Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/ - метилсульфинилбензилиден/инденил-3-уксусной кислоты

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/ - метилсульфинилбензилиден/инденил-3-уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик пп860695. (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 240975 (21)2175253/23-04 (23) Приоритет (32) 02. 10. 74 (31) 511349

Опубликовано 300881. Бюллетень ¹ 32

Дата опубликования описания 30.08.81 (51)М. Кл.3

С 07 С 147/14/

А 61 К 31/10

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 665. 07 (088.8) Иностранцы

Роджер Джеймс Тулл и Дэвид Грегори Мелилло (США) (72) Авторы и з обретем и я

Иностранная фирма

"Керк энд Ко" (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-МЕТИЛ-1†(n-МЕТИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН)-ИНДЕНИЛ-3-уксусной кислоты сн,corn

F СН., СООК

Изобретение относится к новому способу получения 5-фтор-2-метил-1†(п-метилсульфинилбензилиден)-инденил-3-уксусной кислоты формулы обладающей фармакологической активностью. 15

Известен один способ получения

-3-уксусной кислоты, заключающийся в конденсации 6-фтор-2-метилинденилуксусной кислоты с и-метилтиобензальдегидом и последующем окислении 20 продукта конденсации периодатом натрия (1 ).

Недостатком этого способа является использование в качестве исходного соединения малодоступного и доро- 25 гого 6-фтор-2-метилинденилуксусной кислоты, что в целом усложняет весь процесс.

Цель изобретения — упрощение процесса. 30

Поставленная цель достигается способом получения 5-фтор-2-метил-1-(n-метилсульфинилбензилиден)-инденил-3-уксусной кислоты !, заключающимся в том, что 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусную кислоту восстанавливают в 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту с последующей дегидратацией в 5-фтор-2-метилинден-3-уксусную кислоту формулы которую конденсируют с и-метилсульфинилбензальдегидом в присутствии сильного основания в органическом растворителе при 0-100 С.

5-Фтор-2-метилинданон-3-уксусную кислоту можно восстановить химическим или каталитическнм путем в 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту.

Подходящими реагентами являются боргидриды щелочных металлов, изопропилат алкииния.

Реакцию проводят в соответствующем инертном растворителе, таком как вода, спирт или их смеси, в зависи860695 мости от природы восстановителя.

Предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия в воде, которую предварительно доводят до щелочной реакции. Восстановитель используют в концентрации 0,25-3 моль на 1 моль инданона, предпочтительно

1,2-2 моль. Реакцию можно проводить при 0 С-85ОС, предпочтительно 4082 С.

Гидрирование 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты можно также

1О проводить путем каталитического гидрирования, которое проводят с исполь зованием подходящего катализатора гидрирования, такого как никель,ири= дий, рений, рутений, родий, платина 1 или палладий, или восстановленные окислы металлов, при давлениях от атмосферного до 200 атм, предпочтительно, от атмосферного до 10 атм.

Концентрация катализатора составляет Щ от 0,1 до 10 вес.Ъ от веса инданона, преимущественно, от 1 до 5Ъ. Подходящими растворителями для этой реакции являются насыщенные углеводороды,, спирты, эфиры и вода или их смеси, Я например гексан, метанол, этиловый спирт, этилацетат и вода. Катализаторы могут быть нанесены на носитель типа древесного угля.

5-Фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту дегидратируют в кислотных или щелочных условиях, предпочтительно, в щелочных условиях, путем нагревания 5-фтор-2-метилинд-1-ен-3-уксусной кислоты. Можно использовать как органические, так и неорганические кислоты, предпочтительно минеральные кислоты, алкилсульфокислоты и арилсульфокислоты, -такие, как и-толуолсульфокислота, соляная кислота, серная кислота и метансульфо- 4О кислота. Концентрация кислоты составляет от 0,001 до 10 моль/моль инданола, предпочтительно 0,01-0,2 моль:

Кислотную дегидратацию можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как углеводороды или галогенированные углеводороды, или их смеси. Предпочтительными растворителями являются этилбензол, толуол, ксилол и бензол.

$0

Дегидратацию можно проводить также в щелочных условиях. Подходящие основания включают алкоголяты натрия, амид натрия,алкоголяты калия, гидроокиси щелочных металлов и гидроокиси щелочноэемельных металлов. Основную дегидратацию проводят в инертном органическом растворителе, таком, как спирты, эфиры и их смесй. Подходящими растворителями являются глим, диглим, триглим, метанол, этиловый, ф© иэопропиловый спирт и третичнобутиловый спирт, а предпочтительными — этиловый и иэопропиловый спирты.

Дегидратацию можно проводить при

20-150 С, предпочтительно 60-100 С. 6$

Дегилратация в кислой среде приводит к получению инд-1-ена, тогда как дегидратация в щелочной среде — к и"лучению инд-2-ена.

Введение бензилиденового замести-. теля в соединение инденовой кислоты осуществляют реакцией с и-метилсульфинил (или и-метилтио) бензальдегидом, в присутствии сильного основао ния, при температурах от 0 до 100 С, предпочтительно при 20-80 С, в среде растворителя. Используют такие сильные основания, как гидроокиси щелочных и щелочноэемельных металлов, или соответствующие алкоголяты, гидроокиси тетра-С -C -алкиламмония или бенэилтри-С -CB -алкиламмония, например гидроокись бензилтриметиламмония и гидриды щелочных металлов. Подходя-щими растворителями являются полярные растворители, такие, как диметоксиэтан, метанол, пиридин, диметилформамид и неполярные растворители,такие, как бензол, толуол, ксилол.

Полученную соль бензилиденинденуксусной кислоты превращают в свободную кислоту в присутствии сильных органических кислот (п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота) или минеральных кислот (соляной, серной).

Если при конденсации применяют п-метилтиобензальдегид, то окисление метилтиогруппы в метилсульфинильную группы проводят, например, путем окисления Н О, периодатами и гипогалогенитами щелочных и щелочноэемельных металлов, или органическими надкислотами, такими, как надуксусная и моноперфталевая кислота. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого, как С -C -алкановые кислоты (уксусная кислота),галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан! эфиры (диоксан) С -С -алканолы (изопропиловый спирт) или их смеси.

Вышеуказанные реакции можно проводить без выделения продуктов в одном реакторе.

Пример 1. 5-Фтор-2-метилинданол-3-уксусная кислота.

К раствору 390 мг (1,8 ммоль)

5-фтор-2-метиленданон-3-уксусной кислоты в 6 мл изопропилового спирта добавляют 2,5 М раствор гидроокиси натрия до значения рН 9-10. К этому раствору добавляют 100 мг боргидрида (2,6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре

80 мин и при 60 С в течение 45 мин.

Раствор выливают в 2М моляную кислоту и экстрагируют метилендихлоридом. Органический слой сушат и коя— центрируют.

Пример 2. 5-Фтор-2-метилин— данол-3-уксусная кислота.

860695

К раствору 390 мг (1,8 ммоль)

5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты н б мл иэопропилоного спирта добавляют 250 мг окиси платины.

Гидриронание проводят при комнатной температуре при 2,8 ать в течение

30 мин. Раствор отфильтровывают, сушат и концентрируют.

Пример 3. 5-Фтор-2-метилинд-1-ен-3-уксусная кислота.

Раствор 387 мг 5-фтор-2-м .тилинданол-3-уксусной кислоты в 10 мл бен1 зола, к которому добавлено 50 мг п-толуолсульфокислоты, кипятят

85 мин, за это время отгоняют 3 мл растворителя. Раствор охлаждают, разбавляют метилендихлоридом и промывают водой. Органический раствор сушат и концентрируют.

Пример 4 . 5-Фтор-2-метилинд-2-ен-уксусная кислота.

Раствор 390 мг 5-фтор-2-метилинда- 7 нол-3-уксусной кислоты н 10 мл воды, к которому добавлено 400 мг гидроокиси калия, кипятят 5 ч. Раствор охлаждают, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют метилендихлоридом. Органический раствор сушат и концентрируют.

Пример 5. 5-Фтор-2-метил-1†(n-метилтиобенэилиден)-инденил-3-уксусная кислота. 30

К О, 01 моль 5-фтор-2-метилинд-1-ен-3-уксусной кислоты и 0,01 моль и-метилтиобензальдегида добавляют

2 экв 25%-ного метанольного метилата натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, З5 нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и концентрируют.

Пример 6. 5-Фтор-2-метил-1†(и-метилсульфинилбенэилиден)-инде- 40 нил-3-уксусная кислота.

0,0422 моль тригидрата метаперйодата натрия в 8,5 мл воды добавляют к 0,01 моль 5-фтор-2-метил-1-(п-метилтиобенэилиден)-инденил-3-уксусной 45 кислоты в 240 мл метанола и 10 мл ацетона при комнатной температуре.

Смесь перемешивают н течение ночи и затем концентрируют, разбавляют водой и отфильтровывают. Осадок 50 промынают водой и сушат на воздухе.

Пример 7. 5-Фтор-2-метил-1-(n-метилсульфинилбенэилиден)-инденил-3-уксусная кислота.

К 0,01 моль 5-фтор-2-метилинд-1†.ен-3-уксусная кислоты и 0,01 моля и-метилсульфинилбензальдегида добавляют 2 экн 25%-ного метанольного метилата натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают и нейтрализуют уксусной кислотой, а затем разбавляют водой.

Реакционную смесь экстрагируют и этилацетатом, который промывают водой и концентрируют.

Пример 8. 5-Фтор-2-метил5

-1- (n-метилсульфинилбенэ илиден ) -инденил-3-уксусная кислота.

Раствор 0,01 моль 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты в 6 мл изопропидового спирта подщелачивают добавлением 2,5 М гидроокиси натрия. до значения рН примерно 9-10. К этому раствору добавляют 0,015 моль боргидрида натрия. Раствор перемешинают при комнатной температуре 80 мин и при 60 С в течение 45 мин. Раствор о подкисляют добавлением 6М соляной кислоты до значения рН примерно 1-2 и кипятят 30 мин.Растн">р затем охлаждают и подщелачинают гидроокисью натрия до значения рН примерно 13.К раствору добавляют 0,01 моля и-метилсульфинилбензальдегида и эквивалента гидроокиси натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и концентрируют.

Формула изобретения

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(и-метилсульфинилбензилиден)-инденил-3-уксусной кислоты Формулы (!)

Р СН2СООК отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусную кислоту восстанавливают в 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту, которую подвергают дегидратации, и полученную при этом 5-фтор-2-метилинден-3-уксусную кислоту формулы (ii) F ск,саом конденсируют с п-метилсульфинилбензальдегидом в присутствии сильного

55 основания в органическом растворителе при температуре 0-100 С. о

Источники информации, принятые во внимание.при экспертизе

1. Патент США Р 3654349, кл. 260-515, опублик. 1972.

Филиал ППП "Патент", г.ужгород,ул.Проектная, 4

ВНИИПИ Заказ 7595/32 Тираж 443, Подписное