Способ получения производных пиримидона

Способ получения производных пиримидона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Оп HCAHNE

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик а>858564

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту — (22) Заявлено21. 04. 79 (21) 2761756/23-04 (23) Приоритет — (32) (51)М. Кл.З

С 07 D 401/14

С 07 Р 417/14//

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (33) (31) Опубликовано 23.08.81. Бюллетень Ио 31

Дата опубликования описания 230881 (53) УДК547 855 7 .07(088.8) Иностранцы

Томас Генри Браун, Грэхам Джон Дюрант, Чарон Робин Ганеллин и Роберт. Джон Айф (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Г (Иностранная фирма

"Смит Клайн энд ФренЧ Лабораториз ЛТД" (Великобритания) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДОНА Ъ сн -не(О

Не - СН- з -(C+lH

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидона, которые обладают активностью гистамин Н > и Н(антагонистов и которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования аминов алкил- и арилгалогенидами и алкилтиоарилами (1 ).

Цель изобретения — способ получения новых производных пиримидона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных пиримидона общей формулы где Нес — 5-метил-4-имидазолил,. 2-ти- 5 азолил, незамещенный 2-пиридил или замещенный хлором, бромом или метоксигруппой;

Y - сера или метилен; 30

Нес„ - пиридил, замещенный оксиили й-оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомами углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где нес имеет те же значения, что

2 и Нес.т или является Нес, где оксигруппа имеет защитную группу; нитроаминная группа, бензилтио- или алкилтиогруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Не t ÑÍ2Y (ÑÍ )ä ЙН2, ьй где Het u Y имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта или удалением защитной группы, когда Нес -Нес, где оксигруппа имеет защитную группу, и выделением целевого продукта.

858564

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, существуют н таутомерных формах

Способ проводят при повышенной температуре в отсутствии растворителя, например при 80-170 С, лучше при

120-140вC или в растворителе при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации реакционной смеси. Обычным растворителем являет.— ся пиридин, пиколин или смеси пиколинов, низший алканол, например, этанол или 1-пропанол, смесь низшего алканола с водой, 1,2-этандиол, кетон, например, ацетон или 2-бутанол, или полярный апротонный растноритель, например диметилформамид, диметилацетамцд, диметилсульфоксид, гексаметил- фосфорамид, сульфонал, ацетонитрил или нитрометан.

Обычно применяют практически экнимолярные количества реагентов, хотя может применяться небольшой избыток

1,1-1,5 моль| эквивалента или более

1,5-4 моль/эквивалента любого из реагентов. Ксли используют избыточное количество реагента, то предпочтительно испольэовать избыточное количество амина структуры 111

Примерами окси-защищенных групп являются метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, арилметил, например, бензил, низкий алкил, например, метил и ацил, например, формил или ацетил.

Исходные соединения П, в которых это нитроамин, могут быть полученьяи по реакции Ir -оксоэфира структуры

1

0--C

СН -A-@et.

1 12

1 со,к где Z — водород или низший алкил;

R — это низший алкил;

А — имеет указанные значения;

Het — пиридильная группа, произ вольно замещенная низшим алкилом, или пиридильная группа, замещенная оксигруппой, защищенной оксигруппой или N-оксогруппой, и произвольно замещенная низшим алкилом или низшим алкокси группой с нитрогуанидином, а когде Het>nzpzgaaz aaa группа, произвольно эамещенная низшим алкилом или низшим алкокси, то продукт подвергают окислению для получения производного М-оксопиридила и удаления защитной группы.

Соединения структуры П, н которых это алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода или бензилтиогруппа могут быть получены по реакции р-оксоэфира структуры 1Ч, в котором Неt3 — пиридильная группа, замещенная оксигруппой, защищенной окси-группой или

N-оксогруппой и произвольно замещенная низшим алкилом или низшим алкокси, с тиомочевиной и алкилированием или бенэилированием образовавшегося

2-тиоурацила, и удаления защитной группы.

Соединения структуры П, в которых

Q — - это хлор или бром, могут быть получены по реакции Р-оксоэфира струк15 туры (Ч с гуанидином, и диазотированием и соляной кислоте н присутствии хлористой меди, или н бромистоводородной кислоте в присутствии бромистой меди.

2О Реакция -оксоэфира структуры lV с нитрогуанидином, тиомочевиной и гуанидином проводят в присутствии основания, например метилата натрия или этилата натрия, карбоната щелочного металла или гидроокиси, лучше карбоната калия и гидроокиси натрия, гидрида натрия или гидроокиси четвертичного аммония, например, гидроокиси бенэилтриметиламмония. Эта реакция проводится при повышенной температуре, например, при температуре дефлегмации смеси растворителей. Предпочтительным растворителем является низший алканол, например этанол, смесь низшего алканола с нодой, кетона, например 2-бутанона, или полярный апротонный растноритель, например диметилформамид.

Пероксикарбононая кислота, например З-хлорпероксибензойная, перок40 сибенэойная или перуксусная кислоты, обычно используют в качестве агента окисления для преобразования „пиридильной группы в й-оксопиридильную группу. Это окисление проводится в уксусной кислоТе.

Амины формулы 1, в которых Y — это сера, могут быть получены по реакции цистеамина с соединением формулы

Het-СН -L, где L — это группа, замещаемая тиолом, например, окси, ацилокси (например, ацетокси, метансульфонилокси или И -толуолсульфонилокси),низшим алкокси (например, метокси), хлором, бромом или триарилфосфонием, (например, трифенилфосфонием).

Амины структуры 1ц, в которых Y это метилен, а Het — это 2-пиридильная группа с низшей алкоксигруппой или атомом галогена в позиции 3, мо4() гут быть получены по реакции 2-гало3-нитропиридина с диэтил-2-(2-цианоэтил)-малонатом. Гидролиз и де- . карбоксилирование продукта -с последующим восстановлением палладием на

65 угле дают 3-амино-3-(3-цианопропил)858564

-пиридин, который может быть диазотирован в 2 И серной кислоте и алкилирован в диметилсульфоксиде с получением 3-алкокси-2-(3-цианопропил)-пиридина.

3-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть восстановлены литий 5 алюминийгидридом в 4-(3-амино-2-пйридил)-бутиламин, который может быть диазотирован- в концентрированной соляной кислоте в присутствии хлористой меди с образованием З-хлорамина, или диазотирован в концентрированной бромистоводородной кислоте в присутствии бромистой меди с образованием, З-бромамина, или диаэотирован в разбавленной серной кислоте, содержащей иодистый натрий, с образованием

З-иодоамина.

3-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть диазотированы во фторборной кислоте и восстановлены литий- Щ алюминийгидридом с образованием 4†(3-фтор-2-пиридин)-бутиламина.

Соединения структуры обладают активностью гистаминного антагониста Н, а также активностью гистамин- д5 ного Н q антагониста. Соединения структуры 1 имеют также низкую липофильность

Блокада гистаминных Н вЂ” рецепторов важна для замедления биологическо.щ го действия гистамина, которое не замедляется под влиянием гистаминных

Н вЂ” антагонистов. Гистаминные Н

2 антагонисты могут быть использованы например, как ингибиторы гастрокислойз5 секреции, как антивоспалительные агенты и как агенты, которые действуют на сердечнососудистую систему, например, в качестве ингибиторов действия гистамина на кровяное давление.

Активность соединений структуры 1 в виде гистаминных Н вЂ” антагонистов устанавливалась путем замедления секреции желудочной кислоты, стимулированной гидроокиси, из кровоточащих полостей желудков мышей, анасте- 45 эированных уретаном при внутривенном введении в дозе менее 16 мкмоль/кг.

Активность как гистаминных Н вЂ” антагонистов устанавливалась также по способности замедлять другие действия гистамина, которые, не ослабляются гистаминными Н 4 — рецепторами.

Например, они замедляют действие гистамина на изолированное предсердие морской свинки и изолированную матку мыши. Они замедляют базальную секрецию желудочной кислоты, а также секрецию, пентагастрином или пищей.При обычном обследовании, например, при измерении кровяного давления у кошки, находящейся под анестезией, при 60 дозировках 0,5-256 мкмоль/кг (внутривенно), они замедляют сосудорасширяющее действие гиста.- ина. Активность этих соединений подтверждается эффективными дозировками, дающими 65

50%-ное замедление выделения желудочной кислоты у мыши, находящейся поц анестезией, и дозировкой дающей

50%-ное замедление вызванной гистамином такикардии предсердия морской свинки (менее 10 моль).

Активность соединений структуры как гистаминных, Н антагонистов может быть продемонстрирована на примере замедления стимулированных гистамином сокращений подвдошной мышцы морской свинки.

Способ осуществляют следующим образом (температура дается в С).

Пример 1.с )Смесь 2-метокси-5-цианопиридина (61,26 г),семикарбазидгидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (73,92 r), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют при 344 кПа в присутствии никеля Ренея (1,0 г). Смесь упаривают до объема 500 мл, добавляют воду (1000 мг), и оставляют смесь на ночь, при 0 С. Смесь Фильтруют, твердое вещество промывают водой и растворя-. ют в 10%-ной соляной кислоте

{1000 мл). Добавляют формалин (36%, 450 мл) и смесь кипятят в течение

15 мин, дают возможность остыть и добавляют к раствору ацетат натрия (298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната калия и водой, высушивают и упаривают, получают б-метоксипиридин-3-карбоксальдегид (31,5 г, 50%) с т.пл.48-49ОС.

d) Смесь б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилмалоната (4,51 г), пиридина (12 мл) и пиперидина (б капель) кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч и упаривают до маслообразного состояния. Это масло разделяют между эфиром и разбавленным водным аммиа-:: ком. Слой эфира промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуется при хранении, получают этил-3-(б-метокси-3-пиридил)-акрилат (2,8 г, 79%) с т.пл. 49-52 С.

4) Этил-3-(6-метокси-3-пиридил)акрилат (32,38 r) в этаноле (160 мл) гидрируют при 344 кПа и 40 С в присутствии палладия на угле (5%, 0,2 г) °

Смесь фильтруют и Фильтрат упаривают, получают этил-3-(б-метокси-3-пиридил)-пропионат (32,7 г) в виде масла.

7.) Смесь этил-3-(б-метокси-3-пиридил)-пропионата (32,74 г) и этилформиата (17,32 r) по каплям добавляют в течение 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле (50%, 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл), охлаждаемой до -2 С, и оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь выливают на лед и экстрагируют ее эфиром, водную фазу доводят до рН 5 с помощью 2 н.серной кислоты. Масло осаждается и кристаллмэуется при хра858564 ненни, получают 2-формил-3-(б-метокси-3-пиридил)-пропионат (25,9 г, 70%), т.пл.91,5-94 С. Проба, повтор.но перекристаллизованная из водного этанола, имеет т.пл.93-94ОC. д) Нитрогуанидин (4,7 г) добавляют к раствору метилата натрия (полученному из 1,15 г натрия) в метаноле (50 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин. Затем добавляют этил-2-формил-3-(6-метокси10

-3-пиридил)-пропионат (10,7 г) и смесь кипятят в сосуде с обратным хоЛодильником в.течение 34 ч и затем упаривают до образования осадка. Этот осадок растворяют в воде, и раствор экстрагируют хлороформом (а затем отбрасывают). С помощью уксусной кислоты величину рН водного раствора доводят до 5, а выпавшее твердое вещество отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5-(6-метокси-2-пиридилметил)-4-пири- 20 мидон, т.пл. 183,5-186ОC.

Ю) Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-ниридилметил)-4-пиримидона и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина кипятят с обрат- 75 ным холодильником в этаноле в тече-" ние 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении кристаллизуют из этанола, получают

2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)—

-sTHvaMHH45(-б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл.197-198,5 С, выход 63% . с) 2- (2-(5-Метил-4-имидазолилметилтио)-.этиламино)-5-(б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон (0,55 г)

35 в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.

Смесь упаривают досуха и осадок кристаллизуют из смеси 2-пропанол- 40 этанол, содержащей хлористый водород, получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-зтиламино)-5-(6-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидонтригидрохлорид, т,пл.205-209 С, выход . 45

71% °

Пример 2.a) Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламина кипятят с обратиым холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждениир повторно кристаллизуют из этано а, получают 2-(2-(2-тиазолилмети ио)-этиламино)-5-(б-метокси55

-3-п идилметил)-4-пиримидон, т.пл.

95-97 С выход 60%. о) 2- Г2-(2-тиазолилметилтио)-этиламин)-5-(6-метокси-3-пиридилметил)—

-4-пиримидон в 2н, растворе хлористого 40 водорода в этаноле кипятят с обрат- ным холодильником в течение 24 ч.

Смесь упаривают досуха, и осадок . снова кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол, содержащей хлористый 55

8 водород, получают 2-(2-(2-тиазолилметилтио)-этиламино1-5-(б-окси-3-пиркдилметил)-4-пиримидонтригидрохлорид, т.пл.200-204 С °

Пример 3.a) Натрий (20,8 r) растворяют в метаноле (285 мл), добавляют раствор 2-хлор-4-цианопиридина (115,53 г) в метанол-диоксане (1:1,850 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. затем дают возможность охладиться.

Смесь фильтруют, фильтрат упаривают до 200 мл и добавляют воду (400 мп).

Осажденное твердое вещество отфильтровывают, получают 2-метокси-4-цианопиридин (57,2 r, 51%), т.пл.9895,5 С.

Д ) Смесь 2.-метокси-4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазидгидрохлорида (71,24 г), ацетата натрия (69,86 r) этанола (1200 мл) и воды (370 мл ) гидрируют при 344 кПа в присутствии никеля Ренея (1,0 г). Смесь упаривают до 450 мл, добавляют воду о (900 мл) и оставляют на ночь при 0

Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и растворяют в 10%ной соляной кислоте (950 мл). Добав-, ляют формалин (36%, 420 мл) и смесь кипятят в течение 30 мин, дают возможность охладиться и добавляют к раствору ацетат натрия (280 г) в воде (840 мл). Смесь экстрагируют

1 эфиром (3.500 мл) и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната калия и водой, высушивают и упаривают,получают 3-метоксипиридин-4-карбоксальдегид (20,53 г

35%), т.пл.33-35ОС. Проба, перекристаллизованная из петролейного эфира, имеет т.пл.33-36 С.

Д) Замена Б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида 2-метокснпиридин-4-карбоксальдегидом в условиях примера 1, дает этил-2-формил-3-(2-метокси-4-пиридил)-пропионат в виде масла,обработка его нитрогуанидином и метилатом натрия в соответствии с методикой примера 1 дает 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с выходом 59% т.пл.194195,5 С (иэ водной уксусной кислоты).

z) Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-.пиридил-метил)-4-пиримидона и 2-(5-метил-4-имидазблилметилтио)-этиламина кипятят с обратным хслодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении, кристаллизуют из метанола, получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) — этиламино)-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл.177178 С, выход 51%.

Это соединение кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле в течение

24 ч и смесь упаривают доспеха. Осадок

858564 б) Реакция 2-нитроамино-5-(4-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и

1,06 моль-эквивалента 2-(5-метил-1-имидазолилметилтио)-этиламина в кипящем этаноле в течение 24 ч дает

2-j2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.128-130, о (из 2-пропанола). ф) 2-(2-(5-Метил-4-имидаэолилметилтио)-этиламин)-5-(4-метокси-2i-пиридиюнчетил)-4-пиримидона (0,97 г) в вОдном растворе бромистоводородной кислоты (483, 20 мл) кипятят с об55 е0

65 повторно кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол, содержащей хлористый водород, получают 2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(2-окси-1-пиридилметил)-4-пиримидонтригидрохлорид. Т.пл.172-176 С.

Пример 4. Эквимолярную смесь

2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламина кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении, очищают хроматографией на колонке с силикагелем и повторно кристаллизуют из 2-пропанол/этанола, получают

2- 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламино)-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл.105,5-106,5оС, выход

41%. Это соединение кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористо"o водорода в этаноле в тече- 0 ние 24 ч, получают 2- (2-(2-тиазолилметилтио)-этиламино)-5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидонмоногидрохлорид, т.пл.169-173 С.

Пример 5. Реакция 2-(3-бром- 25 ,-2-пиридилметилтио)-этиламина и

1,15 моль эквивалента 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона в кипящем этаноле в течение

18 ч дает 2-(2-(3-бром-2-пиридилметил-ъ0 тио)-этиламино)-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл. 70-72о, .который затем кипятят с обратным холодильником в этаноле, содержащем хлористый водород, получают 2- (2-(3-бром-2-пиридилметилтно)-этиламино)-6-(2-окси-4-пиридилметил}-4-пиримидонтригидрохлорид с т.пл.195198 5о С.

g р и м е р б.о) Замена б-метоксипиридин-3 -карбоксальдегида 4-мет- 40 оксипиридин-2-карбоксальдегидом в условиях примера 1 дает этил-3-(4-метокси-3-пиридил)-пропионат в виде масла, который в свою очередь был получен из этилформата и гидрида на- 45 трия в 1,2-диметоксиэтане и обрабатывался нитрогуанидином и этиланом натрия, получают 2-нитроамино-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.196-198оC (разложения)(из этил-50 ацетата). ратным холодильником в течение 20 ч и упаривают досуха. Осадок кристаллизуют из смеси этанола и 2-пропанола, получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио -этиламино)-5-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримидонтригидробромид с т.пл.167-169 С. При повторной кристаллизации из смеси этанола и

2-пропанола температура плавления пробы падает из-за потери бромистого водорода.

Пример ы 7 и 8.о) Натрий (1,15 г) растворяют в метаноле (50мл) и к охлажденному раствору добавляют нитрогуанидин (4,7 r). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

45 мин, затем порциями добавляют этил-2-формил-3-(3-пиридил)-пропионат (9,3 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 ч и упаривают досуха. К осадку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Жидкую фазу доводят до рН 5 с помощью уксусной кислоты, выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают и высушивают, получают 2-нитроамино-5-13 пиридилметил)-4-пиримидонс т.пл.214,5-216oС,выход

38%.

Д) 3-Хлорпероксибензойную кислоту (10,35 г) добавляют к 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидону (12,35 г) в уксусной кислоте (300 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и при

60о в течение 5 ч, а затем дают возможность охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и очищают путем растворения в разбавленной гидроокиси натрия и осаждения добавлением соляной кислоты, получают 2-нитроамино-5-(й-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.

271 С (разложение).

© Реакция 2-нитроамино-5-(N-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидона с одним эквивалентом 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина и 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина в кипящем этаноле дает 2- (2-(5-метил-4-имидаэолилметилтио)-этиламино)-5-й-оксо-3-пиридилметил-4-пиримидон с .т.пл.95-97оС и 2-(4-(3-хлор-2-пиридил)-бу".1 тиламин-5-(N-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.84-86 С.

Пример 9.a) Смесь б-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 г), малоновой кислоты (44,30 г), пиперидина (б мл) и пиридина (300 мл) перемешивают при 100оC в течение 3 ч и дают возможность охладиться. Смесь упаривают досуха, к осадку добавляют воду, твердое вещество, отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата, получают 3-(6-метил-4-пиридил)-акриловую кислоту (41,25 г) с т.пл.

213,5 215 5оС.

Е) Перемешиваемую смесь 3-(б-метил-3-пиридил)-акриловой кислоты

858564

12 (50,7 г), сухого этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и этанол удаляют путем отгонки (+250 мл). Осадок вливают в ледяной раствор аммиака, и смесь экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуется при хранении, получают 3-(б-метил-3-пиридин)-акриловую кислоту с т.пл.3637О С.

8) Этил-3-(б-метил-3-пиридил)-акрилат!(60,36 г) гидрируют в этаноле при 35 С и 355 кПА в присутствии палладия на угле в качестве катализатора (10%, 1 r). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этил-3†(б-метил-3-пиридил)-пропионат в виде масла, g) Смесь этил-3-(б-метил-3-пиридил)-пропионата (1,31 r) и этилфор- 20 миата (7,43 r) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50Ъ-ная дисперсия в масле, 4,07 г)в сухом 1,2-диметоксиэтане ! (24 мл) при 0 С. Смесь дают нагреть-, 71

Ся до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и выливают в ледяную воду (300 г). Смесь экстрагируют эфиром, водную фазу доводят до рН 5,4 соляной кислотой, отделившееся ЗО твердое вещество фильтруют, получают этил-2-формил-3-(б-метил-3-пиридил)—

-пропионат (10,5 г, 70%) с т.пл.142-144 С. д) Раствор этил-2-формил-3-(6-метил-3-пиридил)-пропионата (1,55 г)

35 в метаноле (20 .мл) добавляют к пере— мешиваемому раствору метилата натрия (из 0,161 г натрия) в метаноле (20мл)

Затем добавляют обезвоженный нитрог ьанидин (0,73 г) и смесь кипятят с 40 обратным холодильником в течение ночи и упаривают досуха. Осадок растворяют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют хлороформом, и рН водной. фазы доводят до 5 уксусной кислотой.

Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-уксусная кислота, получают

2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон (0,5 r, 27%)., т.пл.215-216 С.

8) Реакция 2-нитроамино-5-(б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона с

3-хлорпероксибензойной кислотой в уксусной кислоте дает 2-нитроамино-5-(ф-оксо-б-метил-3-пиридилметил)-4-пйримидон с т.пл.232 С. рк) Реакция 2-нитроамино-5-(N-оксо-б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона с одним эквивалентом 4-(3-хлор -2-пиридил)-бутиламина в кипящем Щ этаноле дает 2-(4-(3-хлор-2-пиридил)

-бутиламин1-5-(N-оксо-б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон °

Пример 10. Замена 2-(5-метил-4-имилазолилметилтио)-этиламица 65

4-(3-метокси-3-пиридил)-бутиламином в условиях примера 3 дает 2-(4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламин1- 5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.72-74 С (из водного

2-пропанола), который кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле, получают 2- 4-(3-метокси-2-пиридил)-бу" тиламин )-5-(2-окси-4-пиридилметил -4-пиримидонтригидрохлорид с т.пл.

168-181 С.

Пример ы 11-13. Замена 2†(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина

1) 4-(2-пиридил)-бутиламином

2) 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламином

3) 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламином в условиях цримера 3 (г) дает

11. 2-(4-(2-пиридил)-бутиламин)-5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон.

12.2. 2- 14-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламино1-5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон.

13. 2- 4-(3-бром-2-пиридил)-бутил амино)-5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон.

Пример ы 14-17. Замена 2†(5-метил-4-имидазолилметилтио) -этиламина

1) 4-(2-пиридил)-бутиламином

2) 4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламином

3) 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламином

4) 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламином в условиях примера 1 дает

1) 2- (4-(2-пиридил)-бутиламин J-5†(6-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидон

2) 2- (4-(3-метокси- 2-пиридил)-бу.— тиламино|-5-(6-окси- 3-пиридилметил)-4-пиримидон о

3) 2- (4-(3-хлор-2-пиридил)-бутимамин )-5-(б-окси-. 3-пиридилметил)-4-пиримидон

4) 2- (4-(3-бром-2-пиридил)бутиламино)-5-(б-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидон в условиях примера б дает

14. 2-(4-(2-пиридил)-бутиламин 3-5-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримидон.

15. 2-.(4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламино )-5-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримидон.

16. 2- (4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламино)-5-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримидон.

17. 2-)4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламино)-5-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримидон.

Пример ы 18 и 19. Замена б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида

5,б-диметоксипиридин-3-карбоксальдегидом в условиях примера 1 дает 2-нитроамино-5-(5,б-диметокси-3-пири13

858564

НМ СН -He% ,L», 25

Нн. СН -Не, ):„

Нее-СН;У-(СН,)РН " 0

5-метил-4-имидазолил, 2тиазолил, незамещенный 2пиридил или замещенный хлором, бромом или метокси группой; где Het

Составитель A Îðëîç

Редактор С.Родикова Техред Т. Маточка. Корректор М.Демчик

Заказ 7277/91 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал IIIIII "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 дилметил)-4-пиримидон, который реагирует с 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламином или 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламином, и полученный продукт кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле с получением

18. 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-зтиламин )-5-(б-окси-5-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон и

19. 2-(4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламин)-5-(6-окси-5-метокси-3-пиридил10 метьй )-4-пиримидон.

Пример 20. Реакцией 2-нитроамино-4-(й-оксо-6-метил-3-пиридилметил-4-пиримидона с 4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламином в пиридине при кипячении с обратным холодильником получают 2-(4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламино)-5-(N-оксо-б-метил-З-пири илметил -4-пиримидон, т.пл.

162-163 С. 20

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидона общей формулы

Y - сера или метилен;

Нес — пиридил, замещенный оксиили N -оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомами углерода, отличающийся тем, что. соединение общей формулы И где Нес — имеет те же значения чтЬ

2.

1 и Het < или является Нес

Ь где оксигруппа имеет защитную группу, нитроаминная группа, бенэилтио- или алкилтиогруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор, или бром, подвергают взаимо действию с амином общей .формулы In .Het CH Y (СН ) NHz где Het u Y имеют указанные значения с последующим выделением целевого йродукта или удалением защитной группы, когда Het -Het<, где оксигруппа имеет защитную группу, и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с.411.