Способ получения четвертичных производных ксантинилалкилнортропина

Способ получения четвертичных производных ксантинилалкилнортропина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сотоэ Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<и1858566

{6f) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 120276 (21) 2322550/23-04 (23) Г риоритет — (32) 21.02. 75 (3f) A1355/75 (33) Австрия

Опубликовано 23,0881,6еоллетемъ Ht 31

Дата опубликования описания 23ДЭЯ1 (51)М. Кл.з

С 07 0 451/00//

A 61 К 31/33

Государстаеккый комитет

СССР ко делам кзобретеиий к открытий (53) УДК 547.94. .07 (088.8) Иностранцы

Карл Хайнц Клинглер, Рудольф Аурих и Эт( (фРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дегусса AI (ФРг) (71) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЭВОДНЫХ

КСАНТИНИЛАЛКИЛНОРТРОПИНА

f0 где Т вЂ” теофиллинил-7-остаток или теоброминил-1-остаток

Алк — линейная или разветвленная алкиленовая группа .с 2-5 атомами углерода, 15 и - метильная группа;

A - эквивалент аннона физиологически приемлемой одноили многоосновной кислоты, которые обладают хорошим 20 бронхоспазмолитическим действием и отличаются длительным действием.

В литературе широко. известно; что амины, их производные, гетероциклы 25 с азотом в качестве гетероатома легко образуют четвертичные соли путем взаимодействия соответствующих аминов, гетероциклов с галоидным алкилом (11. 30

Нас Н СИ%

11 а й-2 ФСНО Со СН

Н1С -сна сн причем либо 7 означает группу Т-Алк

I те 2 означает группу R,ëèáî Z< означает группу R u Z îýíà÷àåò груПпу Т Алк, и У означает атом галогена, остаток арилсульфокислоты

Ат S0я0 нли остаток ROSO< и в полу ченных соединениях, прн известных, условиях, анион A путем взаимодействия с производныт кислоты превращают в другой из указанных анионов.

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантинилалкилнортропина общей формулы

Н2С СН-СН1 т-А (т -4 — ИЕ" СНО-СО-C, / Д 1

1 у

Н1С - СН-СН, СН1ОН

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих хорошим .бронхоспаэмолитическнй:действием, отличакщимся длительные действием.

Поставленная цель достигается описываемьм способом, который заключается в том, что соединение формулы

Z -3 (! вводят во взаимодействие с соединением формулы

858566

Способ осуществляется в растворителе или суспенднрующем средстве, как кетоны (ацетон, метилэтилкетон), спирты, например, низшие алифатические спирты, как метанол, этанол, пропанол, органические нитро-соединения, как нитрометан, нитробензол, нли в других средствах, как диоксан, ацетонитрил и т.д. при 30-150 C,ïðåäпочтительно 30-.80 С. В качестве атомов галогенов принимают хлор, бром или иод, в особенности бром или иод.

Время реакции в способе может меняться от нескольких часов до нескольких недель. Часто удобнее получать свежим соединение формулы II. В особенности это имеет значение в случае, если галоген формулы II-означает атом иода. В таких случаях соединение формулы II можно, например,без предшествующего изолирования непосредственно применять в реакционной жидкости, в которой оно получается.

При применении соединений формулы II где Z означает остаток R, рекомендуется работать в закрытой системе, если соединения формулы 1! очень низ— ко кипят.

В случае соединений формулы II, где У означает остаток АгО О, Ar означает ароматический остаток, как например, при известных условиях замещенный одним или несколькими алкильными остатками (предпочтительно метильными остатками) фенильный или нафтильный остаток. Примерами являются алкиловые эфиры п-толуолсульфокислоты, Соединения данного изобретения получаются в виде рацематов, стереоизомерных или оптически активных формах. Например, образующиеся смеси диастереомеров можно разделять путем кристаллизации.

Пример 1. М-(3-ТеофиллинилвЂ(7)-пропил)-атропинийиодид.

91,3 rатропина и 164,,0 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина растворяют в литре ацетонитрила. Этот раствор наго ревают в течение 70 ч при 60 С, посо ле охлаждения примерно до 40 С отсасывают, промывают ацетоном и высушивают при 60 С. Получают 182,2 г о иодида. T.пл. 249-250 С.

Это соединение получают также если 7-(3-хлорпропил)-теофиллин (192,5 r) кипятить с иодистым натрием (112,4 г) в течение 7 ч в 4,2 л метилэтилкетона, фильтруют и таким образом полученную смесь, непосредственно после добавки атропина,нагрео вают следующие 70 ч при 60 С.

Нромежуточно полученный 7-(3-иодпронил) -теофиллин сначала выделяют из реакционной смеси и затем вводят во взаимодействие, как указано выше. Для этого фильтрат после промывки горячим метилэтилкетоном концентрируют до маленького объема. При охлаждении выкристаллизовывается 7-(3-иодпропил)-теофиллин, который отсасывают и сушат в вакууме.

Тпа 135-138 С. Выход 237 r.

Пример 2. й-(3-Теофиллинил— (7 ) -пропил -атропинийхлорид.

Хлористое серебро, свежеосажденное из 60 г нитрата серебра соляной кислотой, суспендируют в 350 мл дистиллированной воды и при 50-60 С при хорошем перемешивании в течение часа вносит 150 г N-(3-теофиллинил-(7)-пропил )-атропинийиодида. Перемешивают следующий час беэ нагревания, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток смешивают с этанолом, который затем отгоняют для удаления остатков воды. Теперь туда добавляют 750 мл ацетона и кипятят два часа с обратным холодильником. Отсасывают N-(3-теофиллинил-(7)-пропил)Щ -атропинийхлорид и сушат при 6(P.С.

Выход 121,7 г. Тщ, 220-221 С.

Пример 3. й-(4-ТеофиллинилвЂ(7)-бутил3-атропинийбромид.

Раствор 2,89 r атропина и 4,7 г р 7-(4-бромбутил) -теофиллина в 40 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение восьми дней.

После охлаждения отсасывают, промывают ацетоном и остаток на фильтре два раза перекристаллизуют из этанола.

Выход 2, 4 г. Т и> 21 3-21 5 С .

Пример 4. й-(3-ТеоброминилвЂ(1)-пропил3-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 r атропина и 5,2 r

1-(3-иодпропил)-теобромина в 40 мл ацетонитрила нагревают 70 ч прн

63 С. Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллизуют из воды и, наконец из влажного метанола.

40 Выход 2,5 г. Т йр, 246-248оС.

Пример 5. М- (3-ТеофиллинилвЂ(7)-2-оксипропил)-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,3 r

7-(2-окси-3-иодпропил)-теофиллина в

40 мл ацетонитрила нагревают 120 ч при 60 С. После охлаждения отсасывают, остаток на фильтре смешивают с хлороформом и затем перекрнсталлизуют иэ влажного метанола.

Выход 2,8 r. Т.<„ 243-245 С.

Пример 6. 1 -N-(3-Теофиллинил-(7)-пропил l-гиосциаминийиодид.

91,3 г L-гиосциамина и 164,0 г

7-(3-иодпропил)-теофиллина растворяют в литре ацетонитрила. Нагревают этот раствор в течение 70 ч при

60 С, после охлаждения примерно до

40 С отсасывают, промывают ацетоном и сушат при 60 С. Перекристаллизовывают из смеси метанол и небольшого

Щ количества воды.

Выход 77,5. Т.йл 254-255 С.

Пример 7. N- (3-Теофиллинил"(7)-2-метилпропил)-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 r атропина и 5,4 r фф 7-(3-иод-2-метилпропил) -теофнллина

858566 в 40 мл ацетонитрила нагревают в течение 70 ч при 63>С. Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллизуют из влажного метанола.

Выход 2,1 г. Т пл 241-243 С. 5

Пример 8. N-(2-ТеоброминилвЂ(1)-этила-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,0 r

1-(2-иодэтил)-теобромина в 40 мл ацетонитрила нагревают в течение 70 ч при 63ОC. Отсасывают еще теплым,смешивают с хлороформом, затем перекристаллизуют из влажного этанола.

Выход 2,4 r. Т,„, 185-188 С.

П р и м > p 9. N-(.З-ТеофиллинилвЂ(7)-пропил j-атропинийнитрат.

273 г N- 3-Теофиллинил-(7)-пропил3-атропинийхлорида растворяют в литре дистиллированной воды и к этому раствору при 50-60оС добавляют раствор 84 r нитрата серебра и 0,5 л во- 20 ды. Перемешивают еще час при 50 С, фильтруют, выпаривают в вакууме, остаток кипятят с этанолом, охлаждают и отсасывают чистый нитрат.

Выход 246 г. Т.п 238-239 С. . 25

Пример 10. L-М-(3-Теофиллинил-(7)-пропил)-гиосциаминийхлорид.

Свежеоса>кденное из 60 r нитрата серебра соляной кислотой хлористое серебро суспендируют в 350 мл дистил- () лированной воды при хорошем перемешивании и при 50-60 С вносят 150 r о

L -М- (3-теофиллинил- (7) -пропил)-гиосциаминийиодида в течение часа. Перемешивают следующий час без нагревания, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Затеи кипятят при перемешивании с ацетоном (20 мин) и потом отсасывают L-N- (3-теофиллинил-(7)—

-пропил 1- гиосциамннийхлорид и сушат при 60ОC.

Выход 120 г. T.п 226-228 С.

5 J>(2% н Н О) = -14,3

Пример 11. N- (3-ТеофиллинилвЂ(7)-пропил)-атропиний-И-толуолсульфонат. 45

9,5 r -Толуолсульфокислоты растворяют н 50 мл дистиллированной воды и при перемешинании в этот раствор. добавляют 6,88 г карбоната серебра.

Нагревают при перемешивании вплоть до полного растворения. При охлаждении выкристаллизовывается л-толуолсульфонат серебра, который отсасывают и высушивают °

Выход 10,2 r соли серебра .

3,25 г таким образом полученной соли серебра растворяют н 75 мл воды и добавляют к раствору 6,38 r М-(3-теофиллинил-(7)-пропил 1-атропиний - gO хлорида в 25-30 мм воды. Отфильтровывают от осадиншегося хлористого серебра,фильтрат выпаривают н накууме,остаток кипятят сметилэтилкетоном и после охлаждения отсасывают. После высушивания при 35ОC получают 6,4 r указанного И -толуолсульфоната.

Т.п„ 120 С.

Пример 12. L-N-(3-Теофиллинил-(7)-пропил 1-гиосциаминийнитрат.

237 r L-N-(3-теофиллинил-(7)-пропил)-гиосциаминийиодида растворяют в литре дистиллированной воды и к этому раствору при 50-60 С добавляют раствор 84 г нитрата серебра н 0,5 л воды. Перемешивают еще час при 50 С, фильтруют и сгущают раствор. При охлаждении затем выкристаллизовывается нитрат, который многократно кипятят с метанолом.

Выход 230 г. T.„ 242-244 С.

Гс{ j (2% в Н О) =™ 14,8О.

ri р и м е р 13. М- (4- Теофиллинил— (7) -бутил З-атропинийбромид.

Раствор, состоящий из 1,45 г атропина и 2, 35 г 7- (4-бромбутил) -теофиллина в 30 мл бензилоного спирта, о нагревают в течение 15 ч при 150 С.

Непосредственно после этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток трижды перекристаллизовывают из этанола.

Выход 0,8 r. Т. „„ 212-215 С.

Пример 14. N-(З-Теофиллинил.

-(7)-пропил)-атропинийбромид.

47 г М-(3-теофиллинил-(7)-пропил1-норатропина подвергают взаимодействию в антоклаве с 3 мл метилбромида н 20 мл метилэтилкетона при 150 С.Чео рез 8 ч реакционную смесь охлаждают .и дистиллируют в вакууме. Раствор остатка вносят в этанол и подают на колонку, наполненную силикагелем, и хроматографируют смесью, состоящей из

85 ч,хлороформа, 15 ч.метанола и 1 ч. коицентрированного расгвора .аммиака.

Из средних фракций можно получить целевой продукт путем испарения и очистки небольшим количеством ацетона.

T. 228 229ОС. Выход 1,4 r.

Пример 15. N-(3-Теофиллинил— {7)-пропил1-атропинийиодид.

9,1 г атропина и 16,4 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина растноряют в

100 мл ацетонитрила. Этот раствор оставляют стоять в течение 14 дней при

30 С, после этого отсасывают, промывают ацетоном и высушивают при 60 С.

Выход 13,5 г. Т.п 249-250 С.

Соединения, полученные описываемым способом, обладают фармакологической активностью.

Испытание продолжительности после действия введения спрея (испытание проводили по методике Концетта и

Реслера на наркотизированных, искусственно дышащих собаках).

Животные все 10 мин получали спазмоген (ацетилхолин) внутривенно, .в результате чего были достигнуты спазмы бронхов, которые были замерены °.7

858566 й,с-сн-сн, т- act ек Сно-со-си,.

/ е

HС, СН сН, СН оН

Ч С-CH-CH сно.со-р -С

СНфн;

Составитель Н.Анищенко

Редактор Н. Рогулич Техред Т, Маточка КоРРеКтоР.О. Билак

Заказ 7278/92 Тираж 443 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, IR-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

После достиженмя стадии steadysta tе (зто обозначает, что RMBOTHble реагируют на равномерные дозы ацетилхолина при постоянном спазме бронхов

Ф

У

10% среднего значения) животньм вводили испытуемое вещество мокрораспыленной ингаляцией. Испытуемое

5 вещество применяли в виде раствора с определенным процентным содержанием испытуемого вещества.

Через 5 мин ингаляционного введения испытуемого вещества проводили дальнейшее внутривенное введение ацетилхолина через интервалы 10 мин °

В качестве исхоцнсго значения спазма бронхов перед спрей-введением испытуемого вещества брали 100% (этот 15 спазм бронхов соответствует 0% бронхоспазмолизу). Спазмы бронхов после введения спрея высчитывали в О исходного значения. Разница в процентах исходного значения дает процент- 20 ное значение, бронхоспаэмолиза.

Расчет продолжитЕльности действия.

При расчете продолжительности дей,ствия вводили эквивалентные дозы веществ, которые подлежат сравнению. э5

Эквивалентный эффект обоэначает,что вводится такая-же доза, которая вызывает указанный максимальный бронхоспаэмолиз (например, 80%). для расчета продолжительности дей- ЗО ствия определяли значение бронхоспаэмолиза через 5,15, 25, 35, 55 и

65 мин после введения спрея и откладывали на миллиметровке.

Поверхность ниже кривой (размерность в.мм2 или в cM ) определяется либо планометрически, либо интеграцией (интеграл поверхности). Чем больше интеграл поверхности, тем лучше .эффективность испытуемого вещества после эамеренного времени, т.е. 40 тем больше продолжительность действия.

Если интеграл поверхности стандартного вещества (атропинсульфат) равен 100%, то интеграл поверхности, 45 например, для вещества согласно примеру 2-159%, а согласно примеру 12—

167%.

Предлагаемые соединения обладают значительно большей продолжительностью действия, чем известный атропинсульфат. формула изобретения

Способ получения четвертичных производных ксантинилалкилнортропина общей формулы где Т вЂ” теофиллииил-7-остаток или теоброминил-1-остаток;

Алк — линейная или разветвленная алкениловая группа с 2-5 атомами углерода;

R - метильная группа,.

A — 3, Cl, Bг, NO

A CH CeHgS0>H отличающийся тем,что соединение формулы II 2 - вводят

t во взаимодействие с соединением фор-, мулы III причем либо 2 означает группу T-Алк и 2 означает группу R, либо Z означает группу R u Z означает группы

T"Àëê, и У означает атом галогена и в полученных соединениях при необходимости аиион А переводят в другой соответствующий аниои путем обработки кислотой, содержащей отличный аниои, или с солью такой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии. 1960, с. 167-169,с.1016.