Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6- диона или их основных солей

Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6- диона или их основных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

()867303

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патемту— (5f)pA. кл з

С 07 0 251/46

РА 61 К 31/53 (22) Заявлено 130279 (Л) 2587045/

2723300/23-04 (23) Прмормтст 20.0278 (З2) 210277

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) 7183/77 (33)Великобритани

Опубликовано 230931.Бюллетень М 35

Дата опубликования опмсаммя 23.0981

Ю) 4К 547.491.8..07(088.8) (72) Авторы мэобретеммя

Иностранцы

Ян Тревор Кэй, Уолтер Хепворт и Эдвард Дуглас Браун (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИН-2 6-ДИОНА

ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к синтезу новых производных тетрагидро-1,3,5триаэин-2,6-диона, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ ацилирования аминов реакцией переамидирования при нагревании f1) — (41..

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производ-10 ных тетрагидро-1, 3,5-триаэин-2,6диона.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения пройзводных тетрагидро-1, 3,5-триазин2,6-дионов формулы

О

Ф г СОСЬ .

ä8

Ю вЂ” / NR

Ф

О где R" н Р имеют указанные выше значения, при нагревании в интервале температур 60-150 С, и целевые продукты выделяют или переводят в основ. ные соли.

Процесс предпочтительно проводят в присутствии высококипящего разбавителя или ра творителя. В качестве исходного соединения предпочтительно используют соединение формулы II где

R" представляет собой изопропильный или н-пропильный радикал и R< явля- ° ется лент-3-ильным или гекс-3-ильным радикалом.

Аддитивной солью основания соеди нения формулы 1 являются, например, щелочной металл или соль щелочно-.«4емельного металла, например, натрия, калия, кальция или соль магния, алюминия, например двойная соль гидро,окисиалюминия, соль меди или комплекс

% а гd gg

20 где R -алкильный радикал C„-С ф R

2 алкильный радикал С -С, несущий алкокси-радикал С -С4, циклоалкил Сэ- 25

С или алкенил C -C или алкильный е радикал С -С1О, где связывающий d.— углеродный атом является вторичным, бенэил или 1-(фенил)-этилрадикал, или фенил радикал незамещенный или 30 замещенный атомом галогена, или алкокси С„-С4, осуществляют перегруппировку соединения формулы

Еб)303,ее, или соль с органическим основани- ем, фармацевтически приемлемый кати-, он, например, триэтаноламин или бензиламин.

Предпочтительными группами новых соединений по формуле Х являются соединения, где R соответствует изопро- пилу .или н-пропильному радикалу; R соответствует пент-3-илу, гекс-3-илу или циклогексильному рацикалу и в каждой группе, другие R и К1 соответствуют любому одному из ранее указанных значений, вместе с приемлемыми для приготовления лекарств солями этих соединений, полученных присоединением основания.

Новые типы соединений по формуле

I оoп иHсcа нHы в rпiр иHмMеeрpа х, причем из них наиболее предпочтительным является

1-иэопропил-4-(й-ацетил)циклопропиламино-тетрагидро-1, 3,5-триазин-2,6дион, 1-иэопропил-4- t(N-ацетил)-пент3-иламино) -тетрагидро-1, 3,5-триазин2,б-дион и. 1-иэопропил-4-(N-ацетил)— циклогексиламино-тетрагидро-1,3,5триазин-2,б-дион, и фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания этих соединений.

Требуемые исходные материалы формулы Р могут быть получены путем реакции 4 алкиламиносоединения формулы

ФН

М )-иил

0 где R u R имеют значения, укаэанные я. выше, с кетеном предпочтительно при комнатной температуре и в раэбавителе или растворителе, например хлористом метилене. Во многих случаях удобно приготавливать исходный материал формулы N in situ и испольэовать в предложенном способе беэ очистки.

4-алкиламиносоединения формулы Н могут быть получены путем реакции амина формулы R NH< обычно как его ацетат соли с производным 4-метилтио1,3,5-триазина формулы где R u R имеют значения, указанные выше, при температуре в пределах 100250 C и подходящем растворителе, та0 ком как диметилформамиде. 4-алкилтио-, соединения формулый могут быть полу чены методом синтеза аналогичных

1, 3, 5-триаэин-2,6-дионов.

Соединения по формуле Г являются, умеренно кислйми и реагируют со слабыми основаниями, например карбонатами водорода щелочных металлов, образуя при этом соответствующие соли щелочных металлов.

Если необходимо получить приеь ще1мую с точки зрения фармацевтических требований соль, полученную присоединекием основания, проводят реакцию соединения по формуле Е с подходящим для этой цели основанием.

Болеутоляющие свойства соединений формулы ? могут быть продемонстрированы в ходе проведения стандартйого теста путем измерения периода прекРащения коРчей мыши, которой была сделана интраперитональная инъекция ацетилхолина. Соединения формулы I показывают наличие значительной активности при проведении этого теста при введении подопытному животному

15 через рот дозы, составляющей 50 мг/кг веса или менее,,при полном отсутствии каких-либо токсичных эффектов при использовании активной дозы, причем предпочтительные соединения по

2О формуле I, например, 1-изопропил-4((И-ацетил)-пент-3-иламиноД -тетрагидро-1,3,5-триаэин-2,б-дион проявляют значительную активность при введении через рот дозы, составляющей 5 мг/кг веса или много менее.

B дополнение к болеутоляющим свойствам, определенные соединения по формуле Е обладают противовоспалительным действием, которые могут быть продемонстрированы при использовании любого из двух обоих стандартных тестов: а) при создании у крыс артритов с помощью стимуляторов б) отека у крыс, вызываемого введением исландского мха.

Соединения по формуле Е, обладающие хорошими противовоспалительными свойствами, демонстрируют активность, как в любом из двух, так и в обоих

4Q указанных тестах при дозе- вещества, вводимого через рот, равной нли мень. шей 50 мг/кг веса, которая вводится в виде ежедневной дозы в течение

14 дней в ходе теста а) или в качест4 ве разовой дозы при тесте б) безо всяких побочных токсичных воздействий при использовании этой дозы.

Новыми соединениями формулы Е, обладающими хорошими противовоспали о тельными свойствами, являются 1-этил4-(й-ацетил)-н-пропиламино-, 1 -н-пропил-4-(N-ацетил)-н-пропиламино- и 1иэопропил-4-(М-ацетил)бенэиламинотетрагидро-1,3,5-триаэин-2,б-дион.

Некоторые иэ соединений формулы Е также обладают свойствами преКращения синтетаэы фермента простагландина.

Это свойство может быть продемонстрировано в стандартном эксперименте, проводимом и vitго, который включа<О ет использование синтетазы простагландина, выделенной нз зародышевого пузырька барана. Те соединения по формуле I, которые прекращают синтетазу, простагландина, обеспечивают этот

45 процесс при концентрации их in vitro

86 7303 6 пределах 10-3 М или менее. Примером 1 3 5-триаз -2 6 триазин,6 дион (2,0 г) т.п соединения по формуле 1, который прек. 129-131 С. (, ), т.пл. ращает синтетаэу простагландина, яв- Исходно ляется 1-изопропил-4-(Н-ацетил)-бенсходное вещество пол чав щим образом. сходно Учавт следуюзиламино-тетрагидро-1, 3,5-триазина- газообразный

2,6-дион, азоо разный кетен, образованный пиролиэом ацетона при 600-700оС в при

Подавляющие синтетазу простаглан- боре дйна соединения, например, индометцин са и курда основанном на аппарате Вильямили флюфенамов ая кислота, эфФективны 1-изопроп -4и урда, пропускают через раство

-изопропил- -циклогексиламинотет а-.

Р при клиническом применении в случае гидро-1,3,5-триазин-2,6-диона (1p,p г)

-иэопроп - — иламинотетра

10 лечения при острых заболеваниях, свя- в хлористо эанных с ненормально высоким содер- вершения реа ции (1 40 ) стом метилене (150 мп) до зажанием простагландина в тканях, напри- по анализу мер dysmenorrhoca или menorronag 1а и матографии (510 анализу с помощьв тонкослойиой х оP при лечении сопровождающихся болез- зтнлацетат/тол уксусная кислота/ ненными ощущениями воспалительных за- Избыток кет п п цетат толуол, 2:35t63 по обае му) д болеваний суставов например артритов !5

ыток кетена удаляют п

I газообразного а гона пропусканием или остоартритов.

P через реакционРаствор в течение 15 мин, При выДля создания упомянутых фармаколо- паривании раствор ас ворителя получают 1-иэо гнческих эффектов в теплокровных жи- пропил-3-ацетил-4— цетил- -циклогексиламино«вотных введение соединений формулы T тетрагидро-1 3 5-триазин-2,6-дион может осуществляться следукщим обра- 20 (14 2 г) удов е г удовлетворительной для посa) для болеутоляющего действия при парат (0,4 г) с т.пл. 105-107 С полуежедневной дозе, например, 0,1-25 мг/ чают при растира при растирании неочищенного тверкг. (для человека это эквивалентно ежедневной дозе приема, составляющей эа и петролейного Ф ( а, г со смесьв эфира

2,5-6 26 мг); ле ного эФира (т.кап„40-60 С) . мг; В табл. 1 приведены, соединения общей

6) для обеспечения противовоспали- формулы I с выходами 10-40%. тельного действия при ежедневной дозе П р и м введения через рот, равной 1-50 мг/кг р и м е ч а н и е. Не кристаллисоединения по формуле 1 обладающего по данныищтон о и й ческие вещества были гомогенными судя противовоспалительным действием (для (5 I Q ° óêñócí я /

gg по данныи тонкослойной хр >матогоафии

<гуксусная кнслота/этилацетат/точеловека это соответствует полной луол 2:80.18 б луол, : : по объему) н имели слеежедневной дозе приема, равной 25 — дующие ПИР-спектрал

1250 мг) ) дующие -спектральные характеристики (определены в растворе CDCig с исв) для подавления синтетаэы ïðoñ- .пользованием тетраметил тагландина при ежедневной дозе 1 в качестве внутреннего стандарта):

50 мг/кг соединения по фоРмуле I, а) И(м.д.) (60 МН2):1.4,1.5 (дубобладающего свойством подавлять синте- лет(д), 6 протонов, (СН ) ) СЙ1;1 77, тазу простагландина (для человека это 1 9 цублет (д), 3 протойа, СН СНР) эквивалентно полной дозе дневного приема, равной 25-1250 мг) активного 40 4.7-5.3 Гмультиплет(м), 1 протон, ингредиента по формуле I или его ад- (CH / CHj t 6.5-6.9(квадруплет(к), 1

Дитивной соли основаниЯ. пРотон, СЙЗСНРЬ3 ) 7,26 синглет(с), Соединения формулы Т, обычно ис- 5 ароматических протонов)р пользуемые в Форме обычных фармацевти- 6) Ф (м.д.) (100 MHz)t 0.86-1.0 ческих соединений, могут быть исполь- 45 (триплет(т) 6 протонов СН (СН зованы, @ри лечении сопровождающихся CHCH); 1,15-1,35 (и, 2 протона, болевыми ощущениями. воспалениях сус- СН>СЙ<СЙ<СНС Н63 1,42-1.50 д, 6 про3g S ° — ° (™ тавов, таких как артриты и остоартри- тойов, (СН ) CHJ; 1 65-2. 35 (м 4 протона, CHgCHgCHgCHCH,CHgJS 2,43 Гс, Пример 1. РаствоР 1-изопро- щ 3 протона), йСОСНз 4.05-4.40 Гм, 1 пил-3-ацетйл-4-циклогексиламинотетра- протон, СН > (CH <) 4. 8-5. 2 гидро-1, 3,5-триазин-2,6-диона (12 ° 0 r) (м, 1 протон, (СН-1 СЙ р в сухом толуоле (150 мл) кипятят с м, протон, (СН-1 СН р

Ьбратным Холодильником в течении 16 .ч. после охлаждения добавляют дополни- с) о"(м.д.) (60 8Hz)t 0,7-1.1 (ъ., тельное количество толуола (50 мл), S5 6 протонов, СНзСН СН СН-1; 1.1-1.7 затем раствор последовательно промы- (м, 4 протона, СН СН СН СЙ); 1.42вают 10 об. % водным раствором соля- . 1,53 д,:6 протонов, (CHg)

ro метилена-петролейного эфира (т.кип, д) Ф (м.д.) ° (100 MHZ)t 0.8-1.15

40-60 С), получают 1- иэопропил-4-(N- (т, 3 протона, СН СН ); 1.18-2.15 (м, ацетил) циклогексиламинотетрагидро- 65 12 протонов, СН СН + -(СН) )у — р

7 8673 г

2 ° 43 (с, 3 прот а, СОСНЯК 3. 78-4, 32 (м, 3. протона, NH); е) cr (м.д.) 100 MH2) 1.50 (д, б .протонов, (CH ) 1СН1; 2. 22 (с, 3 протона, COCHER)g 2,30 + 2.42 (2 с, 2 протона, норборнил С1 и С4-H) 4. 0 5 (т., 1 протон, норборнил С2-Эндо-Hj;.

5. 0 гептет, 1 протон, (CH g) 1СН) р 11. 1 (широкий с., 1 протон, NH-)

f) 6" (м.д.) (100 MH2) 0.83-1.07 (т., 3 протона, СН (СН1) ) > 1.12-1.68 Я ц, б .протонов, (Сн )1СН)+д, 3 прото» на, СнуСН. (СН ) СН, + м, 2 протона,.

СН СНСН1СН сну 1. 72-2. 3 (м, 2 протона, СН СНСН СН g) j 2.45 (с, 3 протона, СОСН ) у 4.28-4, 67 (секстет, 1 протон, 1

СН СН (СН ) 1СН ) I 4. 78-5. 27 (гептет, 1 протон (СН ) СН) .

Исхбдные вещества формулы % можно получить аналогично описанному по реакции соответствующих 4-алкиламкнопроизводных формул Я» с кетеном. Они получаются обычно в виде липких тьердых веществ, в осНоВНоМ гомогенных . по данным тонкослойной хроматографии, их использовали в процессе перегруп" пировкк без дальнейшей очистки. Полу- 25 чение требуемых 4-алкиламино-производных формулы и проиллюстрировано следующим:

1-изопропил-4-метилтиотетрагидро1,3,5-триазин-2,б-дион (6,0 г)и цикло-Щ пропкламин ацетат (17,85 г) совместно нагревают с перемешиванкем при 150 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают и добавляют воду (150 мл) 1 Образующееся при этом белое твердое вещество соби" 3$ рают, промывают водой к сушат полу- чают 1-изопропил-4-циклопропиламннотетрагидро-1,3,5-триазин-2,б-дион, с т.пл. 237-238 С.

Аналогичным образом поЛучают исходные вещества общей фОрмулы К из coCkветствующих 4-метилтиосоединений формулы РГ по реакции с избыточным количеством соответствующего .амина, в виде его ацетата:

П р и м е ч а н и е. Смолы были фЯ гомогенньми, судя по данным тонкослойной хроматографии (io@.уксусная кислота /этилацетат/ толуол — 2:35 62 в объемном отношении) и имели следующие ПМР-спектральные характеристики ур (определение в растворе СОСly c использованием TMC в качестве внутреннего стандарта): а) 60 МН2: & (M.ä.): 0.77»1.17 (т, б пРотонов, СН СН СН 1СНСН 1СН P)k 55

1.42 К 1.52 (д, 6 протонов, (СН ) СН), 1. 17-2. 07 (м. g б протонов, СН СН сн g

СНСН СНg ) 3.62-4 в32 (мф широкий, 1 . протон, CHgCHgCHgCHCH CH ) ) 4. 72-5 37 (м, 1 протон, (СН ) СЙД i 8.17 (д, широкий, 1 протон - МН-)> б) 60 MHZз 0" (м.a .)) 0.7-9.1 (т, 6 протонов, СН СН СН СН-); 1.1-1.9 (м, 8 протонов, CHgCH CHgCH) i 1.4

1 ° 53 (д, б протонов, (CH ) CH) g 3. бшкрокий, 1 протон, СН СН„СН

СН) 4- 7-5 ° 3 (м, 1 протон, (CH g) HACH j .

c) 90 MHZ Ф (м.д.) : 0.7-.1.05 (T 3 протона, СН СН/СНд/, СНф > 1 . 1° 1 ° 72 (д б протонов, (сн сй +м, 4 протона СНSСН(СН, ) СН; +a. тона СНЭСН(СН1)1СНз > 3.78-4.2 (м, широкий, 1 пРотон, CHyCH(CH ) СН

4 ° 73-5 ° 28 (гептет, 1 протон, (СН )

cH) ю (1oo мн2); д) 60 МН2: d (м.д.):0 ° 8-1.1 (т,широкий, 6 протонов, СН { СН ) з CH)

1.7 (м, 12 протонов, Сн (СН ) Сй;+д, 6 протонов, (СН ) СН) р 3 ° 76-4. 27 шиРОкийг 1 ПРОтОн р ЦНЗ (СН 1)3 CH 4

° 87-5.32 (гептет, 1 протон, (СН ) СН (100 MHZ). . Пример 4. Готовят суспензию 1-изопропил-4-(N-ацетил)циклогексиламинотетрагидро-1,3,5-триазин-2,6диона (10 мМ) в смеси воды (50 мл) н

1,2циметоксиэтана,(10 мл). Затем к перемешанной суспензии добавляют бккарбонат натрия (10 мМ) в воде (50 мл) ° После выдерживання в течение

1 ч при комнатной температуре раствор Отфильтровывают н испаряют фильт. рат в вакууме. Твердый остаток Обрабатывают небольшим количеством 1,2диметоксиэтана G тем, чтобы получить натриевую соль 1-изопропил-4-(N-ацетил)циклогексиламино-тетрагидро-1,3, 5-триазин-2,6-диона при значительном количественном выходе в виде твердоFo вещества белого цвета, микроанализ которого дал удовлетворительные результаты.

Пример 3. Раствор 1-кзопропил-3-ацетил-4-циклогексиламинотетрагидро-1,3,5-трказин-2,6-диона (1,0 r) в сухом толуоле (20 мл) нагревают до

80 С в течение 24 ч, когда по данным о тонкослойной хроматографии (ТСХ)(на силикагеле, с использованием в качестве элюента смеси этанол-.уксусная кислота:толуол = 59:1:40 (объемные доли) в Реакционной смеси исчезает исходное вещество и появляется основНОй, НОВЫЙ, МЕДЛЕННО ВЫХОДЯЩИЙ КОМПОкент, идентичный по значению Rf G 1изопропил-4-(N-ацетил)-циклогексиламиротетрагндро-1,3,5-триазин-2,б-дионоМ (пример 1). смесь Охлаждают до ком,натной температуры и Обрабатывают,как описано в примере 1. Таким образом, после перекристаллизации из смеси хлористого метилена с петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) получают 1кзопропил-4-(й-ацетил)-циклогексиламинотЕтрагидРО-1,3,5-трназин-2,6дион (0,15 r) т.пл. 128-131 С.

Аналогичным образом, но при использовании кипящего ксйлола (145 С) в течение 2 ч (после этого времени по данным TCX в смеси отсутствует исходное вещество), целевое соединение получают с выходом 12%.

867303

Т а б л и ц а н-Пропил

Аллил и-Пропил

2-Метилаллил

Бензил

Фенил г

2-Метоксиметил

3, 3-Диметоксибутил

Пиклопропил

1-(Фенил)этил

Цент-3-ил

Иэопропил

Изопропил

77-78

138-139

Изопропил

Иэопропил

Гекс-3-ил

Изопропил

Изопропил

Гепт-4-ил

Изопропил

Изопропил

15 н-Пропил

17

Пена (е) 18

Изопропил

Пент-2-ип

Смола (Г) Пент-3-ил

95-98(из эфира) 20

69-70

Ион-5-ил

Изопропил

Соединение н -Пропил

Иэопропил

Этил

Изопропил

Изопропнл .Изопропил

Иэопропил

Из о пропил

Иэопропил н-Пропил

4-Хлорфенил

4-Метилфенил

Циклогексил

2, 4-Диметилпент 3-ил

Экэо-ндрборн-2-ил

Теьвература плавлении, OC

117"118

108-109

129-131

96»97

152-153

199- 201

118-119

Масло (а)

85-88

Масло (б)

Масло (в)

248-250

214-216

Пена (д) 124-126(иэ эфира) 867303

Промежуточное соединение, ВМ

Температура плавления, ос н-П ролил

Аллил н-Пропил

2 Метилаллил

Бензил

Фенил

2-Метоксиэтил

3 3""Диметилбутил

Циклогексил

1-(Фейил)этил

Пент-3-ил

10.Гекс-3-ил

13.Гепт-4-ил

Изопролил

Изопропил

Изопропил

4-Хлорфенил

4-Метилфенил286"288

15 н-Пропил

277-278

Циклогексил.Изопропил

2,4-Диметилпент-3-ил

254-256

Экзо-норборн-2-ил

Изопропил

295 (из этанола)

Смола) (с/

203-204

Смола/ (д/

Пент-2-ил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Пент-3-ил

Ион-5-ил

21 н- Пропил

Изопропил

Этил

Изопропил

Иэопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропнл

Изолропнл

Изопропил

Формула изобретения

1. Способ получения Производнык тетрагидро-1,3,5-трназин-2,б-диона формулы I

0 где R" - алкильный радикал С -Сь, а

R алкильный радйкал С С 4 р несу щий алкокси-радикал С -С, ииклоалкил С1"Cg нли алкенил С -Сь ил@ алкильный радикал С -С, где связываю249"250

182-183

248-250 .

181-182

251-254

272-274

98-100

216-218

253-258

169-171

253-256

Масло/(а/

Масло/(б/

248-250 щий -углеродный атом является вторичным, бенэил или 1-(фенил)-этил радикал, илн фенил радикал незамещен-. ный или замещенный атомом галогена

55 Или алкокси С С4р или их оснсвных солей, отличающийся тем, что осуществляют перегруппировку соединения формулы и

„«СОС

@" 8 hlH%1, -й

0 где Я" и R< имеют указанные выше

65 значения, при нагревании в интерва13

867303

Составитель В,абазина

Редактор С.Патрушева Техред A.Савка Корректор М.Пожо

Заказ 8118/85 Тираж 446 : Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ле температур 60-150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде основной соли.

2. Способ по п. 1; о т л и ч а юшийся те ., что перегруппировку проводят в присутствии высококипящего разбавителя или растворителя.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве исходных соединений используют соединение формулы II,,где R" представляет собой иэопропильный или н-пропильный радикал и и является пент-32

° ильным или гекс-3-ильным радикалом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 505.

2. Hacket t, Europ. J . Pha rut, 1975

30, с. 280.

3. В.В.NewbouI4, Chemotherapy of

a rtritis induced tn rats by m Icobac»

ter iàI adJuvant, Вг!й I sh. J.Pharm.

1963, 21, 127.

4. Proceedings of the Society of

Ехрег!веоеа1 В!ology, Нью-йорк, 1962, т. 1Ц, с. 544.