Способ получения n-циано-n -метил-n 2 @ /4-метил-5- имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина

Способ получения n-циано-n -метил-n 2 @ /4-метил-5- имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е, 862822

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

@ в С атсиих

Сосьиапистичесиих

Ресттубпии

5 ПАТЕНТУ

:(63) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 25.04.79 (21) 2760898/23.-04 (51) М. Кл. 3

С 07 О 233/64

С 07 С 129/12 (23) Приоритет— (31) Р. 998/78 (32) 26.04.78 (33) СФРЮ

3ЬвуаарстввнныФ наантвт

СССР

Ro ааааа нзобретеннй в вткрмтвй (03) УДК 547.495. .9 (088.8) Опубликовано 0709.81. Бюллетень Я 33

)Дата опубликования описания 07.09.81

Иностранцы

Бранко Йенко, Игор Латпоф и Йоза фабиан (СФРЮ) (72) Авторы изобретения

"Г

Иностранное предприятие

"ЛЕК, товарна фармацевтических ин кемичных и (СФРЮ) (71) Заявитель ой, тт!::: ".Солф." (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ и — ЦИАНΠ— и -МЕТИЛ-N- (2- ((4-МЕТИЛ-5-ИМИДАЗОЛИЛ) -МЕТИЛТИО1—

-ЭТИЛ) - ГУАНИДИНА

Изобретение относится к усовершенствован1 н ному способу получения й-циано-N -метил-й- (2- 1(4-метил-5-имидазолил)-метилтио)-mm)-гуаниднна формулы (3 ) МСК ,н,c-(=(- cn, ссн,сн,ннсннсн, ня м

l0

Данное соединение известно как фармакологически активное, а именно, как активный гистамин — антагонист на Нг рецепторы. Оно обладает также подавляющим действием в отношении базальной в стимулированной секретппт р кислоты желудочного сока и пепсина.

Известен способ получения й-циано-й -метилtt

-N - (2- ((4- метил-5-имидазолил)-метилтио1-эгил)-гуаннднна формулы (1) из производного имидазола: 4- метил- 5- ((2-аминоэтил) -тнометил )-имн- 2р дазола, который подвергают взаимодействию с днметилцианодитиомидокарбонатом в присутствии алифатического спирта (этанола) или ацетонитрила при комнатной температуре, с последующим нзаимодействием полученного продук- ча та с этанольным раствором метиламина. Выход целевого продукта 52,6 — 59,1% (1J.

Недостатком известного способа получения

N -циано-й -метил-й - (2- т(4-метил-5-имвдазоI tt лил)-метилтио )-эгил) -гуанидина является получение целевого дродукта с низким выходом.

Целью изобретения является увеличение выхода.

Указанная цель достигается предлагаемым

В н способом получение(в й-пиано-N -метил-й - (2- ((4- метил-5-имидазолил) - метнлтио)-этил) -гуанидина, заключающимся в том, что производное имццаэола: 4-тиометил-5- метилимидазол

t подвергают взаимодействию с N-пиано-й -метил- й"- (2-хлорэтил) - гуанидином при комнатной температуре в системе алифатического спирта или ацетонитрила с 50 -ным водным раствором гидроокиси натрия в присутствии метилтрикаприламмонийхлорида, или гексадецилтрибутилфосфонийбромида, или триэтилбензиламмонийхлорида в качестве катализатора переноса фаз. Выход целевого продукта 90%.

Использование предлагаемого способа позволяет:

3 862822 увеличить выход целевого продукта до 90%; получить целевой продукт такой чистоты, что достаточно одной его перекристаллизации из изопроланола или из смеси изопропанола с эфиром;

5 избежать применения дорогостоящего цисте амингидрохлорида, заменив более дешевым и легко доступным соединением — 2-хлорэтиламином..

Исходные соединения, 4-тиометил-5-метилимидазол и й-циано-N .-метил-N -(2-хлорэтил)/ гуанидин, не описаны в литературе.

5-Метил-4-тиометилимидаэолгидрохлорид получают либо взаимодействием 5-метил-4-хлорметидимидазола с К$Н в присутствии диметилового эфира полиэтиленгликоля в качестве. катализатора для фазового переноса, либо взаимодействием 5- метил-4-хлорметилимндазолпщрохлорида с тиомочевиной, причем промежуто чо образующееся соединение взаимодействует с КЗС03 с получением, целевого соединения.

N-Циано- М -метил- и - (2-хлорэтил) -гуанидин

F IF получают взаимодействием 2-хлорэтиламина с диметилцианоимидодитиокарбонатом в этаноль/ ном растворе, причем образуется N-циано-N.- д

- (2- хлорэтил) - $- метилизотиомочевина, которую вводят во взаимодействие с метиламином с по-, лучением целевого соединения. я

Пример 1, N-авиано-й-метил-й -(2$(4-метил-5-имидазолил).-MeTttmtto(-этил)-гуанидин. gp

16,5 г (0,1 моль) 5-метил-4-тиометилимидазолгидрохлорида растворяют в 200 мл метанола, смешивают с 20 мл 50%-ного раствора едкого патра и 2,5 г (0,006 моль) катализатора метилтрикаприламмонийхлорида (аликвот 336); к полученной смеси .прикалывают 16,0 г (0,1

I FI моль) й-циано-N -метил-N - (2-хлорэтил)-гуанидина в 100 мл метанола и в теченйе 2,5. ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают досуха и смеши- ур вают со 120 мл иэопропанола. Неорганические соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают

:цосуха и остаток перекристаллизовывают из иэопропанола. Получают 22,7 г (90,0%. от теории) указанного соединения, т. пл. 140 — 142 С. 5 яПример,2. й-Циано-М -метил-N -(2-(.(4- метил-5-имидазолил) - метилтио )-этил) -гуанидин.

12,8 r (О,! моль) 4-тиометил-5-метилимидазола суспендируют в 250 мл ацетоиитрила и смешивают с 15 мл 50%-ного раствора едкого натра и 1,16 г катализатора — триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБА). Затем в течение

0,5.ч при перемешивании добавляют 16,0 r (0,1 моль) N-цнано- N -метил- N" - (2-хлорзтил)-гуанидина, Реакционную смесь продолжают перемешивать еще в течение 5 ч при комнатной . температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток после реакции смешивают со

150 мл воды и 100 мл трет.-бутанола. Фазы разделяют и водную фазу снова экстрагируют

100 мл трет.-бутанола. Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывают иэ смеси изопропанола и эфира. Выход чистого N-циано-й-метил- и - (2- (4-метил-5-имидазолнл)-метилтио-зтил)-гуанидина составляет 22,7 г (90% от теории), т. пл. 141-143 С.

Пример 3, М-Циано-N -метил-N - (21(4-метил-5-имидаэолил)-метилтио) -этил) -гуанидин.:

8,2 r (0,05 моль) 5-метил-4-тиометилимидазолпщрохлорида растворяют в 100 мл этанола, смешйвают с 1,16 r (0,0025 моль) катализатора — гексадецилтрибутилфосфонийхлоридэ (CtgH33P (С4Н9)3 С! ) — и 10 мл 50%ного раствора едкого награ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, Затем в течение 15 мин прикапывяют 8,0 г (0,05 моль) .М-циано-М -метил-N"-(2-хлорэтил)-гуанидина в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают далее в течение 2 ч при комнат, ной температуре и выпаривают досуха. Остаток смешивают со 190 мл изопропанола, неорганическую фазу отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, Получают 11,l r (88% от теории) указанного соединения, т. пл, 141 — 143 C.

Получение исходных соединений

Пример 4. Получение исходных соединений. 5- метил-4-тиометилимидазолгидрохлорид.

13 0 г (0,1 моль) 5-метил-4-хлорметилимидазола, растворенного в 150 мл этанола, смешивают с 4,0 г (0,01 моль) диметилового эфира полизтиленгликоля и 7,2 г (0,1 моль) К$Н и перемешивают в течение 1 ч при 20 С: KCI отфильтровьи3ают и в фильтрат пропускают хлористый водород до рН 1, Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллиэовывают из иэопропанола. Получают 149 r (90,5% от теории) указанного соединения, т.пл.

282 — 285 С..

Пример 5. 5-Метил-4-тиометилимидаэолгидрохлорид.

Сьюсь 1,70 г (0,1 моль) 5-метил-4-хлорметилимидаэолпщрохлорида, 0,84 r (О,l l моль) тиомочевины в 200 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, причем образуется $- (4-метил-5-метилимидазолил)-изотиомочевина. Из реакционной смеси удаляют выпариванием растворитель и остаток смешивают с 50 мл насыщенного раствора карбоната калия.

Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при 70 С, воду выпаривают, остаток смешивают со 100 мл изопропанола и в смесь пропускают хлористый водород до рН 1, Неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат вываривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, причем получают 1,45 г

Составитель Л. Никулина

Техред М. Рейвес, Корректор Л. Иван

Редактор Н. Потапова

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам. изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская нвб;, д. 4/5

Заказ 6647/56

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 862822 6 (86,8% m теории) указанного соединения, т. пл. алндинв формулы

283-285 С. иск

Пример 5 ы.цианом «метил. ц (2 хлор-, (СН ЬСНэСН НН КНСЯ этил)-гуанидин. Н14 И

80. r (0,1 моль) 2-хлорэтилвмннв растворя-,5 иэ производного имидазола в присутствии алиwr s 50 мл этанолв и смешивают по каплям ф тического спирта нли ацетонитрила при комс раствором 14,6 r (0,1 моль) диметилциани- латной температуре, отличающийся мидотнокарбоната в 120 мл этанола. Реакцнон- тем, что, с целью повышения выхода целевого ную смесь кипятят с обратным холодильником продукта, в каюстве производного имидазо а в течение 2 ч, охлаждают до комнатной тем- . ф используют 4-тиометил-5-метилимидазол, кото. пературы, смешивают с 110 мл 33%-ного эта- Рый подвергают взаимодействию с Н-дивно.ы . . польного раствора метиламина и нагревают при ™rim-N -(2-хлорзтил)-гуанидином, а алифати50 С в течение 30 мин. Реакционную смесь вы- « спирт нли ацетонитрил применяют в паривают досуха. Получают 15,4 r (96% от те- системе с 50%-ным водным раствором гидро. ории) укаэанного в заголовке соединения в 15 . окиси атрия B присутствии метнлтрикапрлл. чвиде масла. Rf = 0,15 (элюирующее средство — монийхлорнда или гексадацнлтрибутилфосфонийхлороформ и метанол 8: 2). :бромнца, или триэтилбензиламмонийхлорида в качестве катализатора .переноса фаз.

Ф о р м у л а н з о б р е т е н и,я Источники информации, прищпые во внимание при экспертизе

Способ получения N-цнвно-й -метил-й"-(2- . 1. Выложенная заявка ФРГ 11 2344779,.

-1(4-метил- -mamlwomm)-tveranmoI-этнл1-гу- кл. С.07 D 233-.64, опублик; 14.03.74,