Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

<н856388 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.02.78 (21) 2578100/23-04 (23) Приоритет — (32) 11. 02.77 (51)М. Кл.

С 07 0 501/06

С 07 0 501/36//

A .61 К 31/545

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (33) Италия (3т) 20173А/77 (53) 7+K 547. 869. 1. .07((}88.8) Олубликовано150881. Бюллетень М 30

Дата опубликования описания 15д881

Иностранцы

Джулиано Наннини, Этторе Перроне, Дино ри о, Джузеппе Мейнарди, Джизеила Монти, Аль рта Бьянчи,„

Анджело Форджоне и Карло Конфалоньери (Италия)

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С.п.A .». (Италия) (72) Авторы изобретения

I!!

1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦИЛАМИДО-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЦЕЛОЧНЫИИ

МЕТАЛЛАМИ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений цефалоспоринового ряда, а именно: ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров нли их солей с щелочными металлами.

Известен способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующей 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного непреде- 15 льной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде инертного растворителя в присутствии основания и/или конденсирующего агента (.1 .

Целью изобретения является получение новых ненасыщенных производных цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Эта цель достигается основанным на известной реакции способом получения ненасыценных производных 7-ацил- 3О

2 амидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы где Х - цианогруппа, карбамоил или свободная или замещенная в виде сложного эфира или соли со щелочным металлом карбоксигруппа;

А - цис-этилен, транс-этилен или этинилен, .

8 — тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим карбоксиалкилом или низшим карбамоилалкилом, 1,3,4-тиадиаэол-2-ил, замещенный в положении 5 низшим карбоксиалкилом или амино-, низший алкоксикарбонилметиламино-, сукцинамидо- или малеамидогруппой, тетразоло (1,5-Ь)пиридаэин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении

8 амино-, карбоксиметиламиноили карбоксигруппой, или тет856388 разоло Г1, 5-b) пиридазин-8-ил, замещенный в положении 7 аминогруппой;

Х вЂ” свободная или замешенная в виде сложного эфира или солей с щелочным металлом карбоксигруппа, который заключается в том, что соединение общей формулы

Е I i

,- « ) -д где В и Х имеют вышеуказанные значения;

Š— аминогруппа или группа формулы -Й=С=Ф, в которой Ф кислород или сера, или ее реакционноспособное производное, подвергают взаимодействию с кислотой обшей формулы

2 — A — S -ÑÍ â€” CCOH где 2 и А имеют вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, преобразуют соединение формулы Е в фармацевтически и ветеринарно приемлемую соль и/или, ести требуется, получают свободное соединение иэ соли и/или, если требуется, преобразуют соединение формулы Т или его соль в другое соединение формулы или его соль.

В случае, когда в соединении формулы И )(является свободной карбоксильной группой, карбоксильная группа может быть защищена, если требуется, обычным путем до проведения реакции. Примерами защитных групп являются, например, трет-бутил бензгидрил, и-метоксибенэил и п-нитробензил. В конце реакции защитные группы удаляют, например, с помощью кислотного гидролиза в мягких условиях.

Реакционноспособными производными соединения формулы ll могут быть, например, аминовая соль, силильный эфир или соль металЛа для случая, когда X — карбоксил. Реакционноспособными производными соединения формулы tii являются, например, ацилгалогенид, ангидрид или смешанный ангидрид,амид, азид, сложный эфир или соль, такая как,например, соль, образованная с щелочным или щелочноземельным металлом, аммонием или органическим основанием.

Реакция между соединением формулы

П или его реакционноспособным производным и соединением формулы ш или его реакционноспособным производным может быть осуществлена при темперао туре в пределах от -20 до +30 С в подходящем растворителе, таком как тельно, чтобы реакция проводилась в присутствии конденсирующего реагента,например, N, N -дицикло ге кс ил к арбодиимид а.

Соединение формулы И, где Е представляет собой -И=С=Ф, может быть получено, например, по реакции соединения формулы П, в которой Š— аминогруппа, с фосгеном или тиофосгеном.

Соединения предлагаемого изобретения характеризуются высокой антибактериальной активностью в организмах животных и людей в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и поэтому они могут найти применение для лечения инфекций, вызываемых укаэанными микроорганизмами таких как инфекции дыхательного тракта, например бронхит, бронхопневмония, плеврит; инфекции органов брюшной полости, например холецистит, перитонит; инфекции сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов, например сепсис; инфекции мочевыводящего тракта, например пиелонефрит, цистит; гинекологические и послеродовые инфекции, например первицит, зндометрит; оториноларингологические инфекции, например отит, синусуит, паротит.

Кроме этого предлагаемые соединения могут использоваться в качестве антибактериальных агентов с профилактической целью, например, при очистке или в качестве композиций для дезинфекции поверхностей, например, в концентрациях 0,2-1 вес.Ъ подобных соединений, смешанных, суспендированных или растворенных .в обычных инертных сухих или водных носителях, предназначенных для нанесения промыванием или разбрызгиванием.

Соединения согласно изобретению полезны также в качестве питательных добавок для кормов животных.

ИК-спектры снимали на спектрофотометре марки Perkin-Еimer 125 с использованием соединений в твердом состоянии: УФ-спектры снимали в буферном фосфатном растворе при рН 7,4 на приборе фирмы "Bausch-2omb"; ЯИРспектры снимали в диметилсульфоксиде (ДНО) на спектрометре марки Vari an

HA-100 с использованием (СН ) S i в качестве внутреннего стандарта.

П .р и м е р 1. К раствору 5 --циано-этилен(цие)-тио-уксусной кислоты

t0

39

3$

$0

$5

40 ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид, 1,2-дихлорэтан, и, если необходимо, в присутствии основания, например, бикарбоната натрия, бикарбоната калия или триалкиламина, или в присутствии другого акцептора кислоты, например., окиси алкилена, в частности окиси пропилена.

В случае, когда соединение формулы (П вводят в реакцию с соединением формулы li, где Е - аминогруппа, в виде свободной кислоты или соли, жела856388 (1,44 r) и триэтиламина (1,4 мл) в безводном ацетоне (80 мл) добавляют несколько капель М-метглморфолина.

Раствор охлаждают до О С и затем при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (1,22 мл), растворенный в безводном ацетоне (20 мл). Смесь перемешивают при (1"С в течение 30 мин, а затем добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- 1(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,42 г) и триэтиламин (1,4 мл) в 50%-ном ацетоне (160 мл). После завершения добавления раствор перемешивают в течение

1 ч при 0 С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон упаривают под вакуумом. Остаток отбирают водой и промывают этилацетатом. После извлечения водная фаза отслаивается от этилацетатной1 до рН 2 доводят добавлением 20%-ной

Н ЬО ° Остаток отфильтровывают и органическую фазу отделяют, осушают над безводном Ма ВО и упаривают до малого объема; остаток отбирают этиловым эфиром с получением таким путем 7- (ф -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо1 -3- (1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,8 r) выход 60%), т.пл.80-83 С с разложением.

Найдено: С 41,32; Н 3,831

М„20,40; S 20,28 °

С.ц,Нр" г О 4 53

Вычислено: С 41,10; Н 3,671

М 20,97; 5 20,57.

УФ-спектр (рН 7,41 фосфатный буферный раствор):3. „ 272 нм;

ТСХ: КУ вЂ” 0 51 (CkC 13, СН OH:НСООН

160:40е20) .

ИК-спектр (КВг): (С:-М) сопряженная связь 2210 см; 1(С=О)(-лактам 1775 см; (С=О) амид 1680 см

1)(C-М)+6"(М-Н)вторичный амид

1540 см ".

ЯИР-спектр, ч. на млн (ДМСО-d+);

3,68 (2Н,q,2-CHg);

3,73 (2Н,S,-S-СН -CO);

4,31 (2Н,q 3-СН );

5,10 (1Н,d,6-Н);

5,63 (1Н,д-д,7-Н);

5,72 (1Н,d Ñ-CH=);

7,63 (1Н,4,=СН-Ь);ЗСН=СН(цис)=

11 Гц;

9,2 (1Н,d, -CONN).

Аналогично получены следующие соединения

7-jP-Цианоэтилен,(цис)-тиоацетамидо) -3- (1-(2)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, Ъ : С 42,62; Н 3,75у и 20,21; S 19,63

Сг1Н М О 45

Вычислено,Ъ: С 42,57; Н 3,57;

М 20,45; S 20,00.

К раствору (-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (4 r )в

З5 диметилформамиде/этиловом эфире (3:2; 100 мл), охлажденному до О С, при перемешивании и поддержании температуры между 8 и 10 С добавляют пятихлористый фосфор (5,2 г) . Затем.

4() раствор перемешивают в течение 2 ч при 0-10 С. Раствор выливают в измельченный лед и отделяют эфирный слой; водный спой четырежды экстрагируют этилацетатом (4х 50 мл). Ском45 бинированные экстракты осушают на

Na 504, а затем упаривают до сухого остатка при температуре не выше 40 С с получением таким путем желтоватого масла, которое растворяют в мета" ноле (10 мп). К результирукщему раствору добавляют стехиометрическое количество дициклогексиламина с получением после фильтрации высаженной дициклогексиламиновой соли Р -цианоэтилен(цис)- тиоуксусной кислоты, ко$5 торую вторично промывают этиловым эфиром (т.пл.180-183 C). Соль растворяют в воде/этилацетате (5:71

120 мл) при 5 С раствор подкисляют добавлением каплями 40%-ной Н РО4. (10 мл). Результирующий раствор трижды экстрагируют этилацетатом и скомбинированные органические экстракты промывают водой, насыщают NaC1, осушают на Na S04 и упаривают до сухого

65 остатка в вакууме с получением 9 -циУФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата):1 « 273 HM E« = 399.

TCX: Rg = 0,59 (CHC1 . СН ОН:НСООН

160:30:20).

ИК-спектр (KBr):

11(Срй) сопряженная связь 2200 см;

4(С=О)1 -лактам 1780 см д(С=О) кислота 1670 см-";

1)(С-М)+д(М-Н) вторичный амид

1530 см .

7-СР -Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((1-(1)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено: . С 42,27; Н 3,57;

М 20 45; S 20,06.

15 Сд НiуМ г04 S g

Вычислено,: С 42,57; Н 3,57;

N 20,55; S 20,06.

УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) A ê = 273.

2() ТСХ: Rg = 0,42 (СНС1 . СНз OH НСООН

=160:20:20).

ИК-спектр (KBr):

11(СВМ) сопряженная связь 2200 см;

11(С=О) вторичный амид 1710 см ";

4(С=О) Р -лактам 1780 см ";

1)(С=О) кислота 1640 см ";

4(С-М) +сг(М-Н) вторичный амид

1540 см ".

Использовавшаяся в качестве исходного материала (-цианоэтилен(цис)—

-тиоуксусная кислота была получена следующим путем.

856388

65 аноэтилен(цис)-тиоуксусной кислоть (2,76 г; выход 77% т.пл.90-92"С).

Найдено: С 41,70; Н 3,63;

N 3,63; S 22,25..

С6-H N0qS

Вычислено: С 41,94; Н 3,52;

N 9,78; S 22,39.

ИК-спектр (KBr): (C N) сопряженная связь 2220 см (С=О) кислота 1720 см ";

ЯМР-спектр (ДМСО-d ): ,5,4б(д, С-СН=); 7,4б(d СН-5);

t0

4СНСН(цис) = 10 Гц

Пример 2. К раствору, содержащему Р -цианоэтилен(цис)-тиоуксусную кислоту (2,88 r) и триэтиламин (2 8 r) в безводном ацетоне (160 мл) добав1 с ляют несколько капель й-метилморфолина. Смесь охлаждают до -10 Ñ и затем при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (40 мл), после перемешивания в течение 30 мин при о

-10 С добавляют, раствор, содержащий

7-амино-3- ((1-Р-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (7,72 г) и 25 триэтиламин (5,6 мл) в 50%-ном ацетоне (320 мл), охлажденный до О С, после 30 мин.

Смесь перемешивают при ООС в течение 1 ч и после этого при комнат- 30 ной температуре в.течение 3 ч. Ацетон упаривают в вакууме. Остаток отбирают водой, расслаивают с помощью этилацетата, рН смеси доводят до

2,5 добавлением 40%-ной НзРО4. После З5 фильтрования этилацетат отделяют и органическую фазу промывают водой, осушают на Na

-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл.118-120 С, разлож.; выход 50%).

Найдено: С 40,10; Н 3,42;

N 19,11 S 18,10. 50

С 7Н 7й gO@s g

Вычислено,С 39,91; Н 3,35; и 19,19; S 18,80.

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) мак = 373 HM; E = 416.

ТСХ: Rg = 0,49 (CHC I 3 . Ck OH: НСООН

160:40:20).

ИК-спектр (KBr):

g (CèN) сопряженная связь 2200 сМ

4(С=О)(Ь -лактам 1780 см;

Д(С=О) кислота 1720 см ";

g(C-N)+ñÐ(N-H) вторичный амид

1540 см "

ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d6)

2,93 (2Н,t, -Сн -СООН на тетразольном кольце);

3,83 (4Н, шир.-S, -S-СН -Co2-СН );

4,4 (4Н,а, N -СН вЂ” и 3 СН2

5,08 (1Н,d,á-н);

5,69 (1Н,d-d, 7-Н);

5,72 (1н,d, С-СН=);

7,66 (1Н,О,=СН-6) СН=СН(цис)=

11 Гц;

9,2 (1Н,d, -CONH).

Пример 3. С использованием методики примера 2 и реагировании

Р-цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты с 7-амино-3-((1-карбоксиметил-1,2,3.,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой, получают 7-1(-цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1 -3-цефем-4-карбоновую кислоту (выход 52%).

Найдено: С 38,41; H 3,11;

N 19,50; S 19,10, С 6Н Фт 065 з

Вычислено: С 38,62; Н 3,.04;

N 19,71; S 19,33.

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) -смаке= 273 нм; Eq „420.

ТСХ: а = 0,59(СНС з:СН, ОН:HC00H=

160:40:20).

ИК-спектр (KBr): (С=-й) сопряженная связь 2200 см; )(С=О) Р -лактам 1780 см ";

9fC=O) кислота 1720 см

g(С-й)+ (N†- Н) вторичный амид

1540 см.

ЯМР-спектР: ч. на млн (ДМСО-da );

3,83 (4H, шир.-S, -S-Сн -СО и

2-Сн );

4,1 (2Í,S, N -CH1-СООН);

4,4 (2Н,q,3-СН );

5,08 (1Н,d,á-H);

5,68 (1Н d-d 7-Н);

5,72 (1Н,d С-СН=);

7,,66 (1H d,==CH-),3СН=СН(цис)=

11 Гц

9,2 (1Н,4, СО-Н).

Аналогично получены следующие соединения.

7-(Ъ-Цианоэтилен(цис)-тио-ацетамидо) -3-((1-Ь-карбоксипропил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомеУил1 -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено: С 41,54; Н 3,73; и 18,41; 5 17,80.

СщЗй дй7065

Вычислено: С 41,43; Н 3,64;

N 18,66; 5 18,30

УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата) Л, 273 рм; Еф= 412.

ТСХ: Rg = 0,39(СНС!1:СН ОН:НСООН

160:30:20).

ИК-спектр (КВг):

4(сей) сопряженная связь 2220 см;

М(С=О) 8 -лактам 1780 см ", 4(с-N)+д (й-Н) вторичный амид

1540 см..

7-Г9-Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-((1-карбоксамидометил-1,2,3,4856388

-тетраэол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-ttttp60tt085Í кналотаа

Найденог .С 40,01, Н 3>581 и 22г31, 5 18>91

С„,н эйа о S%

Вычисленог С 38,70г Н 3,251"., и 22г57; 8 19г37<

УФ спектр (рН 7у4 буфферныф раа" твоР Фосфата) г1мгггг1 274Р м; 373

eCXt Rt, «О, 31(СНС1л . СнзОН г НСООН«

160t45t2О)ИК-спектр (KBr):

-ч л)(CttN) сопркженнак связь 2210 см1 л)(СО) ф -лактам 1775 сгГ";

4(С"й)+гг (й-H) вторичный амид

„ л 1

7- г Цианоэтилен (цнб ) -тиоaцетамидо)- 3- 1(1-р-карбоксаг4идо-этил-1, 2, 3, 4"

-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем"4"карбоновая кислота.

Найдено: C 40,281 Н 3,75, Я и 21,611 Ь 18,53

С1 гн ййв О S%

Вычислено; C 39,991 Н 3,551

N 21,95; S 18,84.

УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) й,„,д„р 274 ггм Еч гл г jy

392.

TCXt R = 0,43(СНС1 .СНэОНtHCOOH«

160г50г30).

ИК-спектр (КВг):

-ч

4(Скй) сопряженная связь 2220 см;

1)(С 0) Е -лактам 1770 см

4(СО) кислота 1660 сьгчг

4(С-и)+гг"(и-Н) вторичный амид

1545 см .

7-fP -Цианоэтилен (цис ) -тиоацетамидо" 3- ((5-карбоксиметиламнно-1, 3, 4-тиадиазол-2-ьл) -тиометнл1 -3-цефем»4-карбоновая кислота.

Найденог С 40,80; Н 4,51; и 21,05; 5 17,99

С111НРМ tt0 5S > Н 0

Вычислеиог С 4,89; Н 4,57;

И 21,20; S 18г20.

УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) г1.глд = 274@. м; Е л =

<%

373 °

ТСХг Нg = 0,,31(СНС1 .:СН ОН:НСООН

160г45г20).

ИК-спектр (КВг)г лг(Сей) сопряженная связь 2210 см;

Ч1(С=О)1Ъ -лактам 1775 см ,р(С-и)+гг (й"Н) вторичный амид

1540 см ".

7-(-Цианоэтилен(цис)-тноацетамидо)-3- 1{5-карбоксиметнл-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найденог С 40,34; Н 3,05; и 13,10; S 24,56.

Счгн уйу 065д, Вычислено: С 39,80; Н 2,85; и 13,65; 5 25,00.

С 39,95; Н З,ОЗ; и 14 55; S 22,33

Уф-спектр (рН 7,4; буфферный расфЧЬ = твор фосфата) й„,„д 273,гг.м; Ь 1о,=

400.

ИК-акектр (КВг)г

4(Се й)сопряженная авкэь 2220 ем, ч1(СО)13 «лактам 1770 см, 4(СО) киалота 1680 см ; л)(С-й)+д„ (й-Н) вторичный амид

1540 ам.

7 Р -Циановтнлен(цна)-тиоацетагидо1-3- f(5-аукцннамидо-1,3„4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновак кислота.

НаМденог, ; С 39,611 Н 3,27;

6 и 14,51; S 22г15.

C

Вычисленог С 39,99; Н 3>181 и 14г73г S 22г48.

Уф"спектр (рН 7,41 буфферны г рас$ твор Фоафата)г „гг„гг 275р.м; Е, „

* 444, ТСХг. Ву ® ®0,44 (CHC1g .СН ОНгНСООН

160:40t20)с

ИК-спектр (КВг): л)(С:-й) сопряженная связь 220 сгГ; ч)(с«0) 9 -лактам 1775 см-ч1

4(С О) кислота 1645 см-";

4(С"й) +4й"Н) вторичный амид

1545 см .

35 7-{P -Цианоэтилен(цнс)-тноацетамидо)-3- ((5-малвамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоноэ вая кислота.

Найдено:

3D

Вычисленог С 40,13, Н 2,84, 14,78; 5 22,55, УФ-спектр (pH 7,4; буфферный раство фосфата)гl.глак 275,г @PAL

44 3.

TCXt Яу = О, 51 (CH C 1 . CH ОН РН СООН

160г40-20) .

ИК-спектр (КВг)г 1(Свй) сопряженная связь 220 GM;.

4О М(С=O)tb -лактам 1780 см

4(C=O) кислота 1680 см ";

4(С-N)+cF(N-Í) вторичный амид

1550 сгГ".

Н р и м е р 4. К раствору, содер45 жащему1 -цианоэтилен(цис)-тиоуксусную кислоту (2,88 r) н триэтиламин (2,8 мл) в безводном ацетоне (120 мл), добавляют несколько капель N-метилморфолича; раствор охлаждают при

5() -10ОС и затем прн перемешиванни добавляют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин прн -10 С, затем добавляют раствор, содержащий 7-амино-3— ((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (6,80 г) и триэтиламин (2,8 мл) в 50%-иом ацетоне (240 мл);смесь охлаждают при -20ОС в течение 30 мин, d0 затем перемешивают при -20 С в течение 1 ч и,при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, расслаивают добавлением этилацетата .И ;и доводят до рН 2,5 с помощью 40%856388

-ной Н РО . Остаток отфильтровывают .и отделяют этилацетат, органическую фазу промывают водой, осушают на

Ne

7-IP -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо.{-3-П 5-амнно-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (5,64 г 60% т.пл, 135-138 С, раэлож.).

Найденов С 38,37 Н 3 25

» I »

И 17,48; S 26,81. с15ний60454

Вычислено: С 38,28; Н 3,0;

И 17,86; S 27,26.

УФ"спектр (рН 7,4 Фосфатный бу- фер):Х»» = 273 нм Е дом = 434 °

TCX: Rg 0,32(СНС1 .СНЗОН:НСООН

° 160 40:20).

ИК-спектр (КВг): . g(C==N) сопряженная связь 2275 см;

4(С=О) Ь -лактам 1770 см ;

4(C=0) кислота 1670 см ";

4(С-N)+QN-Н) вторичный амид

1550 свГ".

Пример 5 . К раствору, содержащему 5 --цианоэтилен (цис) -тиоуксусную кислоту (0,72 г) и триэтиламин (0,70 мл) в безводном ацетоне (40 мл), добавляют две капли N-метилмьрфолина. Раствор охлаждают до

О "5 С, при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (0,61 мл), растворенный в безводном ацетоне (10 мл).

Смесь перемешивают в течение .30 мин при той же температуре, затеифдобавляют раствор 7-амнно-3- ((тетразол$1,5-Ь) -пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,90 r) и триэтиламина (0,7 мл) в

50%-ном водном ацетоне (80 мл) при поддержании температуры на 0 С. Раствор перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, расслаивают этилацетатом и доводят до рН около 2 с помощью

20%-ной H

С,н„ й90 5 >

Вычислено: . С 40,38; Н 2,92;

И 25.00; S 19 00.

Уф"спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) макс 272 нм E ô = 640, тсх: Rf = О,56(снС1,:Сн,ОН:НСООн- 160:40:2О).

НК-спектр (KBr).:

4(Свй) сопряженная связь 210 см;

4(С=О) ф -лактам 1770 см; ч(й-Н) 3300, 3150 см;

4(N-Н) группа -ИН 1630 см "

RNP спектр: v° . на млн (дМСО-dб);

3,68 (2Н,g»2-СН ); © 3, 73 (2Н, S,-5-СН 1-СО);

4,з1 (2н,q,ç-сн, );

5,10 (1Н»d б-Н);

5,63 (1Н,д-d,7-H);

5,72 (1Н,б»NC-ÑÍ=);

1$ 6,39 (1Н,S,7-Н на пиридазиновом кольце);

7 67 (1Hrds=CH S) СН=СН(цис) =

11 Гц;

7,98 (2Н, цир.-S»8-NH> на пирид2{) азиновом кольце)

9,2 (1Н,d,"CONH).

Пример б. С использованием методики примера 5 получены следующие соединения.

7- Ь-Цианоэтилен(цис)-тиоацетами" до)-3- 1(тетразол fl, 5-Ь)-пиридазин-6-ил }-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота;

Найдено: С 41 49 Н 3 1

» 1»

ЗО

И 22,51; S 19,22.

47н 4йв045Ъ

Вычислено: C 41,62;

N 22,84; S .19,61.

УФ-спектр (рН 7,4 осфатный буфер):X„ „= 271 нм Е „= 46811 „„=

35 * 242 нм Е = 450.

1см

Rg = 0,65(СНС 1з .. СН ОН: НСООН

160: 40:20), ИК-спектр (KBr):

4(C=N) сопряженная связь »220 см;

4(С=О) pr -лактам 1770 см ".

» д(С-N ) +g N - Н ) вторичный амид

1540 см

ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d ).

3,6 (1Н,,2-CHg);

3,71 (2Н,S S;-СН»1-СО);

3,85 (1Н, с2,2-СН1);

4,19 (1Н,д,З-CHg);

4,6 (1Н,d 3-CH );

5,1 (1Н,4,6-Н

5,67 (1Н,d-d,7-Н) d6H-7H=5 Гц;

5,71 (1Н,d, йС-СН=);

7 63 (1Нрd,=СН S) JCH=-СН(цнс)

10,5 Гц;

7,75 (1Н, d,8-Н в пиридазиновом кольце)

8,57 (1H,Д,7-Н в пиридаэиновом кольце) )7Н-ЗН=9 Гц;

9,19 (1Н,d,-CONH) J7H-BH=8 Гц.

7-р-Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- 1(тетразол j1,5-b) -пиридазин-8-й-,(карбоксиметил}амино-б-нл)-тиомебО тил»-3-цефем-4-карбоновая кислота.

«айдено: s С 40,10; Н 3,25; и 21,91; S 16»73. с, H(йвоь 59

Вычислено: С 40,48; Н 3,05;

И 22,36; S 17,06.

13

856388

20 б5

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер):l«„ 272 нм,Е = 553. ho

TCX: Rg = 0,.39 (СНС1;: СН ОН . НСООН160:40:20).

ИК-спектр (КВг);

4(СвИ) сопряженная связь 2200 см=, 4(С=O) tb -лактам 1760 см

4(С=О) киЮюта 1650 см-";

4(С-И)+ (И-H) вторичный амид

1580 см

7-ф-Цианоэтилен(цис)-тиоацетами" до) -3- (тетразол (1,5-Ь -пиридазин»8карбокси-б-ил)-тиометил)-3-цефем-4-, -карбоновая кислота.

Найдено: С 40,11; H 2,91;

И 2,61; $17,36;

С Н ИвО,Sy

Вычислено: С 40,44; Н 2,63;

20,61; S 17,99.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): „,ц,р 270 нм g Е си 4 90 °

,ь

TCXs R< = 0,38(CHC(.CH OH:HCOÎÍ в 160:70:30).

ИК-спектр (KBr)

М(С=-И) сопряженная связь 2220 см;

4(С=О) Р -лактам 1765 см

4(С-И)+д И-Н) вторичный амид

1530 см.

7- -Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- 1(тетраэол(1,5-b3 -придазин-7-амино-8-ил)-тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота

Найдено: С 36,69; Н 3,08;

И 24,41; S 17,90, Сг-,Н И g04S 3

Вычислено: С 40, 38; Н 2, 92;

И 25,00; 5 19,00.

УФ-спектр (рН 7,4. Фосфатный буфер) йипк = 270 нм, Е„" = 464, плечо на 350 нм., Е „,= 100, TCx: R = 0,36 (СНС (3 . СН ОН:НСООН

160:40:20).

ИК-спектр (КВг):

М(Скй) сопряженная связь 2200 см;

4(С=О) Р -лактам 1760 см ; (С=О) кислота 1560 см ";

4(С-И)+Ф(И-H) вторичный амид

1530 см.

Пример 7. К раствору -карбоксамидоэтилен(цис)-тноуксусной кислоты (0,81 г) в ацетоннтриле/диметилформамиде (2:1; 60 мп) добавляют трнэтиламин (0,7 мл) и 2 капли

И-метилморфолина. Смесь охлаждают до

-5 С и каплями при перемешивании добавляют раствор пивалоилхлорида (0,61 мл )в безводном ацетонитриле (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -5ОС добавляют раствор 7-амино-3- >(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,71 г) и тризтиламина (0,7 мл) в ацетонитриле/воде (.1:1; 70 мл) при поддержании температуры на О С ° Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем в течение

2 ч при комнатной температуре и упарнвают до сухого остатка; остаток отбирают водой и расслаивают этилацетатом с доведением рН до 2,5 с помощью 40%-ной Н РО, После отфильтровывания остатка н отделения этилацетата органическую фазу промывают водой, осушают на

Na

10 После перемешивания в течение 2 ч и и фильтрования получена 7-(p-карбоксамидоэтилен(цис -тиоацетамидоj-3- Г(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-тиометил)-3-цефем-4-карбоиовая кис15 лота (1,21 г выход 50%, т.пл. 8083 С, разлож.).

Найдено: С 39 79; Н 4 26;

И 19,88; S 20,03.

С зн<9Н705 3

Вычислено: 39, 57; Н 3, 94; н 20,19; S 19,82

УФ-спектр (рН 7 4 фосфатный буфер) Й,л, „Я27 нм, Å< ä415.

TCX: Rg = 0,41(СНС l . .СН ОН: НСООН»

160:20с20) °

НК-спектр (КВг>:

1(С=О) Р -лактам 1780 см 1;

4(С=О) кислота 1660 см, ъ (С-И)+О"(М-Нi вторичный амид

1550 см

Использовавшаяся в качестве исходного материала р -карбоксимидоэтилен(цнс)-тиоуксусная кислота получена следующим путем. К раствору пропиоламнда b,9 r) в воде (20 ип при перемешивании и температуре около

0 С добавляют раствор 703-ной тиогликолевой кислоты (10 мп) в 203 ИаОН (18,9 хп). Раствор снова перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем в, 40 течение 1 ч при комнатной температуре. В конце перемешиэания раствор подкисляют в ходе перемешивания стехиометрическим количеством 70%-ной перхлорной кислоты. После охлаждения

4> до 5-0 С отфильтрованный твердый преципитат отбирают водой (45 мп), перемешивают в течение 10 мин, снова отфильтровывают и сушат. Таким путем получено 12,6 г смеси (9:1) 9 -карбоксамидоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты и 5 -карбоксамидоэтилен(транс)-тиоуксусной кислоты. Обе кислоты ,характеризуются одинаковой растворимостью в воде и поэтому с помощью неремевиювания смеси с подходящим колиО чеством воды может быть обеспечено полное растворение транс-изомера, при оставлении приблизительно 8/9 цисизомера в нерастворенном состоянии (процесс очистки может контролирод ваться с помощью тонкослойной хроматографии (ацетон/вода/уксусная кислота = 180:10г10), например, в ходе трехкратного промывания (дважды по 50 мл воды, а затем один раз

100 мл воды) получено 1 0,9 г чистоФ,15

85б388

45 го цис-изомера (выход 729, т.пл.180181ОС.).

Найдено: С 37, 22; Н 4, 36; и 6|66) 5 20 00; gH-rN0@S

Вычислено: 37,25; Н 4,37;

N 8,69; 5 19,89.

ИК-спектр (KHr)i

4)(й"Н) группа -NH 34,50, 3210 см)

4(СО) кислота 1685 см ";

4(СО) амид 1625 сН;»

ЯЙР-спектр (ТИСО-db ):

3,43 (S "S"CHg )

5)946" (д, -СО-йН-); 6,97 4" Ldi CН-5)i

7, 16 У (d, -СОйН2);

12,008(шир.-S 08); JCH CH(цис)

10 Хц °

Пример 8. C использованием методики примера 7 получены следующие соединения.

7-(-Карбоксамидоэтилвн(цис)-тио- 20 ацетамидо) -3- $(1-карбоксиметил-1,2>, -вЂ

3,4-тетразол-5"ил)"тиометил1-3-цвфем-4-карбоновая кислота.

Найдено: С 37,50; Н 3,52; и 18ф 61; S 18, 33. g5

С»бн»тйт О 5 з

Вычислено C «37, 30; H 3,32;

N 19,00; S 18,65.

УФ"спектр (рН 7,4 ° фосфатный буфер) ма с=. 275 нм Е»ем= 399 °

1О/о

TCX:Rg =0,20 (СНС) . СН ОН:НСООН

160:70!30).

ИК-спектр (Khr):

4(C=0) 5 -лактам 1/70 см";

4(С=О)вторичный амид 1715 см;

4(С=О) первичный амид 4(С=О)кислота (сопряжение) 1650 см ", 4(C-й)+» (й-Н) вторичный ав)ид

1550 см

7-tp-карбоксамидозтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-((1-р-карбоксиэтил- 40

-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4"карбоновая кислота, Найдено: С 38,70; Н 3,85;

N 18,22; S 17,83. . С,,Н,,О,S>

Вычислено: С 38,56; Н 3,61;

N 18,51> 5 18 16.

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) )маке 274 нм; Е „ 365 ° »4

ТСХ: Rg = О, 31(СИС13 . СН ОН;НСООН

160: 70: 30) °

ИК-спектр (KBr ) г

»)(C=0).р -лактам 1770 см »;

»)(С=О) вторичный амид 1 )15 см

4(С=О) первичный амид +1)(С=О) кислота (сопряжение) 1650 см-";

4(С-й)+Ф(й-Н) вторичный амид

1550 см ".

Пример 9. К раствору Ь -цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (1,4 г) в безводном ацетоне (60 мл) бО и триэтиламинв (1,24 мл), охлажденному до -10ОС, при пвремеыиваиии до, бавляют изобутилхлорформиат (1,7 мл), растворенный в безводном ацетоне (16 мл). Перемвшиванив,продолжают в течение 30 мин при -10 С, затем смесь охлаядают до -30 С. После этого добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- ((1»9-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомвтил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,66 r) и триэтиламин (4 мл) в ьОФ-ном ацетоне (120 мл), и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при темнаратуре между -20 и -30 С,после этого в течение 1 ч при температуре между

-5 и ООC а затем в течение 3 ч при комнатной :емпературв. Ацетон отфильтровывают и упаривают в вакууме, остаток отбирают водой (200 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2х100 мл) .

После отделения водный раствор доводят до рН 2,5 добавлением 10Ъ-ной хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую . фазу промывают водой, осушают íà йа 5( концентрируют до небольшого объема и выливают в циклогексан с получением таким путем 7-() -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- 1-(5-карбоксиэтил-1,2,3,4-твтразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты; элементарный анализ, УФ-, ТСХ-,ИКи ЯМР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 2.

Аналогичным путем получены следующие соединения.

7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3— ",(1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-.

-5-ил)тиометил)-3-цефвм-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр (КВг):

)(С=О) Р -лактам 1770 см.

УФ-спектр (pH=7,4; буферный раствор фосфата): 1„„„ = 274 ммк.

TCX: а = 0,39 (снс! . сн ОН:Нсоон

160:20:2,0).

7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3— (1-р-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр (KBr)-.

j(С=О ) р -лактам 1770 см ".

УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата):1 « = 274 ммк. тСХ: а. = 0,45 (СНС13:СН ОН:НСООН=

160:20:20).

Пример 10. К раствору 7-амино-3- 1(тетразол (1, 5-Ъ1 пиридазин-8-амино-б-ил )тиометил)-3-цвфем-4-карбоновой кислоты (3,80 r) и NaHCO> (2 г) в 50%-ном водном ацетоне (60 мл), охлажденном до О С, при перемешивании добавляют раствор 2,18 r хлорангидрида 5 --цианоэтилен(цис )-тиоуксусной кислоты (полученный иэ кислоты по реакции с оксалилхлоридом в диметилформамиде при 0 С ) в ацетоне (30 мл ).

Смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре О-5ОC. Ацетон упаривают, к результирукщему водному раствору добавляют этилацетат с последующим подкислением 8%-ной хлористоводородной кислотой до рН 2. Органи856388

18.ческую фазу промывают водой,-осушают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и отфильтровывают с получением таким путем 7-P -цианоэтилен (цис )-тиоацетамидо) -3- 1(тетразол (1, 5- Ь пиридазин-8-амино-б-ил )-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой Кислоты (2,3 г), т.пл.170175 С (разлож); элементарный анализ, УФ-, ТСХ-, ИК- и ЯЙР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 5.

Аналогичным путем получены также и другие соединения согласно изобретению, упомянутые в предшествующих примерах.

tI р и м е р 11. K раствору, со- 15 держащему Р -карбоксамидотиоуксусную кислоту (цис) (0,81 r) в акрилонитриле/диметилформамиде (4:1; 50 мл), добавляют триэтиламин (0,7 мл) и две капли N-метилморфолина. Раствор охлаждают до О-5 С и каплями добавляют раствор пивалоилхлорида (0,61 мл) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре, затем добавляют раствор

7-амино-3- ((тетразол(1,5-Ъ) пиридаэин-8-амино-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,9 г), триэтиламина (0,5 мп) и йаНСО (0,420 r) в ацетонитриле/воде (1:1; 80 мл) при . охлаждении в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривают почти до сухого остатка и снова отбирают водой, расслаивают этилацетатом и рН доводят добавлением 40%-ной Н;(РО4 до рН 2,5. Остаток отфильтровывают н этилацетат отделяют; органическую фазу промывают водой, осушают на Ha 504 и упаривают до сухого остатка. Таким путем полученный сырой продукт очищают пе- 40 реосаждением при выливании в этиловый эфир, а затем перемешиванием с ацетоном-метанолом,. получив таким путем 7-(p-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-1(тетразол (1,5-Ь3 пиридазин-8-амико-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,6 г; выход 60,53), т.пл.165-170 С (разлож.).

Найдено: С 38,61; Н 3,42;

N 23,73; S 18,10.

C QvNgОgS g

Вычислено: С 39,00; Н 3,28; и 24,1; S 18,40.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер):l,ì „ = 271 нм; Е ; — 580. 55

ТСХ: Rg = 0,29(СНС1 З. СН ОН:НСООН

160:40:20).

ИК-спектр (KBr):

q(N-Н)группа -NH> 3380,3280, 3160 см "; „ . 40 ((=0) g лактам 1765

4(С=О) амид (сопряжение) 1660 см- ", 4(й-Нл) на гетероцикле 1570 см ";

4(С-H)+ l(N-Í) вторичный амид

1570-1530 см

ЯМР-спектр: ч. на млн (ДИСО-d );

3,68 (2Н,q,2-СН -);

3,73 (2Н,S.,-S"СН)");

4,31 (2Н,q, 3-СН, );

5,10 (1Н,d 6-Н);

5,63 (1Н,d-0,7-Н);

5,94 (1Hgd -СО-СН=);

6,39 (1Н,S,7-H на пиридиновом кольце);

6,97 (1Н,d, = СН-S) ЗСН=СН(цис)=

10 Гц;

7,16 (2Н,d, -CONHg);

7,98 (2Н, шир»-S 8-NH< на пирндазиновом кольце);

9,2 (1Н,4, CONH) .

Пример 12. С использованием методики примера 13 получены следующие соединения.

7-(Карбоксамидо-этнлен(цис)тиоацетамидо — 3- ((тетразол (1,5-Я пиридазин-б-ил)-тиометил)-3-цефем-4-кар- . боновая кислота.

Найдено: С 39,81; и 3,21;

N 21,81; S 18,44

Спн<,й во Sy

Вычислено: 4 О, 10; Н 3, 17;

N 22,10; S 18,90.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) Юнака= 271 нм; Е см = 461; плечо на 242 нм; Е „ „= 450.

ТСХ: Рf = 0,26 (СНСI .СН ОН:НСООН=

160:40:20) .

ИК-спектр (KBr ):

4(С=О)б -лактам 1780 см

М(С=О) первичный амид 1660 см

М(С=й)+Ф(N-Н) вторичный амид

1550 см ".

7-(p Карбоксиэтилен(цис)-тноацетамидо.) -3- j(тетразол(1, 5-Ь) пиридаэин-6-ил) -тиометил -3-цефем-4-карбочовая кислота.

УФ-спектр (pH 7, 4 фосфат ный бу-. фер):1.««= 270 нм; Е « 590.

1О/

ТСХ R f -" Оу 30 (СНС 13 ° СН3 ОН; НСООН=

160:40: 20) .

7-Р Карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((тетразол-(1,5-Ь)пиридазин-8"амино-б-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер):1« = 271 нм; Е„ „= 570.

0,20 (СНС)

160:40:20) °

Пример 13. К раствору 5 -цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (1,44 r) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,2 г), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавляют раствор 7-амино-3-1(тетразол(1,5-Ъ)пиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил —

-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,8 г) и йаНСО (0,84 г) в тетрагидрофуране/ воде (1:1; 60 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре тетрагидрофуран отгоняют в вакууме; остаток отбирали водой и отфильтровывают дициклогексилмочевину.

856388

Фильтрат расслаивают этилацета20%-НоА Н1504 Ро рН 2,5; отделяют органический слой, промывают водой, упаривают до небольшого объема, а затем добавляют этило-. вый эфир с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, а затем перемешивают с этиловым эфиром с получением таким путем 7-P -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- ((тетразол (1 5-Ь пиридазин-8-BlvIHHo-6-HJI) - ТНометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 170-175 С (разлож.); элементарный анализ, УФ-, ТСХ-, ИК- и ЯМР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 5.

Аналогичным путем получены и другие соединения согласно изобретению, упомянутые в предшествующих примерах.

II р и м е р 14. К водной суспензии 7- -карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- f (Tåòðàçoë j1 5-Ъ) пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (5,23 г) в воде (80 мл) добавляют стехиометрическое количество NaHCOg с получением таким путем полного раствора соединения. Этот раствор затем подвергают лиофилизации с получением таким путем натриевой соли 7-(-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- ((тетразол (1,5-Ъ)пиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 190-195 С (разлож.).

Найдено: С 37,22; Н 3,02;

И 23i01; S 17,45;

Na 4, 01. C HggNg0@Sg Na

Вычислено: С 37,42; Н 2,95;

N 23, 1:0; S 17 63;

Иа 4,21.

ИК-спектр (KBr):

<(C=O) ф -лактам 1765 см

4(C=O) сопряженный амид 1660 см; (И-Н) — ИН1 . 3380, 3280,3160 см ";

4(N-Í)-NHg 1570 см";

4)(С-И)+сР(И-Н) вторичный амид 15701530 см ".

Аналогично получены соли соединений, описанных в предыдущих примерах, например, натриевая соль 7- —

-цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3— 1(тетразол (1, 5-Ь) пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено: С 38,50; Н 2,51;

N 23,71; S 18,15;

Na 4,15.

С,)7Н,4Иа 045 N a

Вычислено: С 38,70; Н 2,68;

N 23,92; S 18,15;

Na 4,36.

ИК-спектр (КВг):

Ф(И-Н) 3300-3150 см ;

1.

4)(СИ) сопряженная связь 2210 см

4(C=O)P -лактам 1760 см

Ф(И-Н)-NH 1630 см ";

Динатриевая соль 7-tp -карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3- 1(тетра20

30 зол Р 5-Ф)пиридазин-8-амино-6 — ил)тио, метил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено: С 35,37; Н 2,51;

N 19,55; 5 16,73;

Иа 7,91.

С Н,4ИЭОЬ5ЗИа

Вычислено: С 35,71; Н 2,51;

И 19,55; 5 16,73;

Иа 7,91.

ИК-спектр (Квг):

М(С=О) 9 -лактам 1760 см ";

4(С-N)+ (N-Í) вторичный амид

1575 см "; о (N-H) 3300-3150 см ";

WN-Н)-NH 1630 см

II р и м е р 15. К раствору 7-(р-карбоксамидоэтилен (цис) --тиоацетамидо) -3- ((1-тетразол)(1, 5-Ь) пиридазин-8-.

- амино- 6-ил ) -т номе т ил) - 3.-цефем-4-к арбоновой кислоты (1,3 г) в этиловом ацетате (30 мл) добавляют стехиометрическое количество 30%-ного раствора 2-этилгексаноата натрия в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнаткой температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный преципитат отфильтровывают с получением натриевой соли 7- (p-карбоксамидоэтилен цис)-тиоацетамидо) -3- ((тетраэол)1,5- фпиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей физико-химические данные, аналогичные указанным в примере 14.

Аналогичным путем получены соли соединений, описанных в предшествующих примерах.

II р и м е р 16. К раствору, содержащему Р -цианоэтилен(транс)-тиоуксусную кислоту (2,88 г) и триэтиламин (2,8 r) в безводном ацетоне (160 мл) добавляют несколько капель

4Q N-,ìeTèëMoðôoëèHà. Смесь охлаждают до

"о

-10 С и затем при перемеши