Способ получения пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами

Способ получения пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОписАНИЕ„„ 700

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

- К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 120678 (21) 2627503/23-04 (51,) +

3 (23) Приоритет — (32) 13 . 06. 77

С 07 D 231/38//

А 61 К 31/50

Государственный комитет

СССР по делам изо6ретений и открытий (31) GO -13 72 (33) ВНР

Опубликовано 23,0981. Бюллетень ¹ 35 (З) УД1 547, 852. .07(088.8) Дата опубликования описания 230981 ф

Иностранцы

Геза Силадьн, Эндре Кастрайнер, Юдит Кошари, Петер Матиуш, Жужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш Кенешшеи, Ласло Тардош, Эдит Коша, Ласло Яслитш, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван Нолгари (ВНР) Иностранное предприятие Рихтер, Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

t (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ

И

ФНМ )()11 Р2 атом водорода или хлора, 10 алкил; гидроксил карбамоил- или циангруппа, атом водорода или хлора, иЛи NR7Re, где R7 И RВ имеют одинаковые или раз- 15 личные значения и означают атом водорода, С 4-алкил, окси- С1 4 -алкал или

NR" R вместе означают морфолиновое, пиперидиновое или 20

N-метилпиперазиновое кольцо; группы общих формул

R

=C 5 25

-(сн 1„-с — < ь где R 1

1-4 и Q или =R«o, (н и ц1) Изобретение относится к способу получения новых пиридазинилгидразонов общей формулы где R - атом водорода, С 4-алкил, Ъ

Ю

С 4 -циклоалкил, трифторметйл, фенил, нитрофенил, 5 триметоксифенил, пиридил

4 нли С, 4 -алкоксикарбонил, R u R — каждый означает атом .водорода нли С 4 -алкил, и — атом водорода,,карбоксильная группа или группа общей формулы — СОЮЗ, где

R — С4 9 -алкнл или С6

9 циклоалкил, n — О, 1, 2, 3 или 4, — моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода, R — С1 Ь -алкил, причем, если

R -атом водорода или С4 ь -Ь алкил, R =R aW и п О, то к -группа:, отличная от алкильной, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно, что при взаимодействии альдегидов или кетонов с гидразинами образуются гидразоны $1).

Цель изобретения — разработка

3() способа получения новых пиридазинил867300

Таблица 1

Соединение

2,2-Диметил-бицикло-(2,2,1)-гепт-3-илиден- (3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон-гидрохлорид

78,5

168 (разложение) 1,7,7-Триметил-бицикло- (2,2,1)-гепт-2-илиден-пиридаэин-3-ил-гидразон

1-(2,6,6-Триметил-циклогексен-1-ил)-1-этилиден-3хлор-пиридазиИ-6-ил-гидраэон

133-135

180-182

58,5

1-Метил-4-изопропенил-циклогекс-б-ен-2-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)гидразон

137-138

57.-идразонов или их солей с кислотами которые обладают ценными фармаколоУ гическими свойствами.

Указанная цель достигается способом, заключающимся в том, что гидразин общей формулы

Ф

Я-»»

R УНАН

» 2

1О где R u R имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонами общих формул

6 Ъ . Я

ll (с" )»» — С вЂ” а и 0=0» („, )

4 - - Р10 . и

Я I где R-, R 4, R RÜ 6R » g и и имеют указанные значения, 20 и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

При этом взаимодействие соединений общей формулы »ч с соединениями общих формул » или VI проводят предпочтитель-25 но в водной среде при рН 3-7.

Для получения солей присоецинения кислот соединений общей формулы Т целесообразно свободное основание растворять в растворителях, например эфи- $0 ре, метаноле, этаноле или изопропаноле, .и к раствору при охлаждении прикапывать метанольный, этанольный или эфирный раствор желательной неорганической кислоты или приготовленный с 35 метанолом, этанолом, изопропанолом, эфиром или ацетоном раствор желатель»ной органической кислоты. Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют.

В качестве неорганических кислот применяют предпочтительно соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту; в качестве органических кислот применяют предпочтительно винную, малеиновую,фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую кислоты или 4-толуолсульфокислоту, Пример 1. 1,7,7-Триметил-бицикло-(2,2,1 (-гепт-2-илиден-) 3-хлорпиридаэин-б-ил3-гидразон. а) 30,4 г 0,2 йоль) камфоры, 29 г (0,2 моль) 3-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина, 500 мл спирта и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение

3 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток после выпаривания перемешивают с 200 мл воды и при охлаждении нейтрализуют 10Ъ-ным раствором карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и затем перекристаллизуют из спирта. Получают 37,8 г (67,5a) продукта, который плавится при 103105О С, Для получения гидрохлорида основание суспендируют в эфире и в суспензию пропускают до насыщения сухой газообразный хлористый водород.

Остаток отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Гидрохлорид плавится с разложением при 178 С. б) Смесь 3,04 r (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20ммоль) 3-хлор-пиридазин-бил-гидразина, 50 мл спирта и 2 капли(концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 90 мин и затем обрабатывают описанным способом, Выход 3,2 г (57Ъ) . Т.„„ .102-105 С.

Ы Смесь 3,04 r (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20 ммоль) 3-хлор-пиридао зин-б-ил-гидразина, 70 мл бензола и

0,1 г 4-толуолсульфокислоты кипятят с насадкой Дина-Старка до тех пор, пока не отгонится теоретически рассчитанное количество воды. Смесь обрабатывают описанным способом. Выход

3,3 г (58,5Ъ). T„ 103-105 С.

Ааналогично получают соединения, представленные в табл.1. Выходы целе". вых продуктов указаны после перекристаллизации.

867300

Продолжение табл.1

1,7,7-Триметнл-бицикло-(2,2,1)-гепт-2-илиден-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-6-ил) -гидразон

201-204

40,5

1-Бицикло-(2,2,1-(гепт-5-ен-2-ил)-1-этилиден-(3хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон

91-93

30,5

1-Метил-4-изопропил-циклогекс-3-илиден-.(3-хлорпиридазин-6-ил)-гидразон

38,5

130 -132

132-135

1-Метил-4-изопропилиден-циклогекс-3-илиден-(3хлор-пиридаэин-6-ил)-гидраэон

Циклогексилиден-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)гидразон

159-161

42,5

2-Э рксикарбонил-циклогекс-1-ищщеи-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)-гидразон-гидрохлорид

58-60

134-136

153-156

17

Циклогексилиден-пиридазин-3-ил-гидразон

1-Фенил-1-зтилиден-пиридаэин-3-ил-гидраэон

44, 5

Циклогексилиден-(3,6-дихлор-пиридазнн- 4-ил )гидразон

104-105

2-Метил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридаэнн-6ил)-гидразон

115-118

2-Этоксикарбонил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон

55,5

115-117

?,6-Диметил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридазон-6 ил)-гидраэон

58,5

92-93

2-Карбокси-циклогекс-1-иладен-(3-хлор-пиридаэин-6ил)-гидразон

22,5

238-241

2-Карбокси-циклогекс-1-илиден-пиридаэин-3-. ил-гидразон

18,5

61,5

2-Метил-циклогексилиден-В

50,0

Циклопентнлиден-В

Циклогептилиден-В

55,5

Циклооктилнден-В

48,8

56,0

Циклононилиден-В

В-(3-морфолино-пнридаэин-6-ил)-гидразон с эфиром, отфильтровывают и высуши 5 вают. Выход 5,6 r (72,5%). Тп, 124127оС гидрохлорид получают как:. в примере 1.0н плавится при 143-145 С

Таким же образом получают следуют„ щие соединения, приведенные в табл.2.

Данные по выходам относятся к перекристаллиэированным продуктам.

Пример 2. 3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил).гидразон. Смесь нз 4,35 r (30 ммоль)

З-хлор-пиридаэин-б-ил-гидразина, 3,93 r (30 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 36мл спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют стоять в теченне ночи. Затем спирт выпаривают в вакууме, остаток растирают

208-209

87- 89

183-185

152-153

121-123

161--163

867300

Таблица 2

Соедйнение

203-205 (3-хлор-пиридаэин-б

28,5

170-173

62,5

121-123

124-125 . 70

79-81

69,5

55-56

1-Этоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон 107-108

Ъ .3-Пропоксикарбонил- 2-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон х01-103 о

32,5

67,5

3-Иэопропоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон 128-129

59,5 -трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(З-хлор-пиридаэин-б-ил, -гидразон 136-137

66 о

69-72

106-108

1-Этоксикарбонил-3,3,3-трифтор-2-пропилиден-(3-хлорпиридазин-6-ил)-гидраэон 158-160

64,5

1-Этоксикарбонил-2-фенил-2-этилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон 131-132

74,5

183-185

139-141

47,5

145-146

68

194-196

184-187

1-Этоксикарбонил-1-этилиден-(3-морфолино-пиридаэинб-ил)-гидразон 175-176

З-Этоксикарбонил-2-пропилидвн(-3,6-дихлор-пиридазин4-ил)гидразон 82-83

60,5

1-Иетокснкарбонил-1-етилииен.ил)-гидраэон

3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-пиридазин-3-илгидраэон

4-Иетоксикарбонил-4-бутилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)-гидразон

3-Иетоксикарбонил -пропилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)-гидраэон

З-Этоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридаэин-.бил)-гидразон

5-Этоксикарбонил-2-пентелиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидраэон

3-Октилоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин6-ил)-гидраэон

3-Циклогексилоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон

1-Этоксикарбонил-2-.(4-нитрофенил)-2-этилиден-(3хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон

1-Этоксикарбонил- 2- (3,4,5-триметоксифенил) -2этилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)-гидразон

1-Этоксикарбонил-2-пирид-:3-ил-2-этилиден-(3Ь хлор-пиридаэин-б-ил)-гидразон

4-Карбокси-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)гидраэон б-Карбокси-2-гексилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)гидразон

Температура плавления, С

867300

Продолжение табл.2.

3-Этоксикарбонил- -пропилиден- 3-хлор-5тэтиламинопиридазин-6-ил)-гидразон 88-90

4-трет.Бутоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)- гидразон 96-99

73,5

4-Метоксикарбонил-4-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-б-ил-)гидразон 124-127

4-трет. Бутоксик арбонил-2-бутилиден- (3-морфолино-пиридазин-б-ил)-гидразон 107-110

4-Карбокси-2-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)— гидразон 192-193

59,5

6 Этоксикарбонил-2-гексилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон

33-35

5-Карбокси-2-пентилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)— гидразон

170-173

68! 3-Изопропоксикарбонил-2-пропилиден-(3-морфолино-пи: ридазин-б-ил)-гидразон

120-122

35,5

З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-морфолинопиридазин-б-ил)-гидразон

143-145

З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-метил-пиридазин-б-ил)-гидразон

98-99

3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-(3-окси-пиридазин-бил)-гидразон 175-178

4-Карбокси-1-бутилиден-(3-метил-пиридазин-б-ил)гидразон

164-167

З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-карбамоилпиридазин-б-ил)-гидразон

204-207

5-Карбокси-2-пентилиден-(3-морфолино-пиридазин-б» ил)-гидразон

183-186

34,5

5-трет.Бутоксикарбонил- 2-пентилиден-(3-морфолинопиридазин-б-ил)-гидразон

З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-циано-пиридазин-б-ил)-гидразон

57-60

3-трет. Бутоксикарбонил.-2-пропилиден- (3-бис- (оксиэтил)амино-пиридазин-б-ил)-гидразон 98-99

116-118

56,5

0- (3-пиперидино-пиридазин-б-ил)-гидразон

0- 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиредазин-б-ил)гидразон

60,5

132-134

161-162

62,5

0-(3-диметиламино-пиридазин-б-ил)-гидразон

Пример 3. З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден ГЗ-(2-оксипропил)— метиламино-пиридазин-б-.ил1 -гидразон, масло.

Смесь 0,72 r (5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 1,02 r

60 (5 ммоль) гидрофталата калия в 100 мл воды и 0,65 г (5 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Выпавший осадок. от"

Я фильтровывают, промывают водой и за12

867300 где R

R4 „g5

Q ь или их ч ающ общей ф

N

Й л мнан

ЯЬ

Я вЂ” C — (СН )„— С вЂ” Я О=а „гг

"J 5

О и и 4 - Я

Составитель Ж.Сергеева, Редактор Г.Кацалап Техред И.Рсталош

Корректор Н.Швыдкая

Заказ 8117/84 Тираж 446

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д.4/5

Подписное филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 тем высушивают. Выход 1,0 г (77,5Ъ).

Гидрохлорид имеет т,ггл. 78-80 ; выход

36%.

Пример 4. 1-Этоксикарбонил1-этилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)гидразон, 5

Иэ 1,45 г (10 ммоль) 3-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина и 1,16 г (10ммоль) этилового эфира пировиноградной кислоты получают 1,17 г (5?o-) продукта, который плавится при 174-177оС.

Пример 5. 3-Карбамоил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-б-ил)-гидразон.

Смесь из 0,725 r(5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 0,5 r (5 ммоль) амида ацетоуксусной кислоты 15 и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем оставляют стоять в

1 течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном 20 и затем высушивают. Выход 0,48 r (42%);Т п}г 178-180 С.

Полученные пиридазинилгидразоны или их соли с кислотами обладают свойством понижать кровяное давление.

Формула изобретения

1.Способ получения пиридаэинилгидраэонов общей формулы I .И у

NH-N=-P

Л д

:где R - атом водорода или хлора, г

C - алкил, гидроксил, кар l бамоил- или циангруппа;

R — атом водорода или хлора, или NRг R â rue R7 и Re имеют одинаковые или различные 40 значения и означают атом водорода, С -алкил, окси"4 9

С -алкил или -NR R вместе

2-4 означают морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпипераэиновое кольцо, К вЂ” группы общих Qормул 1 и В

С

«Я

6 OH ггпу д (сн1)„— с с„

50 сн означает атом водорода, С алкил, С.г4-циклоалкил, трифторметил, фенил,нитрофенил, триметоксифенил, пиридил или

С 4-алкоксикарбонил, каждый означают атом водорода или С. 4-алкил, атом водорода, карбоксильная группа или группа общей формулы -COOR, где R - С в алкил или С -циклоалкил, О, 1г 2, 3. или 4; моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода, С -алкил, причем, если R

Э атом водорода или С, „-алкил, Я4 =R =H и n=O, то гг"- группа, 4 6 отличная от алкильной, солей с кислотами, о т л ии и с я тем, что гидразин ормулы IV где R и R> иМеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонами общих формул V или г

I где R,R" R Я Я",(}и п имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

2. Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем„ что взаимодействие соединений общей формулы г г с соединениями общих формул Y или Ч проводят в водной среде при рН 3-7.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Греков A.Ï . Органическая химия гидразина, Киев, 1966, с.100