Способ получения производных 4"-дезокси-4"- сульфониламиноолеандомицина или их солей

Способ получения производных 4"-дезокси-4"- сульфониламиноолеандомицина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙ Ы Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<11>860707

Своз Советских

СоциалистиМаааа

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 10.05. 78 (21) 2616147/23-04 (51) М. Кл, С 07 Н 5/Об

С 07 Н 17/08

А 61 К 31/70 (23) Приоритет (32) 11.05.77

06.03.78 (31) 795850; 883608 (331 США

Гафулврстввеый хан«тат

СССР аа д«мк N306pN9NO и етмркт«й

Опубликовано 30. 08. 81.Бюллетень № 32 (53) УДК547.455 ° .07(088.8) Дата опубликования описания 30.11.81 (T2) Автор изобретения

Иностранец

Артур Адам Нагель (США) Иностранная фирма

"Пфайзер ИНК" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4 -ДЕЗОКСИ-4" -СУЛЬФОНИЛАИИНООЛЕАНДОИИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 4 -дезок1(« си-4 -сульфониламиноолеандомицина или их солей, обладающих ценными противобактериальными свойствами. Ь

Известен способ получения новых

-производных 4" -дезокси-4" -сульфониламиноолеандомицинов из полусинтетических полупродуктов 4" -дезокси-4" -аминоолеандомицина по известной реакции 1в

«Ща

:О R0 ю (,, GORED где R< соответствует ацетилу или водороду, взаимодействия аминов с производными сульфонилгалогенида () 3.

Цель изобретеция — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на кивой. организм.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных

4" -дезокси-4 -сульфониламиноолеандо« мицина общей формулы

R — представляет собой алкип С С, пиридил, фенил, монозаме860707 щйнный фенил, в котором указанный заместитель представляет собой атомы фтора, хлора, брома, иода, окси-, метокси-, циаио-, карбоксамидо-, нитро-, 5 амино-, карбометокси-, карбобензилокси-, карбокси-, трифгорметил, трифторэтил, алкил

С -С4 или ацетамндогруппу, пизамещенный фенил, в котором ® указанный заместитель представляет собой атомы хлора, нитро-, амино-, метокси- или метильные группы, трихлорфенип, оксидихпорфенил, бензил, юфтил, тиенил, хлортиенил, 2-ацетамидо-5-тиазолил, 2-ацетамидо-4-метил-5-тиаз слил, 2-бензимидазолил, диметил-2-пиримидинил, пиррил, фурил, 36 моноэамещенный тиенил, пиррил или фурил, в которых каждый заместитель представляет собой карбометокси- ини апкил

С -С, -метил-5-карбометокси- 33

-3-1lHppHH шх соней, соединение общей формуМ ц ко

Ъ

9 р аа где К„ имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 1 моль сульфонилхлорида формулы ЮО С1 в присутствии или третичного органического амина или гидроокиси, или гидрида или 4> карбоната щелочного металла, или карбоната щелочно земапьного металла в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии нди в виде соли известными приемами.

Исходные аминосоединения включают, B связи с методом их синтеза, два 4

Н эпимерных амина. Поэтому производные

4 -дезакси-4 -сульфониламиноолеандоII а М мицина, которые образуются из этих аминов, также представляют собой эпимерную смесь. Экспериментально установ лена, что оба эпимера присутствуют в конечном продукте в различных соотношениях B зависимости от выбора метода синтеза.

Смесь эпимеров может быть разделена с применением методов, известных специалистам в данной области техники.

Из практических соображений целесообразнее использовать указанную смесь в том виде, в котором она выделяется после реакции. Однако зачастую целесообразно очищать смесь эпимеров путем проведения по крайней мере одной перекристаллизации иэ подходящего растворителя, с применением метода колоночной хроматографии, с распределением при помощи растворителей или путем растирания с подходящим растворителем. Указанная очистка необязательно ведет к разделению эпимеров, но удаляет нежелательные побочные продукты реакции, исходные материалы. Оба эпимера данного соединения обладают одинаковым типом активности, т. е. являются противобактериальными агентами.

Вышеуказанные реакции между 4"

-дезокси-4 -аминоолеаццомицином и соН ответствующим галогенидом сульфонила проводят в присутствии поглотителя кислоты. Поглотитель может состоять из гидратов окисей, гидридов или карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов, а также представлять собой третичный органический амин.

Растворитель, инертный в реакционных условиях, используемый при вышеуказанном способе, должен быть таким растворителем, который солюбилизирует реагенты, но не реагирует ни с реагентами, ни с образующимися продуктами.

Рекомендуется пользоваться полярными растворителями, смешивающимися или несмешивающимися с водой.

Реакционная смесь после завершения может быть обработана Любым из двух способов. Первый метод заключается в

I прибавлении реакционной смеси к воде с последующим отделением несмешивающегося с водой растворителя, содержащего целевой продукт, С последующим его удалением для получения сырого продукта. Если употребляют смешивающийся с водой растворитель, то продукт экстра гируют из "погашенной" водой реакционной смеси с использованием несмешивающегося с водой растворителя, такоГо как хлористый метилен.

5 86070

Второй метод обработки реакционной смеси заключается в концентрировании реакционной смеси досуха с последующим экстрагированием продукта из соли, образующейся из поглощающего кислоту основания и галоидводорода, являющейся побочным продуктом с использованием .ацетона. Ацетоновый экстракт может быть концентрирован для получения сырого продукта. При использовании хемо- 10 терапевтической активности производных 4 -дезокси-4 -сульфониламиноолеандомицина рекомендуется пользоваться их фармацевтически приемлемыми солями. Примерами кислот, которые образуют фармацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная или сернистая, фосфорная, уксусная, молочная, лимонная, щавелевая, 20 янтарная, малеиновая, глюконовая, аспарагиновая,глутаминовая и лаурилсерная.

Новые 4" -дезокси-4" -аминоолеандомициновые производные проявляют in 35

vitro активность против ряда граммполояжтельных микроорганизмов, таких как Staphyiococcus aureus u Streptococcus pyogenes, и против ряда граммотрицательных микроорганизмов, таких зо как имекщие сферическую или эллипсоидную форму (кокки/ .Их активность отчетливо демонстрируется при проведении испытаний 1п ч1tro против различных микроорганизмов в инфузионной среде мозга — сердца при обычной двухсерийной методике разбавления. Активность

in vi tro депает их полезными при местном применении в форме мазей, кремов и т. п., для целей стерилизации, например, палат в больницах, и в качестве промышленных противобактериальных агентов, например, при обработке воды, контроле ила, при консервировании красок и древесины.

Кроме того, многие соединения, полученные предлагаемым способом являются активными по отношению к грамм-положительным микроорганизмам при оральном и/или парэнтеральном введении их

50 животным и людям. Их активность in

vi vo более ограничена с точки зрения чувствительности организмов и определяется обычньпа способом, который включает инокулирование мышей по существу

55 однородного веса испытательным микроорганизмом с последующим оральным или субкутанным введением испытуемого соединения. На практике мышей, например

7 6

l0, подвергают интраперитониальной ино куляции соответствующим образом разведенными культурами, содержащими примерно от 1 до 10-кратной LD оо (наинизшая концентрация организма, требующаяся для того, чтобы вызвать 100Х-ную смертность/ . Контрольные опыты проводятся одновременно на мышах, получивших ииокулят при меньшей степени разбавления в качестве проверки возможной вариации вирулентности испытательного микроорганизма. Испытуемое соединение вводится по прошествии 0,5 ч после инокуляции и цается повторно через

4, 24 и 48 ч. Выжившие мыши выдерживаются в течение 4 сут после последнего лечения, и регистрируется число выживших мышей.

При использовании 1п viva предлагаемые соединения могут быть введеиМ орально или парэнтерально, например путем субкутанной или внутримышечной инъекции, при дозировке от примерно

1 до примерно 200 мг/кг веса тела в день. Наиболее благоприятная дозировка находится в интервале между примерно

2 и примерно 100 мг/кг веса тела в день, а наиболее-рекомендуемый интервал дозировкн соответствует .интервалу между примерно 2 и примерно 50 мг/кг веса тела в день. Пригодными для парэнтерального введения средами являются либо водные среды, такие как вода, изотонический солевой раствор, иэотонический раствор декстрозы, раствор

Рингера, либо неводные, такие как масла на основе жирных кислот или масла. растительного происхождения (семян хлопчатника, земляных орехов, кукуруз-, ное, сезамовое), диметилсульфоксид и другие неводиые среды, не мешающие . терапевтической эффективности препаратов и являющиеся нетоксичными в объеме используемой доли (глицерин, пропиленгликоль, сорбит) . Кроме того, могут быть изготовлены препараты, пригодные для подготовки растворов непосредственно перед их введением. Та-, кие препараты могут содержать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерин, сорбит и

Ъ т. д., забуферивающие вещества, гаулуронидазу, местные анестезирующие вещества и неорганические соли для того, чтобы способствовать достижению желательного терапевтического зфt фекта. Эти соединения могут также ком» бинироваться с различными фармацевтически приеипемыми инертными носителя860707 сн,сын

О g

Снз н

ГТ

О О

И 3 О. -.О

2, 08 (ЗН) синглет, 2,31 (6Н) синглет, 2,59 (6Н) синглет, 2,6$ (2Н) синглет, ® 3,01 (ЗН) синглет и 7,11 (IH) синглет

II

NHSO2Ê

О1 НЗ

С1

S ми, включая твердые разбвители, водные среды, нетоксичные органические растворители, и выпускаться в форме капсул, таблеток, драже, пилюль, сухих смесей, суспенэий, растворов, эликсиров и растворов для парэнтерального введения или суспензий. Эти соединению, употребляются в различных дозировочных формах при уровнях концентрации, находящихся в интервале между примерно 10

0 5 и примерно 90 вес.7 из расчета на вес всего препарата.

Пример !. 11-Ацетил-4" -деэокси-4 †(2-тиенипсульфониламино)

11 апе анд омицин .

К 30 мл безводного хлористого метилена прибавляют 2,9 r (4,0 ммоль)

I 1-ацетил-4 -дез ок си-4 -аминоолеани ll домицина, 740 мг (4, 1 ммоль) 2-тиенилсульфонилхлорида и 0,58 мп (4,2 ммоль) 30 триэтиламина и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение IS ч. Реакционную смесь выливают в 50 мп воды, последовательно промывают насыщенным рассолом 33 и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаточную пену очищают методом хроматографии на силикагеле с использованием ацетона. 30

Фракции, содержащие продукты11 объединяют и концентрируют в вакууме досуха, получая 1,3 r вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (0, дейтерированный хлороформ) : 2,03 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,16 (ЗН) синглет.и 6,8-7,8 (ЗН) мультиплет.

Пример 2.При использовании в качестве исходного материала I 1-ацетил-4—

-дезокси-4-аминоолеандомицина и соответствующего сульфонилхлорида аналогич, но примеру 1 получают оледующие соединения

Спектр ядерного магнитного резонан- са (и, дейтерированный хлороформ):

2,08 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2,67 (2Н) мультиплет, 3,23 (ЗН) синглет и 6,87 и 7,45 (2Н) синглет

2,09 (ЗН) синглет, 2,42 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) мультиплет и 3,26 (ЗН) синглет

2,0 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,40 (ЗН) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,33 (ЗН) синглет и 7,86 (IH) синглет

2,03 (ЗН) синглет, 2, 33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,03 (ЗН) синглет и 7,40-9,16 (4Н) мультиплет

2,06 (3Н) синглет, 2, 36 (6Н) синглет, 2,72 (2Н) синглет, 3,28 (ЗН) синглет и

7,36-7,56 и 7,66-7,92 (4Н) мультиплет

2,07 (3H) синглет, 2,32 (6Н) синглет, 2,67 (2Н) синглет, 3,20 (ЗН) синглет.

9 860707

732 (1Н) мультиплет, 743 (1Н) муль- 2 типлет и 8,02 (1Н! мультиплет 7

ГУ

Н

»:H>o,С

1

СН5 (ЗН) синглет, 2,62 (6Н) синглет, 36 (ЗН) синглет, 3,83 (ЗН) синглет, (ЗН) синглет и 7,30 (2Н) мульти2,07

3,25

3,95 плет

«1Фз) а

О

В

25»Я,«»» -.

2,06 (ЗИ) синглет, 2, 29 (6Н) сингл ет, 2,64 (2Н) мультиплет, 3,26 (ЗН) синг— лет, 6,52 (1И) мультиплет, 6,77 (1Н) мультиплет, и 7, 29 (1Н) мультиплет,73 (2Н) дублет, 3,13 (ЗН) синглет и ,3-8,2 (4Н) квадруплет.

Аналогично 20 r ll-ацетил-4 -деII зокси-4 -аминоолеандомицина, 7,24 г

II

П-хлорфенилсульфонилхлорида и 5, 36 r триэтиламина в системе растворителеф, состоящей из 350 мп ацетона и 350 мл воды, дают 17,1 г целевого продукта, который кристаллизуется из реакционной

10 смеси и плавится при 202-203,5 С. Пробу для анализа кристаллизуют вторично из этанола/воды.

П р и и е р 4. Аналогично примеру 3, но при использовании в качестве

15 исходных материалов соответствующего сульфонилхлорида и 1,1-ацетил-4 -дезокн си-4 -аминоолеандомицина получают !

I следуЬщие соединения

2,08. (ЗН) синглет, 2, 31 (6Н) сииглет, 2,68 (2Н) мультиплет, 3, 25 (ЗН) синг3О лет, 6,74 (1H) мультнплет, 7,48 (1Í) мультиплет и 8,00 (1Н) мультиплет.

Н

Hp и м е р 3. 1l-Ацетил-4 -деэокси-4 †(ft-хлорфенилсульфониламино) олеандомицин.

К раствору 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4" -деэокси-4 -аминоолеандомицина и 528 мкл (4-2 ммоль} триэтиламина в 20 мп хлористого метилена прибавляют по пропорциям 865 мг .(4,1 ммоль) и -хлорфенилсульфонилхлорида и полученную реакционную смесь . перемешивают при комнатной температу. ре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток обрататывают 10 мл ацетона, Суспензию фильтруют и фильтрат хроматографируют на 160 r силикагеля с использованием ацетона в качестве элюента. Фракции 51-63, объ- 3О емом 10 мл каждая, собирают и концентрируют при пониженном давлении для получения 857 мг чистого продукта.

Фракции 42-52 и 64-92 дают выход

1,21 r менее чистого продукта. 55

Спектр ядерного магнитного резонанса (с(", дейтерированный хлороформ)

2..13 (ÇH) синглет, 2 36 (6Н) синглет, О

3К<9 3

Спектр ядерного резонанса (; дей ерированный хлороформ):

О

2,08 (ÇH) синглет, 2, 33 (6H) синглет, 2,70 (2Н) дублет, 3,11 (ЗН) синглет и ..7,5-8, 2 (4Н) квадруплет

2,08 (ÇH) синглет, 2, 31 (6H) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,06 (ÇH) синглет и

7,0-8,4 (4Н) мультиплет.;

860707

2 03 (ÇH) синглет, 2 33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,10 (ÇH) синглет и

7,3-8,0 (4Н) мультиплет;

С1

2,03 (ЗН) синглет, 2,33 (6H). синглеч, 2,63 (2Н) дублет, 3,23 (ÇH) синглет и 1р

7,2-8,4 (4H) мультиплет;

MEgOаК осн

Спектр ядерного магнитного резонан15 са (о"; дейтерированный хлороформ):

2, 10 (ЗН) синглет, 2, 33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,!О (ЗН) синглет и

7,5-7,93 (4H) мультиплет.

Пример, 5. Раствор 2,9 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -деэокси-4 —

-аминоощеандомицина, 780 мг (4, 1 ммоль)

О-толилсульфонилхлорида и 0,58 мп (4,2 ммоль) триэтиламнна в 30 мя хлористого метилена перемешивают нри комнатной температуре в течение 48 ч.

Реакцию "гасят" в 50 мл воды, отделившийся органический слой промывают 35 насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаточную желтую пену хроматографируют на 200 г силикагеля в колонке диаметром 3 см. Продукт 40 элюируют из колонки ацетоном, собирая фракции по 10 мл. фракции, которые содержат чистый продукт, испытывают методом тонкослойной хроматографии, объединяют и концентрируют досуха при 4f пониженном давлении для получения

l,3 г целевого продукта.

{снз), с -ДОСН3

2,08 (ÇH) синглет, 2, 30 (6Н) синглет, 2,66 (2H) дублет, 2,83 (ЗН) синглет, 4,03 (ЗН) синглет и 6,8-8,2 (4Н) мультиплет

2,06 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2, 43 (ЗН) синглет, 3, 10 (ЗН) синглет, 2,6 (2Н) дублет, 7,23-7,40 (2Н) дублет и 7,76-7,93 (2Н) дублет.

Пример 7. 11-Ацетил-4 -деЦ. зокси-4" -фенилсульфониламиноолеандомицин.

К раствору 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4"- дезокси-4 1 -аминоолеаидомицина и 424 мг (4,2 ммоль) триэтиламина в 30 мп хлористого метилена при

Спектр ядерного магнитного резонанса (Ф, дейтерированный хлороформ): 40

l,06 (ЗН).синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,46 (2Н) дублет, 2,73 (ЗН) синглет и 7,1-8,2 (4Н) мультиплет.

П р и M e p 6. Опыт, описанный в примере.5, повторяют с использованием и соответствующего сульфонилхлорида и

l1-ацетил-4 -деэокси-4 -аминоолеандон Ц мицина и получают следующие продукты:

2,13 (ЗЙ) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,70 {2Н) дублет, 2,90 (ÇH) синглет н

7,0-8, 2 (4Н) мультиплет;

2,03 (ЗН) синглет, 2, 30 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,06 (ÇH) синглет, 3,83 (ÇH) синглет и 6,8-8,2 (4Н) мультиплет;

2,03 (ЗН) синглет, 2, 33 (6Н) сннглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,06 (ÇH) синглет и 7,3-8,0 (4Н) мультнплет;

14 руют при пониженном давлении для получения 1,25 г целевого продукта, Спектр ядерного магнитного резонанса (d; дейтерированный хлороформ):

2,04 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,01 (ЗН) синглет, 5,48 (2Н) синглет, 7,50 (5Н) синглет и 8,03-8,53 (4Н) мультиплет °

Пример 9. При употреблении в качестве исходных материалов соответствующего сульфонилхлорида и 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандо1! и мицина получают аналогично, примеру 8 следующие соединеж1я:

15 ( кз)а

О О

11 сн,со

II

NHSogR о нз

0 С

НЗ

2,06 (3H) синглет, 2, 30 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,03 (3H) синглет, 3,96 (3H) синглет и 7, 3 — 9,0 (4Н) мультиплет;

Q2,05 (ЗН)

2,65 (2Н)

5,43 (2Н)

50 и 7,33 8, О

И скос,, 2,06 (ЗН) синглет, 2, 30 (бН) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,06 (3H) синглет, 13 860707 охлаждении на ледяной бане прибавляют

722 мг (4,1 ммоль) бензолсульфонилхло рида. По прошествии 10 мин баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комна ной температуре. Реакцию

"гасят" 50 мл воды, органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия, После удаления растворителя получают сырой продукт, который подвергают очистке путем хроматографирования на 160 г силикагеля с использованием ацетона в качестве элюента. Фракции (каждая по 10 мл)

61-93, содержащие чистый продукт, по данным хроматографии на тонком слое объединяют и концентрируют досуха для получения 1,5 г целевого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, дейтерированный хлороформ):

2,06 (3H) синглет, 2,30 (3H) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и

7,3-8,2 (5Н) мультиплет.

При употреблении соответствующих исходных материалов аналогично получены: 2S

11-ацетил-4 -дезокси-4" — (2-нафтилеульфониламино) олеандомицин, спектр ядерного магнитного резонанса (О, дейтерированный хлороформ): 2,03 (3H) синглет, 2,26 (ЗН) синглет. 2,65 (2Н) дублет, 2,96 (3H) и 7,4-8,6 (7Н) мультиплет;

11-ацетил-4 -дезокси-4 -бензилН сульфониламиноолеандомицин, спектр .ядерного магнитного резонанса(ь, дейтерированный хлороформ): 2,00 (ЗН) синглет, 2,30 (3H) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,46 (ЗН) синглет, 4,33 (2Н) синглет и 7.36 (5Н) синглет.

Пример 8. 11-Ацетил-4н-деII эокси-4 — (П -бензилоксикарбонилфенил-. сульфониламино) олеандомицин.

Раствор 2,55 r (3,5 ммоль) 11-ацетил-4 -безокси-4 -аминоолеандомициЦ 11 на, 1,12 г (3,6 ммоль) и -бензилоксикарбонилфенилсульфонилхлорида и

379 мг (3,75 ммоль) тризтиламина в

25 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в 10 мл ацетона. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на

280 г силикагеля с использованием ацетона в качестве элюента и с отбором фракции по 10 мл. Фракции 90-203, И которые по данным тонкослойной хроматографии содержат большую часть чистого продукта,,объединяют и концентриСпектр ядерного магнитного резонанса (, дейтерированный хлороформ):

0=C

0СН, ф синглет, 2, 30 (6Н) синглет, дублет, З,Q I (3H) синглет, дублет, 7,46 (5Н) синглет

70 (4Н) мультиплет;

/

С О 30

2,20 (ЗН) синглет, 2, 30 (6Н) синглет, 2, 70 (2Н) дублет, 3,0 (ЗН) синглет и !О

4, 10 (ЗН) синглет.

П р и и е р 10. 11-Ацетил-4 (-де" эокси-4 — (0 -нитрофенилсульфонилИ амино) олеандомицин.

Берут 5 г (6,8 ммоль) 11-ацеткп-4"- lS

-деэокск-4" -аминоолеандомицина, 1,5 r (7,0 ммоль) 0 -нитросульфонилхлорида и 0,98 мп триэтиламина, вводят в 50 мп хпористого метилена и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. 20

Реакционную смесь "гасят" водой в равном объеме и органическую фазу промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении полу- 25 чают сырой продукт в форме пены.. Продукт очищают хроматографией на 140 r силикагеля в колонке диаметром 3 см с использованием ацетона в качестве элюента. Собирают фракции 20-3g, объ- 3в емом каждая по 50 мл, объединя!от их и концентрируют досуха для получения

3,4 г целевого соединения. Спектр ядерного магнитного резонанса (о(; дейте-, рированный хлороформ): 2,10 (ЗН) синг" 33 дет, 4,36 (2Н) дублет, .2,90 (3H) синглет и 7,4-8,4 (4Н) мультиплет.

Аналогично, при соответствующем выборе исходных материалов и при применении описанного выше способа получа- 4в ют следующие соединения:

ll-ацетил-4 -дезокси-4 †(м -нит" (1 (( рофенипсульфониламино) олеандомицин, спектр ядерного магнитного резонанса (Ф, дейтерированный хлороформ):

2,06 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет,:

2,6 (2Н) дублет, 3,06. (3H) синглет и

7,4-9,0 (4Н) мультиплет;

11-ацетил-4" -дезокси-4" - (О -нитрофенилсульфониламиио)олеандомицин, спектр ядерного магнитного резонанса (О", дейтерированный хлороформ): 2,10 (ЗН) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,68 (2Н) дублет, 3,06 (3H) синглет и 8,08,6 (4Н) мультиплет.

Пример 11. 11-Ацетил-4

"деэокси-4" †(tl -оксифенилсульфониламино) ацеандомиции ..

15 860

4,0 (ЗН) синглет и 7 8-8,4 (4Н) мультиппет;

707 16

Раствор 2;55 г (3,5 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомициН It на, 701 мг (3,65 ммоль) ((-оксифенилсульфонилхлорида и 51,8 мкл триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают

10 мп ацетона. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 200 г силикагеля с использованием ацетона в качестве элюента. Фракции 116-175, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 550 мг целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (о ", дейтерированный хлороформ): 2,0 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет,2,68 (2!1) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 6,6-8,0 (4Н) мультиплет.

Пример 12. При использовании в качестве исходных материалов соответствующих 11-алканоил-4 -деIf зокси-4" -аминоолеандомицина и сульфонилхлорида аналогично примеру 1 получают следующие соединения: l l -ацетил-4 -дезокси-4 — (N -оксифенилсуль(((( фониламино) олеандомицин, 1-пропионил-4 (-дезокси-4 " -(и -оксифенилсульфониламино)олеандомицин, 11-пропионилlI

-4 -дезокси-4" -(м -оксифенилсульфониламино)олеандомицин, !1-ацетил-4 дезокси-4" †(0 -оксифенилсульфониламино) олеандомицин и 11-пропионил-4" -дезок-. си-4 -(б -оксифенилсульфониламино)

И олеанг омицин.

Пример 13. 11-Ацетил-4

t1

-дезокси-4 — (N -карбоксамндофенил(( сульфониламино ) олеандомицин.

К 20 мп хлористого метилена, содержашего 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4" -аминоолеандомиИ цина и 434 мг (4,2 ммоль) триэтиламина прибавляют 898 мг (4,1 имоль) м- карбоксамидофенилсульфонилхлорида и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 25 мп ацетона. Гидрохлорид три-, этиламина отфильтровывают и фильтрат хроматографируют íà 160 r силикагеля. фракции объемом по 50 мп собирают и исследуют методом тонкослойной хроматографии для определения степени чистоты продукта. Фракции 66-93 объединяют и концентрируют при пониженном

17

18

860 707 давлении для получения 800 мг целевого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, дейтерированный хлороформ):

2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) синглет, 3,10 (ЗН) синглет и 7,4-9,0 (4Н) мультиплет.

Пример 14. Опыт, описанный в примере 13, повторяют с использованием в качестве исходных материалов 10

Il соответствующих 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и сульфонил1( хлорида, получают следующие соединения: 11-пропионил-4" -дезокси — 4" — (1ч—

-карбоксиамидофенилсул,ьфониламино) оле-1% андоми цин, 1 1 — ацетил-4" -де з ок си-4 — (О -карбоксиамидофенилсульфониламино) олеандомицин, 11-ацетил-4 -дезокси-!!

-4 — (П -карбоксиамидофенилсульфонил— я амино) олеандомипин, 11-пропионил — 4 — 20

-дезокси-4 — (0 -карбоксамидофенилсульфониламино) олеандомицин и 11-пропионил-4 — дезокси-4 — (!! -карбокса— !! !! мидосульфонил амино) олеандомицин.

Пример 15. 11-Ацетил-41 -де- д зокси-4 †(П -ацетамидофенилсульфонил11 амино) олеандомицин.

P:÷ñòBîð 2,91 r (4,0- ммоль) 11-ацетил-4 — дезокси-4 -аминоолеандомициII II на, 955 !г (4!6 ммоль) 5 -ацетамидофе- щ нилсульфонилхлорида и 424 мг (4, 2 ммоль триэтиламина в 30 мл хлористого метилена перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для получения пены, которую после этого обрабатывают 10 мл ацетона. Нерастворимый гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 160 r силикагеля при использо- 40 вании ацетона в качестве элюента. Фрак ции 42-86, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат большую часть чистого продукта, объдиняют и концентрируют в вакууме для получения целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (б", дейтерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,23 (ЗН) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) синглет, 3,13 (ЗН) синглет и 7,6-8,2 (4Н) мультиплет.

Пример 16. Опыт, описанный в примере 15, повторяют с использованием в качестве исходных материалов !! соответствующих 11-алканоил-4 -деII зокси-4 -аминоолеандомицинов и под ходящего сульфонилхлорида и получают

II следующие соединения: 11-пропионил-4-дезокси-4" — (11 -ацетамидофенилсульфониламино)-1-олеандомицин; 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(О -ацетамидофенилсульфониламино)олеандомицин; 11-ацетил-4 -дезокси-4" †(М -ацетамидофенилсульфониламино)олеандомицин и 11пропионил-4 -дезокси-4" †(О -ацетамиII дофенилсульфониламино) олеандомицин., П р и м е.р 17. 11-Рцетил-4 1 -дезокси-4 — (!1 -цианофенилсульфониламиll но)олеандомицин.

Раствор 2,55 r (3,5 ммоль) 11-аце11 тил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомнцина, 734 мг (3;65 ммоль) II -цианофенилсульфонилхлорида и 518 мкл триэтиламина в 25 мл хлористого метилена пере-. мешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 10 мл ацетона. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 120 г силикагеля с использованием ацетона в качестве элюента.

Собирают фракции по 10 мл, фракции

47-83 объединяют и концентрируют при пониженном павлении для получения.

231 мг целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (Ф; дейтерированный хлороформ): 2,10 (ЗН) синглет, 2,36 (6Н) синглет, 2,71 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 7,7-8,4 (4Н) мультиплет.

П ри ме р 18. При использовании соответствующих исходных материалов — 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандо1! мицина и цианобензолсульфонилхлорида аналогично примеру 17 синтезируют следующие соединения: ll-ацетил-4" -gqsoKси-4 -(It!-цианофенилсульфониламино)оле-!! I1 анцомицин, 11-пропионил-4 -дезокси-4—

-(a -цианофенилсульфониламино) олеандомицин, l l-пропионил-4, -дезокси-4 -("!— !! 11 «!

-цианофенилсульЬониламино) олеандомицин, 1 1-ацетил- -дез окси-4-(O-цианофенилсульфониламино олеандомицин 1 1нилсульфониламино) олеандомипин и 11-пр опионил-4" -дез ок си-4" -(й -цианофенилсульфониламино) олеандомицин.

Пример 19. 1 1-Лцетил-4"-де з окси-4 — (Il -трифторметилфенилсульфо11 ниламино ) олеандомицин.

К раствору 2,55 г (3,5 ммоль). 11 -. !!

-ацетил-4 -дезокси-4" — аминоолеандомицина и 518 мкл (3, 75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена прибавляют 91 мг (3,65 ммоль) р -трифторметилфенилсульфонилхлорида и получен ную реакционную смесь перемешивают в

860707

А0

MHgg осн течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в 15 мл ацетона. Твердые вещества отфильтровывают, а фильтрат хроматографир -ют на силикагеле дпя получения 287 мг це- 4 левого продукта. Спектр ядерного маг-нитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ): 2,03 (ЗН) сииглет, 2,31 (6Н) синглет, 2 63 (2Н) дублет, 3,40. (3H) синглет и 7, 15-8,3 (4Н) мульти- 16 плет.

Пример 20. Опыт, описанный в примере 19, повторяют с использованием соответствующих исходных материалов и получают следующие соединения: 15 и Ц

11-пропионил-4 -дезокси-4-(и -трифторметилфе нилсульфонил ами но ) ол еа ндомкцин, I 1-аце тил-4 -дез окси-4" — (tI -трифторметилсульфонил амико) опеаидомицин, 1 1-ацетил-4 -деэокси-4 -(и -трифторметилфе- 16

Ц gE нилсульфонил амико) олеандомицик, -нропионил-4 -дезокси-4 -(П-трифторIt И метил фе нил сул ьфо нил амино ) оле андомицин и I I-пропионил-4 -дезокси-4 -(o -три-

1l 11 фторметил сульфониламино) олеандомицин, 23

Пример 21. 11-Ацетил-4"-дезокси-4 — (2, 2, 2-трифторэ тилсульфонилlt амико) олеандомицин.

Раствор 2,55 г (3,5 ммоль) 11-ацеlI . тил-4" -дезокси-4 - амикоолеандоьп4цина, щ

666 мг (3,65 ммоль) 2,2,2-трифйорэтилсульфонилхларида и 379 мг (3,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 ч при комнатной темлературе. Прибавляют еще

333 мг сульфонилхлорида и 270 мкл триэтиламияа я перемешиваиие продолжают еще 4 ч. Растворитель после этого удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 20 мп ацетона. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматогра@ирувт яа 110 г сипикагепя с использованием ацетона в качестве элвента. Отбирают фракции по IQ мп. Фракции 50-80 объединяют и концентрируют 4> для получения 385 мг целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (о, дейтернрованный хлороформ):

2,06 (3H):синглет, 2,26 (6Н) синглет, 2,60 (2Н) дублет н 3,36 (ЗН) синглет.

Аналогично, при употреблении в качестве исходного материала 11-пропионил-4"-дезокси-4 1 -аминоолеандомицина (° вместо 11-ацетильного эфира и с приме" некием описанного выше способа получаИ И ют II-пропионил-4"-дезокси-4 -(2,2,2-трифторэтилсульфониламино)олеандоми" цин, 20

Пример 22. 11-Ацетил-4 -дезокtt си"4 — метилсульфониламино) олеандомии цин.

Раствор 2,91 г {4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина, и и

467 мг (4, 1 ммоль) метилсульфонилхлорида и 424 мг (4,2 ммоль) триэтиламина в 25 мп хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 20 мл ацетона. Гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат, содержащий продукт, хроматографируют на 180 г снликагеля с использованием ацетона в качестве элюента. Отбирают фракции по 6 мп, фракции 67-133 объединяют и концентрируют в вакууме для получения 1,2 г целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (d, дейтерированный хлороформ):

2,06 (ЗН) синглет, 2,28 (Н) синглет, 3,06 (ЗН) синглет, 2,62 (2Н) дублет, и 8,40 (ЗН) синглет.

Пример . 23. При использовании в качестве исходного материала подходящего алкилсульфонилхлорида и 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомициll И на получают следуюшие соединения: гДВ Я„-CHg0-;СН Ю-;СН СО-;ÑH GH ÑO-;

ВН СЧ СО-,GHgC 1 СО-,CH@CHq СО-;Й- С Н5-, - Н1-, 1" CgHy- СН -;О Н ", n- GyHq-, -С Ну1I р и м е р 24. 11-Ацетил-4" -дезокси-4" — (3, 4-дихлорфенилсульфониламино) олеандомицин.

Берут 2,9 r (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина,. и

1,0 r {4,1 ммоль) 3,4-дихлорфенилсульфонилхлорида и 0,57 мп(4,2 ммоль) триэтиламина, вводят в 30 мл хлористого метилена и полученный раствор перемешивают при комнатной температу21

860

701 22

2,03 (ЗН) синглет, 2, 30 (6Н) синглет, 2,66 (ЗН) синглет, 3, 10 (ЗН) синглет и

7, 1-8, (ЗН) мультиплет (растворительдиметилсульфоксид-дейтерированный хпо"

5 Роформ), Cl

2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет

2,70 (2Н) дублет, 3,13 (3H). синглег и

7,4-8,6 (3H) мультиплет;

13

Но, 2,06 (3H) синглет, 2,40 (6Н) синглет, 2,6 (2Н) дублет, 3,25 (ЗН) синглет и

7, 2-8,6 (ЗН) мультиплет (растворительдимет сульфок сид-дейтерир о ванный

И хлор оформ);

M CH3la ф И

30R

2,06 (ЗН) синглет, 2, 33 (6Н) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 2,81 (3H) синглет, 3,63 (ЗН) синглет и 7,0-8,2 (3H) муль»

3$ типпет (р астворитель — диметилсульфоксид-дейтерированный хлороформ) . !

1О, OrN

40 фе

2, 10 (ЗН) синглет, 2, 31 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,30 (ЗН) синглет и

7,2-8,4 (ЗН) мультиппет; р@ в течение !8 ч. Реакцию "гасят" при помощи 50 мл воды, органическую фазу промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на 150 г силикагеля при использовании ацетона в качестве элюента. Те фракции, которые содержат по данным тонкослойиой хроматографии продукт, объединяют и концентрируют досуха для получения 1,3 г целевого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (б, дейтерироваиный хлороформ):

2,0 (ЗН) синглет, 2,30 (ЗН) синглет, 2 60 (2Н) дублет, 3 06 (ЗН) синглет, 7,2-8,1 (ЗН) мультиплет.

Пример 25. При использовании способа, описанного в примере 24, и применяя в-качестве исходных материалов соответствующие реагенты, получают указанные ниже соединения.

О

О я

%No В

ОСКЗ

Спектр ядерного магнитного резонанса (о дейтерированиый хлороформ):

2,0 (ЗН) синглет, 2, 36 (6Н) сингчет, 2, 70 (2Н) дублет, 3, 33 (3H) синглет и 7,3-8,6 (ЗН) мультипнет;

2,06 (ЗН) синглет, 2, 36 (6Н) синглет и 8,4-9,0 (ЗН) мультиплет (растворитель — диметил сульфоксид-дейтерир ован"ный хлороформ) .

Пример 26. Опыт, описанный и примере 24, повторяют с использованием в качестве исходных материалов соответствующих !1-алкaнoил-4 -дезок-

Ft я си-4 -аминоолеандомицинов и сульфонил" хлорида для получения следующих ана11 IF логов: 11-ацетил-4 -дезокси-4 — (2,6-

-дихпорфенилсульфониламино) олеандомицина, 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(4-

Н И

-метил-2-хпорфенилсульфониламино) олеандомицина, ! -пропионил-4 - (дезоксиIt

-4" — (2-метил-5-хлорфе нил сул ьфонил амино) олеаидомицина, 1-пропионил-4 -деИ

860707

Фкз) а

9 Ж

%10

ОН

OR

C).

23 з ок с и-4" — (2-ни тр о-4-хл орфе нил суп ьфоИ ниламино) олеандоиицина, 11-ацетил-4—

-де зокси-4 — (3-нитро-4-хлорфенилсульЦ я фониламино) олеандомицина, ацетил-4

ll

-де зокси-4 — (3-нитр о-5-хлорфе нилсульфониламино) олеандомицина, 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(3-метокси-5-нитроИ tl фенилсульфониламино)олеандомицнна, ll il

l I -ацетил-4 — дезокси-4 - (3-нитр о-4-метилфенилсульфониламино) олеандомиll lI цина, 11-ацетил-4 -дезоксн-4 -(3,5-динитрофенилсульфониламнно)олеандомицина, ll-ацетил-4" -дезокси-4 -(2,6диметилоксифенилсульфониламино)олеанlI И домицина, 11-пропионил-4 -дезокси-4 . †(2,4-диметоксифенилсульфониламино)

oneандомицина, 11-ацетил-4" †дезоксиИ

-4 — (2-метил-5-ме ток сифе нил сул ьфониламино ) ол еандомицийа, 1 1-аце тил-4

И

-дезокси-4 -(2,3-диметилфенилсульфоIl нил амико) -оле андомицина, 1 1-пр опи онил-4" -дезокси-4 — (2,4-диметилфеннлсульll фониламино) олеандомицина и 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(3-нитро-4-метилсульIl в фониламино) олеандомицина.

Пример 27. 11-Ацетил-4Я -дезокси-4ц — (2, 3,4-трихлорфенилсульфониламино ) олеандомицин.

Раствор 2,9 г (4,0 ммоль) 11-аце-.

11 . Н тил-4 -деэокси-4 -аминоолеандомицина, 1, !5 r (4,1 ммоль) 2,3,4-трихпс@фенилсульфонилхлорида и 0,57 мл (4,2 ммоль) триэтиламина в ЗО мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение. 18 ч. Органический слой промывают водой (одна порция

50 мл), насыщенным рассолом (одна порция 50 ) и после этого сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на )50 r силикагеля с использованием ацетона в качестве растворителя с отбором фракций по ? мл каждая. Фрак цни 60-100 объединяют и концентрируют для получения 800 мг целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (с, дейтерированный хлороформ):

2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,2 (3H) синглет и

7,2-8,2 (2Н) мультиплет.

Аналогично, но с использованием соответствукнцих реагентов получают

И следующие соединения: 11-ацетил-4

-дезокси-4 -(3,4,5-трихлорфенилсульфониламино) олеандомицин, 11-пропионил-4 -де зокси-4Я вЂ” (2, 4,6-трихлорфенилсульфониламино) олеандомицин, 11-ацетил-4" -де з окси-4" — (2, 3, 5-трихл орфенилсульфониламино) олеандомицин.

24

Пример 28. 11-Ацетил-4"-дезокси-4" " (2-окси-З, 5-дихлорфенилсульфониламино) олеандомнцин.

Опыт, описанный в примере 27, повторяют с использованием в качестве исходного материала 2,55 г (3,5 ммоль) и-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомиII l l,» цина, 954 мг (3,65 ммоль) 2-окси-3,5-дихлорфенилсульфонилхлорида и 518 мкл (3,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена для получения, после хроматографировання на 220 г силикагеля, 483 мг целевого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса (d дейтерированный хлороформ — диметилсульфоксид): 2,03 (ЗН) синглет, 2,50 (6Н) синглет, 3,05 (3H) синглет н 7.2-7,8 (2Н) мультиплет.

860707

2,56 (2Н) мультиплет, 2,83 (6Н) синглет, 3,0 (ЗН) синглет.

Пример 30. Опыт, описанный в примере 29, повторяют с использова5 нием в качестве исходных материалов соответствующего сульфоннлхлорнда и

ll-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандоИ tt мицина:для получения следующих соединений:

10 (сн сн со—

СН СН 1С0— г E M CK32a

О© 0

В

СИЗ О НО.--О

СН,РН 1С0—

-мщор

0 3.

СН СН1 0—

ОК

Спектр ядерного магнитного резонан+ са (а, дейтерированный хлороформ):

;О

О )

М 11 5

Пример 29, 11-Ацетил-4"-дезокси-4""