Приоритет—

Р1) 26 74 О/76

262/77 (32) 28 . 06 . 7 б

05.01.77 (33)Великобритания

Гееударствевяый «омятет

СССР яе делам яэебРетеяяй я ет«Рмтвй

Опубликовано 150881. Бюллетень ¹ 30, Дата опубликования описания 15.0881 (53) УДК 647.869.1. .07(088.8) Иностранцы

Такаси Камня, Такао Такая, Цутоми Терадэи

Иасаси Хасимото, Осаму Накагити и Теруо О (Япония) (Щ Автерь« изобретения

Иностранная фирма

"Фудэисава Фармасьютикал Ко.,ЛТд" (Япония) (71) Заявитель

54 ) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-НИЗШИИ

АЛКИЛ-73ЩИЛАИИДО- 3-ЦЕФЕМ-4-KAP БОНОВОИ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ВОЛЕЙ

Изобретение относится к гвЬлучению новых производных цефалоспоринов,которые являются биологически активными и используются в медицине в качестве антибиотиков.

Известен способ получения 3-замещенных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновых кислот или их солей ацилироваиием соответственно 3-замещенной

7-амико-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее реакционноспособным проиэводHHb4 (1) .

Цель изобретения - получение новых производных цефалоспоринов, содержащих алкильный заместитель в положении 15

2 и не замешенных в положении 3, расширяющих степень воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом получения производных 2-низший алкил-7- 2р

-ациламидо-3-цефем-4-карбоиовой кислоты формулы «. в1 у. «Х 0Х-У .1 25

С06В где R" — метил или этил;

R - атом водорода, тригалоген (низший) алкил, низший ал- Зр каноилокси(низший)алкил или

П-нитробензол;

R — атом водорода, низшйй алка\ ноил или тригалоген-(низший) алканоил;

А — карбонил, оксиметилен, синоксииминометилен или сНН-(низший)алкоксииминометилен, или в случае, если R или

R5 — атом водорода, илн их солей, заключающимся в том, что соединение формулы

" ".DP, С003 где R" и R< имеют указанные выше значения, или его металлическую соль, если R — атом водорода, или кислотно-аддитивную соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Н А-СООН

I з3ня а()

1Н где R и А имеют укаэанные значения, или с его металлической или кислотноаддитивной солью в среде органического растворителя в присутствии галоге856387 нирующего агента при рН 4-10 при охлаждении или при комнатной температуре, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, эфира или соли.

Целевые соединения формулы Т и исходные соединения формулы н могут существовать в виде таумеров из-за наличия фрагмента тиазолила ,,„7,f =„.„",.1 которые легко переходят из одной формы в другую. .Группа R,çàùèùàþùàÿ аминогруппу, может быть удалена гидролизом или восстановлением.

Сложноэфирная группа COOR может быть переведена в карбоксильную группу также гидролиэом или восстановле,нием, затем свободная кислота может быть переведена в соль.

Целевые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противобактериальной активностью и подавляют рост целого ряда микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, Для терапевтических целей соединения, полученные по способу данного изобретения, можно использовать в виде фармацевтических препаратов, содержащих указанные соединения в качестве активного ингредиента, в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, в виде твердых органических и неорганических добавок или жидких добавок, пригодных для орального, парентерального или наружного применения. Фармацевтические препараты могут быть в виде капсул, таблеток, драже, мазей, суппозиториев, растворов, суспензий, эмульсий и т.д. При желании в указанные препараты могут быть включены добавочные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные соединения и другие обычно используемые добавки.

Ходя дозировка соединений меняется в зависимости от возраста и состояния пациента, средняя доза на прием составляет около 10,50,100, 250,500 и 1000 мг для эффективной борьбы с инфекционными заболеваниями, вызванными патогенными бактериями °

Строение всех полученных продуктов подтверждено данными ЯИР- и ИКспектров.

Получение исходных соединений.

Пример 1. A. Смесь хлоргидрата 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбоксилата (0,38 г), триметилсилилацетамида (1,1 г) и хлористого метилена (10 мл) переме .шивают 30 мин при комнатной температуре и полученный таким образом раствор охлаждают до -15ОС. К раствору по каплям добавляют бромистый 3-оксо-4-бромбутирил (1,0 ммоля) в четыреххлористом углероде {13 мл1 при охлаждении до -15 С, и полученную смесь перемешивают 1.5 ч при этой же температуре 30 мин без дополнительного охлаждения. Смесь выливают в холодную воду и затем отделяют органический слой. Органический слой промывают ? н. соляной кислотой !ЗХ8 мл) и водой {2 10 мл), сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пульверизуют в диизопропиловый эфир, выделяют фильтрованием и сушат. Получают

1$ светло-коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(3-оксо-4-бромбутирамино)-3-цефем-4-карбоксилата

0,31 г., т.пл. 78-83 С (с разложением).

Аналогично получают п-нитробензи

2-метил-7-(3-оксо-4-бромбутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилат в виде порошка.

ИК-спектр (в нуджоле): 3270, 1780, 1725, 1655, 1625, 1600 см.

Б. К раствору 2,2,2-трихлорэтил

2-метил-7-(3-оксо-4-бромбутирамидо)—

-3-цефем-4-карбоксилата (2,54 г) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляют по каплям раствор натрий

30 нитритгидрата (0,33 н.) в воде (1 мл) за 3 мин при перемешивании, при 1015 С, а затем полученную смесь перемешивают 1 ч при такой же температуре, После этого реакционную смесь

3$ выливают в холодную воду {70 мл), осадок собирают путем фильтрования и сушат. Получают коричневый порошок

2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксимино-3-оксо-4-бромбутирамино)3-цефем {) -4-карбоксилата {смесь син- и антиизомеров) (2,0 г) т.пл. 76-80 С (с разложением).

Аналогично получают и-нитробензил

2-метил-7-(2-оксиимино-3-оксо-4-бром; бутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

Пример 2. К раствору 2 2 2-трихлорэтил.2-метил-7>-(2-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (смеси син- и антиизомеров) (1,2 г) в этаноле (20 мл) добавляют по каплям раствор диазометана (0,1 моль) в диэтиловом эфире при.перемешивании и охлаждении льдом для завершения реакции. После того как реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток пульверизуют в диизопропиловый эфир, выделяют фильтрованием и затем сушат.

Получают коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-метоксимино-3-оксо-4-бромбутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (смесь син- и анти-изомеров) (1,1 r), т.пл. 8083 С (c разложением).

856387

Пример 3. A К уксусному ангидриду (384 мл) по каплям добавляют муравьиную кислоту (169,2 мл) за промежуток времени 15-20 мин при охлаждении ниже 35 С и полученную смесь перемешивают 1 ч при 55-60 С °

К смеси добавляют этил 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетат, который можно представить в виде этил-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетата (506 r) за промежуток времени 15-20 мин ври охлаждении льдом и перемешивании, а ® затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После окончания реакции растворителя отгоняют, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эФир (2500 .мл) и смесь tj перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Осадок выделяют фильтрованием, промывают диизопрониловым эфи-. ром и сушат. Получают этил 2-(2-фор миламинотиазол-4-ил) ацетат, который можно представить как этил (2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетат (4,51,6 r), т,нл. 125-126 С.

Оставшийся фильтрат концентрируют, остаток промывают дииэопропиловым эфиром (500 мл) и сушат. Получают это же соединение (78,5 г)

Б. Смесь тетрагидрата ацетата магния (120 r), уксусной кислоты .(1000 мл) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают 20 мин на мас- В ляной бане, нагретой от 130 до 135 С, к смеси добавляют перманганат калия (20 г) .за 5 мин при 105-110 С и перемешивании, и смесь перемешивают еще 30 мин при 130"1350C. Смесь ох- Зэ ламдают до комнатной температуры,. добавляют этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетат, который можно представить как этил 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетат 49 (53,5 r), затем смесь перемешивают

15 ч при 38-40 С при подаче воздуха со скоростью 6000 мл в минуту. После окончания реакции осадок выделяют фильтрованием. Выделенный осадок промывают уксусной кислотой и водой последовательно и затем сушат. Получают этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил)глиоксилат, который можно предатавить как этил 2- (2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) глиоксилат (41,5 r) т.пл. 232-233 С (с разложением) .

В. К суспензии этил 2-(2-формилацетаминотиазол-4-ил) глиоксилата, который можно представить как этил

2-(формилимино-2,3-дигидротиазол-4- N

-ил)глиоксилат (281 r), в воце (1100 мл) добавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия (2,23 л) при перемешивании и охлаждении льдом, и смесь перемешивают 5 мин при 10-15 С. щ

Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой при перемешивании. Осадок отфильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2-(2-формиламинотиазол-4-нл)глиоксиловую кислоту, которую можно представить в виде 2-(2-формилино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты (234 r), т.пл.133-136ОС (с разложением).

Пример 4. К суспензии 2-(2-формилиаминотиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты, которую можно представить как 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиловую кислоту (20 г), в воде (400 мл) добавляют бикарбонат натрия (8,4 г) при охлаждении льдом и перемешивании, затем смесь перемешивают 10 мин при той же температуре и к ней добавляют 10 мл этанола. К полученной смеси добавляют борогидрид натрия (1,52 г) за

10 мин при перемешивании при той же температуре, и затем смесь при этой же температуре перемешивают еще 1 ч

50 мин.. После окончания реакции смесь фильтруют, рН фильтрата устанавливают 1,0 10%-ной соляной кислотой,затем концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл, рН концентрированного фильтрата устанавливают 1, 0

10%-ной соляной кислотой и индуцнруют кристаллизацию встряхиванием. Концентрированный фильтрат перемешивают 1 ч ,при комнатной температ ре н оставляют иа ночь s холодильнике. Осадок выделяют фильтрованием, промывают дважды ледяной водой и сушат отсосом.

Получают 2-окси-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)-уксусную кислоту, которую можно представить в виде 2-окси-2-(2-формилнмино-2,3-дигндротиазол-4-ил)уксусной кислоты (14,8 г), т.пл.

188-189 С. (с разложением).

Ф

Пример 5. A. Раствор этил

2-метоксиимино-4-бромацетацетчта (смесь син- и анти-изомеров)(17,4 r) и тиомочевины (5,4 г) в этаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь оставляют в холодильнике до осаждения кристаллов. Кристаллы выделяют Фильтрованием, промывают этанолом и сушат. Получают зтил 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата,бромгидрат (анти-изомер) (9,5 г). Фильтрат и промывки соединяют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл воды и полученную смесь промывают эфиром. Затем водный слой подщелачивают 28Ъиым водным раствором аммония и зкстрагируют этилацетатом. экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают кристаллы этил 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата (син-изомер), который можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетат(син-изомер) (5,2 r).

856387

Б. 10 мл этанола добавляют к суспензии этил 2-метоксиимино-2-(2-ами- нотиазол-4-ил)ацетата(син-изомера), который можно представить как этил

2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетат(син-изомер) (2,2 r) в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия (12 мл), смесь перемешивают 15 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь доводят до рН 7,0 10%-ной соляной кислотой и отгоняют этанол при паниженном давлении. Полученный водный раствор промывают этилацетатом, рН раствара доводят до 2,8 10%-най соляной кислотой и перемешивают при охлаждении льдом для осаждения кристаллов.

Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из этанола. Получают бесцветные иглообразные кристаллы 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) уксусной кислоты(син-изомер), которуго можно представить как 2-метаксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазал-4-ил)уксусную кислоту(син-изамер) (1,1 r).

Пример 6. 5 мл пиридииа добавляют к суспензии 2-метоксиимина-2-(2-аминотиазал-4-ил)уксусной KHCлоты(син-изомера), которую можно представить как 2-метоксиимина-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол"4-rrn)уксус" ную кислоту(син-изамер) (2,0 г) в этилацетате (20 мл). К ней па каплям добавляют раствор 2,2,2-трифтар" уксусного ангидрида (2,5 г) s этилацетате (3 мл), перемешивают при

5-7 С, и полученную смесь перемешивают 30 мин при 3-5ОС. К реакционной смеси добавляют 30 мл воды и выделяют слой этилацетата. Водный слой экстрагируют далее этилацетатам, аба слоя этилацетата объединяют вместе, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растваритель отгоняют при пониженном давлении да получения 2-метоксиимино-2-(2,2,2-трифторацетиламина)тиазал-4-ил)уксусной кислоты(син=изомера),которую можно представить как 2-метаксиимииа-2-(2,2,2-трифторацетилимина-2,3-дигидратиазол-4-ил)уксусную кислоту (син-изомер) (Q 72 r)..

ИК-спектр (в нуджале) : 1725, 1590 см 1

Аналогично получают 2-метаксиимина-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)уксус" ную кислоту(сии-изомер), которую можно представить KIRK 2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидратиазал-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер) т.пл. 152 С (с разложением).

Получение целевых продуктов.

Пример 1. К диметплфармамиду (0,54 г) па каплям добавляют хларакись фосфора (1,13 r) при перемешивании и охлаждении льдом, и полученную смесь продолжают перемешивать 30 мин при 40 С, а затем к ней добавляют высушенный этилацетат (13 мл). К смеси постепенно добавляют 2-метаксиимино-2-(2-трифтораце5 тиламинотиазол-4-ил)уксусную кислоту (син-изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2-трифторацетиламино-2,3-дигидротиазал-4-ил)— уксусную кислоту(син-изомер) (2,0 г) при охлаждении от 3 до 5 С, и полученную смесь перемешивают при этой же температуре 40 мин. Полученный таким образом раствор добавляют к раствору, который получают при перемешивании смеси 2-метил-7-амина-3 5 -цефем-4-карбоновой кислоты (1,44 г) и триметилсилилацетамида (9,78 г) в высушенном этилацетате (30 мл) .510 мин при 35-40 С, при охлаждении до от -25 до -20 С при перемешивании.

Щ Полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре, затем к ней добавляют холодную воду,при охлаждении льдом смесь перемешивают около

5 мин при этой же температуре. Выде25ляют слой этилацетата из реакционной смеси, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (20 млх2).

Слой этилацетата соединяют вместе, промывают водой и затем к ним добавляют 50 мл воды, рН смеси устанавливают

7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом и перемешивании. а затем отделяют водный

,слой. После промывания водного слоя этилацетатом к нему добавляют еще

70 мл этилацетата, рН смеси устанавливают 2,5 10%-ной соляной кислотой при охлаждении льдом и перемешивании. Из смеси выделяют слой этилацетата, а оставшийся водный слой экс40 трагируют этилацетатом (30 мл). Слои этйлацетата соединяют вместе, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат и затем концентрируют до тех пор, пока полный объем не достиг4 нет около 10 мл. К остатку добавляют диэтилавый эфир (20 мл) и смесь перемешивают около 1 ч. Осажденную часть отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 2-метилО -7- (2-метоксиимино-2-(трифторацетил-аминотиазал-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбонавую кислоту(син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- (2-метаксиимино-2-(2-трифторацетилимина-2,3-дигидротиазол-4-ил)>5 ацетамидо(-3-цефем-4-карбановую кислоту(сии-изамер} (2,2 r), т.пл.197198ОС (с разложением). Оставшийся фильтрат концентрируют, остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат. В щ результате получают еще 0,3 г целевого соединения.

Пример 2. К 78 мл диметилформамида па каплям добавляют хлорокись фосфора (11,9 r) при перемешид вании и охлаждении льдом и получен856387

10 ную смесь перемешивают 30 мин при

40ОC. К смеси добавляют 2-(2-формиламннотиазол-4-ил)-глио силовую кислоту, которую можно представить как

2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)-глиокснловую кислоту (7,8 г) при охлаждении до -20 С. а затем смесь перемешивают 30 мин при охлаждении до температуры от -20 до -15ОС.

Полученную таким образом смесь добавляют к раствору, который готовят при перемешивании 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,35 г) и бис-(триметилсилил)ацетамида (19.5 мл) в сухом хлористом метилене (170 мл) при комнатной температуре, при охлаждении до от -50 до -45ОС при перемешивании. Смесь перемешивают 1 ч при 4 от -45 до -40 С,а затем

0 реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натрия (32 г) в воде (1,5 л) при встряхивании. Водный слой выделяют и промывают этилацетатом. Водный раствор рассланвают этилацетатом и затем рН устанавливают от 1 до 2 концентрированной соляной кислотой. Слой этнлацетата выделяют из смеси, а оставшийся водный слой экстрагируют этнлацетатом (200 млх2)

Слои этилацетата соединяют, промывают водой и затем концентрируют до небольшого объема. Осадок выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством этилацетата и затем сушат. Получают 2-метил-7- (2-(2-формиламннотиазол-4-ил)глиоксиламино) -3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую можно представить как 2-метил-7- j2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (7,9 г),т.пл.210-215ОС (с разложением) °

Пример 3. К раствору хлористого тионила (3,01 г) в хлористом метилене (45 мл) добавляют днметилформамид (0,928 г) и 2-(2-формиламинотиазол-4-ил)глиоксиловую кислоту, которую можно представить как 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиловую кислоту (3,71 г) по очере-. ди. и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученную смесь добавляют за 5 мин к раствору, который получают при перемешивании смеси 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбо-. новой кислоты (3,3 г) и трнметилсилилацетамида (16,2 г) в хлористом метилене (60 мл) при комнатной температуре 40 мин и перемешивают при охлаждении до -25 — -20 С. Смесь о перемешивают 30 мин при температуре от -25 до -20 C 30 мин при температуре от -10 до О С, а затем 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия ,для того, чтобы растворить осадок, и выделяют водный слой. К водному слою добавляют этилацетат, рН смеси доводят до 2 с помощью 2 н, соляной кислоты и слой этилацетата выделяют.

Оставшийся водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Соединяют слои этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный кристаллический остаток пульверизуют в диэтиловый эфир, выделяют фильтрованием и сушат.

Получают желтый кристаллический порошок 2-neeT@a-7-j2-(2-формиламинотиазол-4-ил)глиоксиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты. которую можно представить как 2-метил-7- f2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиламидо.(-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,81 г).

RK-спектр (в нуджоле): 3475, 3315. .3200, 1788, 1655, 1620, 1530, 1240, 1185 см. щ Пример 4. К 6,42 г диметилформамида по каплям добавляют хлорокись фосфора (12 5 г) за 20 мин при перемешивании н охлаждении до 5-10ОС.

Полученную смесь перемешивают 30 мин при 40 С, затем добавляют этилацетат (200 мл) при интенсивном перемешивании. После того как смесь охлаждают

„ до ЗОС, к ней добавляют 2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)уксусную кислоту (син-изомер), котоЗО рую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2-формилимнно-2,3-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер) (18,34 г), а затем смесь перемешивают 40 мин при 3-5ОС. Полученный раствор добавляют к раствору, полученному при перемешивании смеси

2-метил-7 амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (17,1 r) и триметилсилилацетамида (84 г) в этилацетате (. 00 мл)

4© в течение 1 ч при комнатной температуре при интенсивном перемешивании и охлаждении до -25 С. Смесь перемешивают 1 ч при t îò -20 до -15 С и

30 мин при < от -10 до -5ОС к этой смеси добавляют воду (200 мл) при комнатной температуре. а затем перемешивают eWe 20 мин при той же температуре. ПОсле этого к смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для того, чтобы растворить осадок, и выделяют водный слой. К водному слов добавляют этилацетат, рй смеси. устанавливают 2 с помощью 2 н. соляной кислоты, а затем слой этилацетата отделяют. Остав>> шийся водньа слой снова экстрагируют этилацетатом. Слои этилацетата соединяют вместе, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, обрабащ тывают активированным углем и концентрнруют. Полученный кристаллический остаток распыляют в диэтиловый ,эфир, выделяют фильтрованием и затем сушат. Получают белые кристаллы 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-формил856387 аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-.карбоновой кислоты(син-иэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2- формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо1—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер) (32,2 r). Это.соединение перекристаллизуют из метанола. Получают белые кристаллы чистого целевого соединения, т.пл. 174-200 С (с разложением).

Аналогично получают следующие соединения.

1. 2-Метил-7-(2-окси-2-(2-аминожиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлоргидрат, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- Г2-окси-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефемЛ

О

-4-карбоновой кислоты, т.пл. 250 С.

2. 2-Метил-7-(2-метоксиимино-2†(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо-3- 20

-цефем-4-карбоновую кислоту(син-иэомер), которую можно представить как

2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо(—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту(син- 2 изомер), температура конденсации

7241 С.

3. Хлоргидрат 2-метил-7- (2-(2-аминотиаэол-4-ил)глиоксиламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который 30 можно представить как хлоргидрат

2-метил-7- (2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)глиоксиламидо) -3-цефем4-карбоновой кислоты, т.пл. 70 С.

4. 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7— 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо.(-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорзтил -2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо1- 40

-3-цефем-4"карбоксилат(син»изомер), т.пл. 125-149ОС (с разложением).

5. Пивалоилоксиметил 2-метил-7— (2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), который можно представить как пивалоилоксиметил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидоД

-3-цефем-4-карбоксилат(син-иэомер). 0 т.пл. 165-170ОС (с разложением).

6. и-нитробензил 2-метил-7- (2-оксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат(синизомер), который можно представить как Пнитробенэил-2-метил-7- (2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол"4-ил)ацетамидо(-3-цефем-4-карбоксилат (cHH-èçoìåð), порошок.

ИК-спектр (в нуджоле ): 34 00, 3280, 3200, 1770, 1710, 1700. 1650, 1620 см". ф

7. 2-Метил-7- f2-оксиимино-2-(2-амин.. тиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-ка,боновая кислота(син-изомер), котор.ю можно представить как 2-метил-7- (2-оксиимино-2-{2-имино-2,3- у

-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо7-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер)

ИК-спектр (в нуджоле): 3250,1765, 1625 см.

8. 2-Метил-7-(2-этоксиамино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо(— 3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), которую можно представить как 2-метил-7- (2-этоксиамино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кис лоту(син-иэомер).

9. 2-Метил-7-(2-изопропоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-изопропоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)-ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер).

ИК-спектр.(в нуджоле): 3480,3300.

3180, 1780, 1740. 1700, 1660 см."

10. Гидрохлорид 2-метил-7-(2-этоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо(-3-цефем-4-карбоновой кислоты син-изомер), который может быть представлен как гидрохлорид 2-метил-7-(2-этоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см .

11. 2-Метил-7- (2-изопропоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1—

-3-цефем-4-карбоновая кислста(синизомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-изопропоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер).

ИК-спектр {в нуджоле): 3350, 1780, 1670, 1600 см

12. 2-Метил-7-(2-пропоксиимино-2†(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота(сииизомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-пропоксиимино-2-(2- формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 169Ь, 1660 см

13. 2-Метил-7-t2-пропоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота(син-иэомер), которую можно представить как

2-метил-7-(2-пропо<сиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидоД-3-цефем-4-карбоновую кислоту(синиэомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3330, 3080, 1780, 1670 см .

14. 2-Метил-7-(2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кнслота(сии-изомер), которую можно представить как

2-метил-7-f2-гексилоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацет

856387

14 — 2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазолнием, промывают водой и ацетоном по 5 очереди и затем сушат при пониженном давлении. Получают 2-метил-7- (2-метоксиимийо-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), которую можно предста20 вить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)— ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер) (39,4 г). Это соединение идентично соединению, получен- 5 ному в примере б, по определению с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Ниже приводятся физические свойства натриевой и аммониевой соли этого соединения.

1. Натриевая соль, порошок.

ИК-спектр (в нуджоле): 1770, 1660, 1560, 1500 см.

ЯМР-спектр (d6 -диметилсульфоксид, д }: 1,37 (ЗН,д, .) = 7 Гц), 3,64 ({Н,м), 3,84 (ЗН,с}, 4,97 (1Н,d

5,0 Гц), 5,74 (}Н,м), 6,21 (1H,d, 6,0 Гц), 6,70 (1Н, с), 7, 30 (2Н, м), 9;63 ({ К,м) .

2. Аммониевая соль, порошок.

ИК-спектр (в нуджоле): 1775,1660, 40 1580е 1530 см

ЯМР-спектр (дб-диметилсульфоксид, Р): 1,37 (ЗН б, J = 7,0 Гц), 3,64

{, {Н,м),, 3,83 (ЗН,с), 4,99 (1Н,д,,}=

5,0 Гц), 5,8 (5Н,м ), 6,1 7 (1Н,д, 4$ .J- 6,0 Гц), 6,87 (1Н,с), 7,27 (2Н,м), 9,55 (1Н,м).

Пример б. к раствору ацетата натрия (11,6 г) в воде (43 мл) добавляют 2-метил-7-(2-метоксииминоур -2-(2-трифторацетиламинотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую ки.слоту(син-.иэомер),которую можно пред ставить как 2-метил-7-.(2-метоксиимино-2-(2-трифторацетилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4"

-карбоновую кислоту(син-изомер) (2,1 г) при перемешивании, и устанавливают рН смеси равным 6,5а водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение

66 ночи при комнатной температуре. После окончания реакции рН реакционной смеси доводят до 2,8-3 10%-ной соляной кислотой, а затем охлаждают.

Осадок выделяют фильтрованием, су45 шат и получают 2-метил-7- (2-метоксивиде 2-метил(2-бутоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)—

-цефем-4-карбоновая кислота (син-изоамидо.{-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3300,3200, 1780, 1670, 1630 см ".

15. 2-Метил-7-(2-гексилоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо(-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), которую можно представить в виде 2-метил-7-(2-гексилоксиимино-2-(2-формилимино-2.3-дигидротиаэол-4-ил)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-иэомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3270,3180, 1790, 1700, 1655 см

16. Гексаноилоксиметил 2-метил-7-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7- (2-гексилоксиимино-2-(2-имнно-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо)—

-З-цефем-4-карбоксилат(син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3340,3200 .(широкие полосы), 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полосы), 17501790, 1680, 1630 см ".

17. 2-Метил-7- (2-бутоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил}ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер), которую можно представить в

-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер).

18. 2-Метил-7-(2-изобутоксинмино-2-(2-аминотиаэол-4-ип)ацетамидо)-3мер), которую можно представить как. ,2-метил-7 — (2-изобутоксиимино-2-(2-имнно-2,3-диглдротиазол-4-ил)ацетамидо}-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер).

Пример 5. Суспензию 2-метоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)уксусной кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер)

26 г в 250 мл этилацетата охлаждают до 5 С и к ней по каплям добавляют

25 г хлорокиси фосфора, перемешивают при охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают 30 мин при 4-6 С. К смеси по каплям добавляют раствор триметилсил-ацетамида (22 г) в 20 мл этилацетата при перемешивании и охлаждении льдом Полученную смесь перемешивают 30 мин прн 4-6ОC и затем добавляют дополнительно 25 г хлорокиси фосфора при перемешивании и охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают 40 мин при той же температуре и затем к ней по каплям добавляют 10,6 г диметилформамида при той же температуре. Смесь перемевжвают 40 мин при этой же температуре и полученный чистый раствор охлаждают до -10ОC. К раствору 2-метил-7 -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (23,9 r) в растворе бикарбоната натрия (25 г) и воды (400 мл) добавляют ацетон (300 мл) и полученную смесь охлаждают до -5 С. К смеси по каплям добавляют полученный ранее прозрачный раствор при температуре от -5 до 0 С и затем смесь перемешивают 2 ч, причем все это время рН раствора поддерживают равным 6 с помощью водного раствора бикарбоната натрия.,Нерастворившиеся вещества фильтруют и отделяют водный слой. рН водного слоя устанавливают равным

3 205-ной соляной кислотой, и осадившиеся кристаллы выделяют фильтрова15

856387 имино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2„3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер) (1,1 г) t конденсации ) 241- С. Это же целевое соединение (0,25 г) получают дополнительно от фильтрата.

Пример 7. К суспензии 2-метил-7-(2-(2-формиламинотиазол-4-ил)глиоксиламидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую можно представить как 2-метил-7- 32-(2-формилимино-2,3"дигидротиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,0 г) в метаноле (60 мл) добавляют по каплям хлорокись фосфора (2,55 r} при охлаждении льдом и перемешивании, полученную смесь перемешивают 3,5 ч при этой же температуре и затем

30 мин при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир (400 мл), осадок выделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают хлоргидрат

2-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- (2-(2-имино-2„3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиламидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,2 г), т.пл. ) 270 C.

П р и и е р 8. K суспензии 2-метил-7.- j2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) > которую можно представить как.2-метил-7-(2-метоксиимино-2-{2-формилимиио-2,3-дигидротиазол-4-ил)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (9 0 r ) в метаноле (90 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (2,12 мл} при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при этой же температуре. К реакционной смеси постепенно добавляют диэтиловый эфир до начала выпадения кристаллов. Смесь оставляют на 30 мин, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают белые кристаллы хлоргидрата 2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)"3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер), который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидро-тиазол-

-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер) (7,9 г}.

Оставшийся фильтрат концентрируют до половинного объема, к концентрированному фильтрату постепенно добавляют диэтиловый эфир до начала выпадения кристаллов и смесь оставляют на час. Кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают дополнительное количество целевого соединения (0,5 r).

ИК-спектр (в нуджоле): 3300, 3295, 4.780, 1720, 1660, 1630, 1300 см".

K суспензии хлоргидрата 2-метил-7- j2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер),который можно представить в виде хлоргидрата

2-метил-7-f2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты(синизомер) (7,7 r) в воде (77 мл) добавляют насыщенный водный раствор 5 бикарбоната натрия (44 мл), рН по- ° лученного таким образом раствора устанавливают равным 3,1.н.соляной кислотой и оставляют на 1 ч в холодном месте. Выпавшие кристаллы выдеЩ ляют фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают белый порошок 2-метил-7-L2-метоксиимино-2- 2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер), ко торую можно представить как 2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер} (6,67 г), т.нл. 196-240 С (с разложением>.

Аналогично получают следующие соединения.

1. Хлоргидрат 2-метил-7-. (2-окси-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат

2-метил-7- 2- окси-2-(2-имино-2,3-дигндротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цео фем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 250 С.

2. 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7٠— Г2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат(син-иэомер), который можно представить как 2)2,2-трихлорэтил

2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-ими45 но-2 3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо1

-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл.128-149 С (с разложением) °

3. 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7— 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- Г2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), 5 т.пл.175-178ОС (c разложением).

4. п-.Нитробензил 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3"цефем-4-карбоксилат, который может быть представлен как п-нитробензил 2-метил-7- j3-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбокси.лат(син-изомер),порошок.

ИК-спектр (в нуджоле): 3400,3280, у 3200, 1770 1710 1700, 1650, 1620 с:вь.

18

856387

I

5. 2-Метил-7- р-оксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо{ - 3-цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер), которая может быть представлена как

2-метил-7- (2-оксиимино-2-(2-имяно-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота.(син5 изомер) .

ИК-спектр (в нуджоле): 3250, 1765, 1625 см" .

6. 2-Метил-7- (2-этоксиимино-2-

-(2-амияотиазол-4-ил)ацетамидо) -3(О

-цефем-4«карбоновой кислоты хлопгидрат(син-иэомер), который может быть представлен как 2-метил-7-(2-этоксиимино-2-{2-имяно-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота хлоргидоат (син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см ".

7. 2-метил-7- (2-изопропоксиимино-2-.(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3" 20

-цефем-4-карбановая кислота (сян-изомер), которая может быть представлеиа как 2-метил-7« (2-изопропоксиимит но-2- )2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цеФем-4-карбояовая р5 кислота (сия«изомер) .

ИК-спектр (a яуджоле): 3350, 1780, 1670 1600 см

8. 2-Метил-7- (2-пропоксиимино-2†(2-амияотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-3-цефем-4-карбоновая кислота(сии ЗО изомер), которая может быть представлена как 2-метил-7- (2-пропоксиииияо-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4 ил)ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер).

ИК-спектр {в нуджоле): 3330, 3080, 1780, 1670 см .

9. 2-Метил-7- (2-бутоксиимияо-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидсЯ -3-цефем-4-карбояовая кислота(син-изо- 40 мер) которая может быть представлеФ на как 2-метил-7- (2-бутоксиимино-2-(2-имияо-2, 3-дигидтютиазол-4-ил} ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер). 45

HK-спектр (в куделе): 3300, 3260, 1780, 1670. 1630 см

10. 2-Метил-7- (2-изобутоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо(-3-цефем-4-карбоновая кислота (син- 9 язомер). которая может быть представлена как 2-метил-7- (2-изобутоксиимино-2-(2-имино-2, 3-дигндротиазол-4-aa)aueTaemao$ "3-цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3340,3200 (широкие линии), 3150 (широкие линии), 1790 (широкие линии),17501790, 1680, 1630 см ".

Пример 9. К раствору 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- (2-мeтoксиими- 49 яо-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата(син-иэомер), который можно представить как 2.2,2

-трихлопэтил 2»метил-7- (2-метоксиимино 2-(2-имино-2,3-дигядротиаэол- 5

-4-нл) ацетамидо7 -3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (0,1 г) в тетоагндпофуране (2 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,25 мл) добавляют цин