Способ получения n-замещенных тиобутирамидов или их солей

Способ получения n-замещенных тиобутирамидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик («)860696 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 221278 {21) 2704624/23-04 (23) Приоритет — (32) 22 ° 12 ° 77 (31) 7738728 (33) Францт.я

Опубликовано 300881. Бюллетень М 32

Дата опубликования описания 300881

Р1)М. К .

С 07 0 207/16

С 07 0 277/16

Государственный комитет

СССР

«о делам изобретений и открытий (53) УДК 547.718. .07(088.8) Иностранцы

Шарль Мален, Пьер Роже, Мишель Лоби „ (Франция) - )!

I

Иностранная фирма 1,, "Сьянс Юньон э Ко., Сосьете Франс з де...Решерш Медика ьн (Франция)

V.."L, (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОБУТИРАМИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

6

RSH

Изобретение относится к получению новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция получения амидов из аминов и кислот в присутствии карбодиимида (1).

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цепль достигается способом получения М-замещенных тиобутирамидов общей формулы

А

В ж — со — ск-сн. — Sв

СОК, % где R — - водород или ацетил; 2G

R — гидроксил или низший ал.( кил;

А н В вместе означают этилен или тиоалкилен формулы

-снi-sУказанный способ заключается в том, что на тиокарбоновую кислоту общей формулы где R - ацетил, действуют g-трифторметилакриловой кислотой общей формулы

П Qt

СН

Полученную при этом ацетилтио-oL-трифторметилпропионовую кислоту общей формулы

RS — СН вЂ” СН вЂ” СООН

2 5

CF3 где R — ацетил, подвергают взаимодействию с пирролидинилкарбоновой кислотой общей формулы А

3Н

COR где А и В имеют вышеуказанные значения.

R — низший алкил.

Целевой продукт получают в свободном виде либо переводят в соль, или омыляют, или гидролизуют, или разделяют на диастереоизомеры.

Соединения общей формулы t имеют по крайней мере два асимметричных

860696 атома углерода. Среди диастереоизомеров можно различить эритро и треодиастереоизомеры.Последние могут быть подразделены на их оптические антипоцы. В основном, анантиометрические соединения имеют конфигура5 цию

Разделение диастереоизомеров соединений общей формулы происходит обычно физическими способами с использованием хроматографии в паровой и жидкой фазах при высоком давлении или путем взаимного насыщения.

Раздвоение диастереоизомеров на их оптические антиподы происходит в основном путем солеобразования соединений общей формулы 1, где R4 является гидроксилом, при помощи оптически активного основания, как, например бруцина, стрихнина, спартеина, эфедрина,. Q-трео 1-паранитрофенил Щ

2-диметиламинпропан 1,3-диола, глюкозамина или 1-стрептамина.

Соединения общей формулы I, где

R< является гидроксилом, дают соли с минеральным или органическим основанием, например соли натрия, калия„ лития, аммония, кальция, марганца, алюминия; алкиламин, например метиламин, диметиламин, метилэтиламин, диизопропиламин или триэтиламин;арилалкиламин, например бензиламин,фенилэтиламин; или метилбензиламин; циклоалкиламин, например циклопропиламин или дициклогексиламин де(циклоалкил) алхиламин, например циклопропилэтиламин; аминосахар, например, глюкозамин, маннозамин, метилглюкамин. аминокислоты, например глицин или аргинин.

Способ осуществляется следующим образом. 40

Конденсация между а(-трифторметилакриловой кислотой общей формулы

Ill и тиолом общей формулы II проходит в присутствии или отсутствии растворителя при температуре около 0 ; конденсация между N --тио -трифторметилпропионовой кислотой общей формулы IV и карбоксипирролидиниловой кислотой общей формулы V в присутствии карбоксильного активатора, как, например диалкила или дициклоалкилкарбодиимида, этоксиацетилена или карбонилдиимидазола.

Карбоксипирролидиниловую кислоту общей формулы V конденсируют с производным формулы IV при использовании зэ эфира, амида или его соли, а также с щ -тио oL-трифторметилпропионовой кйелотой общей формулы IV при использовании функционального производного кислоты общей формулы IV,на- Щ пример галогенида кислоты, ангидрида; смешанного ангидрида с хлороформиатом этила или низшего алкилэфира;

Частичное омыление производится в слабой основной среде, например, в присутствии раствора аммиака, гидроксида кальция или гидроксида бария, общий гчдролиз осуществляется в кислотной среде, например, в присутствии хлористоводородной кислоты, серной кислоты или перхлорной кислоты в водной среде.

Пример 1. 3-Ацетилтио-2-трифторометилпропионил(-пирролидинил-2-этилкарбоксилат).

Стадия а.

d L 3-ацетил-тио-2-трифторметилпропионовая кислота.

В баллон с ледяной баней вводят 16,2 г d-трифторметилакриловой ,кислоты, а затем 8,75 г тиоуксусной кислоты. Оставляют содержимое в течение 15 мин, поддерживая температуру реакционной смеси около 0, Затем смесь дистиллируют,. полученную основную фракцию очищают путем фракционированной дистилляции при 145150 под давлением 15 мм и получают

21,4 г d1-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты.

1,433. Теоретический выход равен 86%.

Стадия б.

Хлорид df-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты.

Смешивают 9,15 г dl 3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты и 13 мл свежеперегнанного хлорида тионила. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перегоняют в вакууме, чтобы удалить излишек реактива и образованную хлористоводородную кислоту. Сухой остаток очищают путем дистиллирования в вакууме. Таким образом, получают 7,9 г хлорида д1-3-ацетилтио-2-трифторметил-пропионовой кислоты после дистилляции при 80-82 С под давлением

16 мм рт.ст. Выход равен 80%.

Найдено,II: С 15,22

Вычислено, Ъ: С 15,11

Стадия в.

d 1- (3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) L-пирролидинил-2-карбоксилат этила и его эпимеры.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят 3,6 r хлорида dl-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты в раствор 20 мл бензола, затем 2,2 r, L-этилпролината в растворе 20 мл бензола .и 8,9 мл 2 М раствора триэтиламина в бензоле. Реакционную смесь перемешивают при температуре меньше 5 С в течение 12 ч.

Затем промывают реакционную среду до исчезновения ионов хлора. Декантируют органическую фазу, сушат и выпаривают ее досуха и вакууме. получают Ы -(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) L-пропионат-этила в виде смеси эпимеров с выходом

953.

860696

Найдено,Ъ: С 38,37. Н 4,16

N 4,26; 5 18,64.

С Н 4 NS g04F g = 345,36

Вычислено,%: С 38,25; Н 4,08

N 4,05; S 18,56.

Методом хроматографии в паровой фазе получают смесь эпимеров.

Вращательная способность (с = 1% метанола) при 578 ю,о 70 5

546 м,0 80о5

436 ю,О 142 3

365 юФ 241 4

Спектр ЯМР

3 протона от 5,3 до 4,4 ppm

2 протона (Сн,) — синглет при 3,8 ppm

55

Найдено,%: С 44,95; Н 5,23; и 4,33

Н Г OWNS = 341,34

Вйчислено,%: С 45,74, H 5,31, N 4,10.

Осуществляют разделение эпимеров путем хроматографии в паровой фазе в неполярной колонке 5Е (высота

1 м, температура 150 С). Путем рекристаллизации в гексане получают чистые эпимеры.

Эпимер 1: т.пл. 74-78 С; с()«при 578юф38 9 (с = 1% этанола) при 365 п,0127 (с = 1% этанола)

Найдено,Ъ: С 45 46; Н 5 30; и 4,12; S 9,36

СЛ H В F N04.S = 341 84

Вычислено,Ъ: С 45,74; Н 5,31;

Ч 4,10; S 9,39у

Спектр ЯМР соответствует указанной структуре (присутствие всех ожицаемых протонов).

К-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) L-пирролидинилэтил-2-карбоксилат) (эпимер 1) является 25 твердым веществом, растворимым в органических растворителях и нерастворимым в воде.

Пример 2. М-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил)-тиазолидинил 3П

4-метилкарбоксилат.

Действуя, как в стадии в, согласно примеру 1, но исходя 4,68 г хлорида

3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты и 2,95 r тиазолидинил-4-метилкарбоксилата (левовращающий изомер), получают сухой остаток весом 5,7 r. Для анализа 2,8 г образца продукта дистиллируют под давлением 0,1 мм рт.ст. Продукт дистиллируют при 152-164 С.

Получают вязкий маслянистый продукт, слегка окрашенный в желтый цвет.

Р

„ = 1,5030

Спектр 1R: карбонильная полоса

1750 см "; карбонильная полоса тиоэфира 1690 см-"; карбонильная лента третичного амида 1660 см "

5 протонов (массив, при 3,3 ppm

2 протона (CH ) синглет при 2,4 ppm

Пример 3. й-(3-тио-2-трифторметилпропионил)пирролидинил-2-этилкарбоксилат.

1,08 r N †(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил)пирролидинил этилкарбоксилата (смесь эпимеров) растворяют в 15 мл воды и 2 мл 7 концентрированного гидрата окиси аммония.

Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 20 мл ледяной воды, затем оставляют в течение 1 ч до выпадения осадка. Отделяют его путем фильтрации, сушат, затем отбирают водную фазу трехкратной обработкой этилацетатом. Декантируют водную фазу, и выпаривают досуха в вакууме. Соль аммония (3-тио-2-трифторметилпропионил) пирролидинил этилкарбоксилата суспендируют в 80%-ном спирте и подкисляют несколькими мл уксусной кислоты. Отбирают раствор этилацетатом, затем разделяют растворы в этилацетате, промывают их и сушат досуха в вакууме. Сухой остаток рекристаллизуют смесью этилацетат — гексан.

Выход равен 51%.

Пример 4.

N-(3-тио-2-трифторметилпропионил)

2-пирролидинил-карбоновая кислота.

Суспендируют 2,7 г N-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) пирролидинил-2-этилкарбоксилата (смесь эпимеров) в 25 мл диоксана. Добавляют

1,5 мл метанолового раствора, насыщенного соляной кислотой и перемешио вают смесь в течение 12 ч при 0-5 С.

Затем досуха выпаривают в вакууме и остаток разбавляют смесью эфира и гексана. После фильтрации нерастворимый продукт растворяют при высокой температуре в этилацетате.После этого добавляют 1,85 мл дициклогексиламина. Путем охлаждения соль дициклогексиламина N-(3-тио-2-трифторметилпропаноил) пирролидинил-2-карбоновой кислоты выпадает в осадок.Ее разделяют путем фильтрации, сушат и очищают методом кристаллизации изопропиловым эфиром. Выход равен

1,41 г.

Формула изобретения

1. Способ получения N-замешенных тиобути амидов общей формулы — СО-СК (.К -Sl

С 031 ИЗ где R — водород или ацетил;

R — гидроксил или низший алкил;

A и В вместе обозначают этилен или .тиоалкилен формулы

-СНi-S860696

RSH, полученную при этом ацетилтио- -трифторметилпропионовую кислоту общей формулы (У

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Безродная Техред М. Рейвес- Корректор С. Шекмар

Заказ 7595/32

Тираж 443 Подписное

ВНИИПП Государственного комитета СССР." о делам изобретений и открытий

11303 :>, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 отличающийся тем, что на тиокарбоновую кислоту общей формулы II где R — ацетил, 5 действуют а -трифторметилакриловой кислотой общей формулы III сг - с- epog

П сн t0 где R — ацетил, переводят в функциональное производное по карбоксильной группе и конденсируют с пирролидинилкарбоновой кислотой в рацемической или оптически активной форме общей формулы V

А

Н

СОВ где A и В имеют вышеуказанные значения.

R — низший алкил и целевой продукт или выцеляют в сво" бодном виде, или омыляют действием минеральной кислоты, или частично гидролиэуют в основной среде, или переводят в соль, когда R< — водород, или разделяют на диастереоизомеры физическим или химическим методом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К.,Пирсон Д. Органические синтезы, ч.2, с. 384 и след, 1973.